Účinné látky: Exenatid
Bydureon 2 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU -
BYDUREON 2 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÉ PODÁVANIE S DLHODOBÝM UVOĽNENÍM
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE -
Každá injekčná liekovka obsahuje 2 mg exenatidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA -
Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
Prášok: biely až sivobiely prášok.
Rozpúšťadlo: číry, bezfarebný svetlo žltý až svetlohnedý roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE -
04.1 Terapeutické indikácie -
Bydureon je indikovaný na liečbu diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s:
• Metformín
• Sulfonylmočovina
• tiazolidíndión
• Metformín a sulfonylmočovina
• Metformín a tiazolidíndión
u dospelých pacientov, ktorí nedosiahli adekvátnu kontrolu glykémie s maximálnou tolerovanou dávkou týchto perorálnych terapií.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania -
Dávkovanie
Odporúčaná dávka sú 2 mg exenatidu raz týždenne.
U pacientov, ktorí prechádzajú z exenatidu s okamžitým uvoľňovaním (Byetta) na exenatid s predĺženým uvoľňovaním (Bydureon), môže dôjsť k prechodnému zvýšeniu koncentrácie glukózy v krvi, ktoré sa spravidla zlepší v priebehu prvých dvoch týždňov od začiatku terapie.
Keď sa exenatid s predĺženým uvoľňovaním pridá k existujúcej liečbe metformínom a / alebo tiazolidíndiónom, prebiehajúcu dávku metformínu a / alebo tiazolidíndiónu je možné zachovať. Ak sa k terapii sulfonylureou pridá exenatid s predĺženým uvoľňovaním, má sa zvážiť zníženie dávky sulfonylurey, aby sa znížilo riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4).
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa má podávať raz týždenne, v ten istý deň každý týždeň. Deň týždenného podávania je možné v prípade potreby zmeniť, pokiaľ sa ďalšia dávka podá najmenej o deň neskôr (24 hodín). Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa môže podávať kedykoľvek počas dňa, bez ohľadu na jedlo.
Ak sa vynechá dávka, má sa podať čo najskôr. Pri ďalšej injekcii sa pacienti môžu vrátiť k svojmu zvolenému injekčnému dňu. Do 24 hodín však má byť podaná iba jedna injekcia.
Použitie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním nevyžaduje ďalšie vlastné monitorovanie hladín glukózy v krvi, ale na úpravu dávky sulfonylmočoviny môže byť nevyhnutné vlastné monitorovanie hladín glukózy v krvi.
Ak sa po prerušení podávania exenatidu s predĺženým uvoľňovaním začne iná liečba znižujúca glukózu, je potrebné venovať pozornosť exenatidu s predĺženým uvoľňovaním s predĺženým uvoľňovaním (pozri časť 5.2).
Špeciálne populácie
Seniori
V závislosti od veku nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Keďže sa však renálna funkcia s vekom znižuje, je potrebné zvážiť funkciu obličiek pacienta (pozri pacientov s poruchou funkcie obličiek). Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 75 rokov sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.2).
Poškodenie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 až 80 ml / min) nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Klinické skúsenosti u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 50 ml / min) sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.2). Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa u týchto pacientov neodporúča.
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa neodporúča u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek alebo závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť exenatidu s predĺženým uvoľňovaním u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, ale nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre dávkovanie.
Spôsob podávania
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním je určený na samo-podanie pacientom. Každá súprava je na použitie jednou osobou a je len na jednorazové použitie.
Pred začatím liečby exenatidom s predĺženým uvoľňovaním sa dôrazne odporúča, aby boli pacienti a zdravotnícki pracovníci poučení zdravotníckym pracovníkom.
„Pokyny pre používateľa“ pripojené k obalu je potrebné dôsledne dodržiavať.
Každá dávka sa má podať subkutánnou injekciou do brucha, stehna alebo hornej časti chrbta ramien bezprostredne po suspendovaní prášku v rozpúšťadle.
Pokyny na suspendovanie lieku pred podaním nájdete v časti 6.6 a „Pokyny pre používateľa“.
04.3 Kontraindikácie -
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní -
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa nemá podávať intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou.
Poškodenie obličiek
U pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, ktorí podstupujú dialýzu, jednorazové dávky exenatidu s okamžitým uvoľňovaním spôsobili zvýšenie frekvencie a závažnosti gastrointestinálnych nežiaducich reakcií; preto sa exenatid s predĺženým uvoľňovaním neodporúča u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek alebo závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Pri exenatide sa vyskytli menej časté prípady poškodenia funkcie obličiek, vrátane zvýšeného kreatinínu, poškodenia funkcie obličiek, zhoršenia chronického zlyhania obličiek a akútneho zlyhania obličiek, niekedy vyžadujúcich hemodialýzu. Niektoré z týchto udalostí sa vyskytli u pacientov, ktorí mali udalosti, ktoré môžu zmeniť stav hydratácie, vrátane nevoľnosti, vracania a / alebo hnačky a / alebo ktorí boli liečení liekmi, o ktorých je známe, že zhoršujú stav hydratácie / funkciu obličiek. Súbežne užívané lieky zahŕňali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, antagonisty angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky a diuretiká. Vysadenie látok potenciálne zodpovedných za tieto udalosti, vrátane exenatidu.
Závažné gastrointestinálne ochorenie
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa neskúmal u pacientov s ťažkým gastrointestinálnym ochorením vrátane gastroparézy. Jeho použitie je bežne spojené s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami vrátane nevoľnosti, vracania a hnačky. Preto sa použitie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním neodporúča u pacientov so závažným gastrointestinálnym ochorením.
Akútna pankreatitída
Použitie agonistov receptora GLP-1 je spojené s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pri exenatide s predĺženým uvoľňovaním boli spontánne hlásené prípady akútnej pankreatitídy. U podpornej liečby bolo pozorované vymiznutie pankreatitídy, ale bolo hlásené. Veľmi zriedkavé boli hlásené prípady nekrotizujúcej alebo hemoragickej pankreatitídy a / alebo úmrtia. Pacienti by mali byť informovaní o charakteristickom symptóme akútnej pankreatitídy: silnej a pretrvávajúcej bolesti brucha. Ak je podozrenie na pankreatitídu, exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa má vysadiť; ak sa potvrdí akútna pankreatitída liečba exenatidom s predĺženým uvoľňovaním nemá pokračovať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s anamnézou pankreatitídy.
Lieky používané súčasne
Použitie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s inzulínom, derivátmi D-fenylalanínu (meglitinidy), inhibítormi alfa-glukozidázy, inhibítormi dipeptidyl peptidázy-4 alebo inými agonistami receptora GLP-1 sa neskúmalo. Použitie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním sa neskúmalo a neodporúča sa.
Interakcie s warfarínom
Pri súbežnom užívaní warfarínu a exenatidu boli spontánne hlásené prípady zvýšeného INR (medzinárodný normalizovaný pomer), niekedy spojené s krvácaním (pozri časť 4.5).
Hypoglykémia
Keď sa v klinických štúdiách používal exenatid s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii so sulfonylureou, riziko hypoglykémie je zvýšené. Okrem toho v klinických štúdiách u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek, ktorí dostávali liečbu v kombinácii so sulfonylureou, bol v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek zvýšený výskyt hypoglykémie. Aby sa znížilo riziko hypoglykémie súvisiace s používaním sulfonylurey, má sa zvážiť zníženie dávky sulfonylurey.
Rýchle chudnutie
U pacientov liečených exenatidom bol pozorovaný rýchly úbytok hmotnosti> 1,5 kg za týždeň. Chudnutie tejto veľkosti môže mať škodlivé dôsledky. U pacientov s rýchlym úbytkom hmotnosti je potrebné sledovať príznaky a symptómy cholelitiázy.
Prerušenie liečby
Po prerušení môže účinok exenatidu s predĺženým uvoľňovaním pokračovať, pretože plazmatické hladiny exenatidu sa v priebehu 10 týždňov znižujú. Podľa toho by sa mal zvážiť aj výber iných liekov a voľba dávky, pretože nežiaduce účinky môžu pokračovať a účinnosť môže pretrvávať pri prinajmenšom čiastočne, kým hladiny exenatidu neklesnú.
Pomocné látky
Obsah sodíka: Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, tj. V zásade je „bez sodíka“.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie -
Sulfonylmočoviny
Dávka sulfonylmočoviny môže vyžadovať úpravu kvôli zvýšenému riziku hypoglykémie spojenej s liečbou sulfonylureou (pozri časti 4.2 a 4.4).
Vyprázdnenie žalúdka
Výsledky štúdie používajúcej paracetamol ako marker vyprázdňovania žalúdka naznačujú, že účinok exenatidu s predĺženým uvoľňovaním na spomalenie vyprázdňovania žalúdka je malý a neočakáva sa, že spôsobí klinicky významné zníženie rýchlosti a rozsahu absorpcie liečiva, perorálne podávané súčasne. U liekov citlivých na oneskorené vyprázdňovanie žalúdka nie sú preto potrebné žiadne úpravy dávky.
Keď sa po 14 týždňoch liečby exenatidom s predĺženým uvoľňovaním podalo 1 000 mg tabliet paracetamolu bez ohľadu na jedlo, v porovnaní s kontrolným obdobím sa nepozorovali žiadne významné zmeny AUC paracetamolu. 16% (nalačno) a 5% (po jedle) a tmax sa zvýšil z približne 1 hodiny v kontrolnom období na 1,4 hodiny (nalačno) a 1,3 hodiny (nalačno).
Nasledujúce interakčné štúdie boli vykonané s použitím exenatidu s okamžitým uvoľňovaním 10 mcg, ale nie s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním:
Warfarín
Keď sa warfarín podával 35 minút po exenatide s okamžitým uvoľňovaním, pozorovalo sa oneskorenie tmax približne o 2 hodiny. Neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky na Cmax alebo AUC. Pri súbežnom použití warfarínu a exenatidu s predĺženým uvoľňovaním bola spontánne hlásená zvýšená hodnota INR. INR je potrebné skontrolovať na začiatku liečby exenatidom. Predĺžené uvoľňovanie u pacientov užívajúcich warfarín a / alebo deriváty kumarínu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Inhibítory hydroxymetylglutarylkoenzým A (HMG CoA) reduktázy
Pri podávaní exenatidu s okamžitým uvoľňovaním v kombinácii s jednou dávkou lovastatínu (40 mg) v porovnaní s lovastatínom podávaným samostatne sa AUC a Cmax lovastatínu znížili približne o 40% a 28% a tmax sa oneskoril približne o 4 hodiny. 30-týždňové, placebom kontrolované klinické štúdie s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním, súbežné používanie exenatidu s inhibítormi HMG CoA reduktázy nebolo spojené so zodpovedajúcou zmenou lipidového profilu (pozri odsek 5.1). Nie je potrebná žiadna vopred stanovená úprava dávky; lipidové profily sa však musia primerane monitorovať.
Digoxín a lisinopril
V interakčných štúdiách účinku exenatidu s okamžitým uvoľňovaním na digoxín a lisinopril neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky na Cmax alebo AUC; bolo však pozorované oneskorenie v tmax približne 2 hodiny.
Etinylestradiol a levonorgestrel
Podanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie (30 mikrogramov etinylestradiolu plus 150 mikrogramov levonorgestrelu) jednu hodinu pred exenatidom s okamžitým uvoľňovaním nezmenilo AUC, Cmax alebo Cmin etinylestradiolu alebo levonorgestrelu. Podanie kombinovaného perorálneho kontraceptíva 35 minút po exenatide nezmenilo AUC, ale viedlo k 45% zníženiu Cmax etinylestradiolu a 27-41% zníženiu Cmax levonorgestrelu a k 2-4 hodinovému oneskoreniu tmax v dôsledku pomalšieho vyprázdňovania žalúdka Zníženie Cmax má obmedzený klinický význam a pri perorálnych kontraceptívach nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie s exenatidom boli vykonané len u dospelých.
04.6 Tehotenstvo a dojčenie -
Ženy vo fertilnom veku
Vzhľadom na dlhé obdobie eliminácie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním musia ženy vo fertilnom veku počas liečby exenatidom s predĺženým uvoľňovaním používať antikoncepciu. Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa má vysadiť najmenej 3 mesiace pred plánovaným tehotenstvom.
Tehotenstvo
Údaje o použití exenatidu s predĺženým uvoľňovaním u gravidných žien nie sú dostatočné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe. Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa nemá používať počas gravidity a odporúča sa použiť inzulín.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa exenatid vylučuje do ľudského mlieka. Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa nemá používať počas dojčenia.
Plodnosť
Neboli vykonané žiadne štúdie fertility u ľudí.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje -
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak sa exenatid s predĺženým uvoľňovaním používa v kombinácii so sulfonylureou, pacienti majú byť poučení, aby urobili potrebné opatrenia, aby sa vyhli hypoglykemickej reakcii pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
04.8 Nežiaduce účinky -
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli hlavne gastrointestinálne (nauzea, ktorá bola najčastejšou a súvisiacou reakciou na začiatku liečby a pri pokračujúcej terapii sa znížila a hnačka). Miesto vpichu (svrbenie, uzliny, erytém), hypoglykémia (so sulfonylureou) a bolesť hlavy . Väčšina nežiaducich reakcií spojených s používaním exenatidu s predĺženým uvoľňovaním bola miernej až strednej intenzity.
Odkedy bol exenatid s okamžitým uvoľňovaním uvádzaný na trh, bola hlásená akútna pankreatitída s neznámou frekvenciou a akútne zlyhanie obličiek bolo hlásené menej často (pozri časť 4.4).
Súhrnná tabuľka nežiaducich reakcií
Frekvencia nežiaducich reakcií s predĺženým uvoľňovaním zistená z klinických skúšaní a spontánnych hlásení (v klinických skúšaniach sa nepozorovala, frekvencia nie je známa) je zhrnutá nižšie v tabuľke 1.
Zdroj údajov z klinických skúšaní exenatidu zahŕňa 18 placebom kontrolovaných klinických skúšaní, 21 aktívne kontrolovaných a 2 otvorené klinické skúšania. Základné terapie zahŕňali diétu a cvičenie, metformín, sulfonylmočovinu, tiazolidíndión alebo kombináciu perorálnych hypoglykemických liekov.
Reakcie sú uvedené nižšie v termínoch MedDRA na základe triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním identifikované z klinických štúdií a zo spontánnych hlásení
¹ Incidencia založená na dlhodobých štúdiách účinnosti a bezpečnosti ukončených s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním celkovo n = 2868 (pacienti liečení sulfonylmočovinou n = 1002).
² Incidencia na základe údajov zo spontánnych hlásení s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (menovateľ neznámy).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hypoglykémia
Incidencia hypoglykémie sa zvýšila, keď sa exenatid s predĺženým uvoľňovaním používal v kombinácii so sulfonylureou (24,0% proti 5,4%) (pozri časť 4.4). Aby sa znížilo riziko hypoglykémie súvisiace s používaním sulfonylurey, môže sa zvážiť zníženie dávky sulfonylurey (pozri časti 4.2 a 4.4).
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním bol spojený s významne nižším výskytom hypoglykemických príhod v porovnaní s bazálnym inzulínom u pacientov, ktorí dostávali aj liečbu metformínom (3% proti 19%) a tiež u pacientov, ktorí dostávajú liečbu metformínom spojenú so sulfonylureou (20%) proti 42%).
V 11 štúdiách s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním bola väčšina epizód (99,9% n = 649) hypoglykémie malá a ustúpila po perorálnom podaní uhľohydrátov. Iba jeden pacient hlásil závažnú hypoglykemickú epizódu, pretože mal nízku hodnotu glukózy v krvi (2,2 mmol / l) a potreboval pomoc s perorálnou liečbou uhľohydrátmi, ktorá udalosť vyriešila.
Nevoľnosť
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola nauzea. U pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním všeobecne 20% hlásilo najmenej jednu epizódu nauzey v porovnaní s 34% pacientov liečených exenatidom s okamžitým uvoľňovaním. Väčšina epizód nevoľnosti bola mierna až stredne závažná. Pri pokračujúcej terapii sa frekvencia znížila u väčšiny pacientov, ktorí mali spočiatku nevoľnosť.
Incidencia prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam počas 30-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdie bola 6% u pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním, 5% u pacientov liečených exenatidom s okamžitým uvoľňovaním. Časté vedúce k prerušeniu liečby v každej liečebnej skupine boli nevoľnosť a vracanie. Prerušenie liečby kvôli nevoľnosti alebo vracaniu bolo
Reakcie v mieste vpichu
Počas 6 mesiacov kontrolovanej fázy štúdií boli reakcie v mieste podania injekcie hlásené s vyššou frekvenciou u pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním ako u pacientov liečených komparátorom (16% proti rozsah 2-7%). Tieto reakcie v mieste vpichu boli spravidla mierne a za normálnych okolností neviedli k ukončeniu štúdií. Pacienti môžu byť liečení na zmiernenie symptómov počas pokračovania liečby. Na následné injekcie sa má každý týždeň použiť iné miesto vpichu. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady abscesu a celulitídy v mieste vpichu.
V klinických štúdiách boli veľmi často pozorované malé podkožné uzlíky v mieste vpichu, v súlade so známymi vlastnosťami poly (D, L-laktid-ko-glykolidových) polymérnych guľôčkových formulácií. Väčšina jednotlivých uzlov bola asymptomatická, nerušila účasť na štúdii a ustúpila do 4 až 8 týždňov.
Imunogenicita
V súlade s potenciálnou imunogenicitou proteínových a peptidových liečiv sa u pacientov môžu po liečbe exenatidom s predĺženým uvoľňovaním vyvinúť anti-exenatidové protilátky. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vytvoria protilátky, titer protilátok v priebehu času klesá.
Prítomnosť protilátok (vysoký alebo nízky titer) nepredpovedá kontrolu glykémie u jednotlivého pacienta.
V klinických štúdiách s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním malo približne 45% pacientov na konci štúdie nízky titer protilátok proti exenatidu. Celkové percento pacientov s pozitivitou protilátok bolo vo všetkých klinických štúdiách konzistentné. Celkovo bola hladina glykemickej kontroly (HbA1c) porovnateľná s úrovňou pozorovanou u pacientov bez protilátkovej odpovede. V štúdiách fázy 3 malo v priemere 12% pacientov vyšší titer protilátok. V niektorých z nich glykemická odpoveď na exenatid s predĺženým uvoľňovaním na konci kontrolovaného obdobia štúdií chýbala; 2,6% pacientov nevykázalo žiadne zlepšenie hladiny glukózy v krvi s vyššími titrami protilátok, zatiaľ čo 1,6% nevykázalo žiadne zlepšenie s negatívnymi protilátkami.
Pacienti, u ktorých sa vyvinuli anti-exenatidové protilátky, majú tendenciu mať viac reakcií v mieste vpichu (napríklad: sčervenanie kože a svrbenie), ale na druhej strane majú nežiaduce účinky podobného výskytu a typu ako pacienti, ktorí nie. vyvinuté anti-exenatidové protilátky.
U pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním bol výskyt potenciálne imunogénnych reakcií v mieste vpichu injekcie (najčastejšie svrbenie s erytémom alebo bez neho) počas 30-týždňovej štúdie a dvoch 26-týždňových štúdií približne 9%. Tieto reakcie boli pozorované menej často u pacientov s negatívnymi protilátkami (4%) ako u pacientov s pozitívnymi protilátkami (13%), s vyšším výskytom u pacientov s vyšším titrom protilátok.
Vyšetrenie vzoriek pozitívnych na protilátky nepreukázalo žiadnu významnú skríženú reaktivitu s podobnými endogénnymi peptidmi (glukagón alebo GLP-1).
Rýchle chudnutie
V 30-týždňovej klinickej štúdii približne 3% pacientov (n = 4/148) liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním zažilo najmenej jedno časové obdobie rýchleho úbytku hmotnosti (strata telesnej hmotnosti zistená medzi 2 po sebe nasledujúcimi kontrolami v štúdii. bola vyššia ako 1,5 kg / týždeň).
Zvýšená srdcová frekvencia
V súhrnných klinických štúdiách s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním sa pozorovalo priemerné zvýšenie srdcovej frekvencie (HR) o 2,6 úderov za minútu (tepu za minútu) oproti východiskovému stavu (74 úderov za minútu). Pätnásť percent pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním malo priemerné zvýšenie HR o ≥ 10 úderov za minútu; približne 5% až 10% subjektov v iných liečebných skupinách malo priemerné zvýšenie HR ≥ 10 úderov za minútu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predávkovanie -
Účinky predávkovania exenatidom (založené na klinických štúdiách s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním) zahŕňajú silnú nevoľnosť, silné vracanie a rýchly pokles hladiny glukózy v krvi. V prípade predávkovania sa má začať vhodná podporná liečba v závislosti od klinických prejavov a symptómov, ktoré má pacient.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané pri cukrovke, iné hypoglykemiká, okrem inzulínov.
ATC kód: A10BX04.
Mechanizmus akcie
Exenatid je agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ktorý vykazuje početné antihyperglykemické účinky glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1). Aminokyselinová sekvencia exenatidu sa čiastočne prekrýva s ľudským GLP-1. Exenatid ukázal in vitro viazať sa na ľudský receptor GLP-1 a aktivovať ho mechanizmom účinku sprostredkovaným cyklickým AMP a / alebo inými intracelulárnymi signálnymi dráhami.
Exenatid zvyšuje sekréciu inzulínu z beta buniek pankreasu spôsobom závislým od glukózy. Keď hladina cukru v krvi klesá, sekrécia inzulínu sa spomaľuje. Keď sa exenatid používal v kombinácii s metformínom a / alebo tiazolidíndiónom, nepozorovalo sa zvýšenie incidencie hypoglykémie v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom a / alebo tiazolidíndiónom, môže to byť spôsobené týmto na inzulíneotropným mechanizmom závislým od glukózy (pozri odsek 4.4) .
Exenatid potláča sekréciu glukagónu, o ktorej je známe, že je neprimerane zvýšená u pacientov s diabetom typu 2. Nižšie koncentrácie glukagónu vedú k zníženiu produkcie glukózy v pečeni. Exenatid však nemení normálnu odpoveď glukagónu a iné hormonálne reakcie na hypoglykémiu.
Exenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a následne znižuje rýchlosť, ktorou sa glukóza zavedená s jedlom objavuje v obehu.
Podávanie exenatidu ukázalo, že znižuje príjem potravy v dôsledku zníženej chuti do jedla a zvýšenej sýtosti.
Farmakodynamické účinky
Exenatid zlepšuje kontrolu glykémie prostredníctvom svojich predĺžených účinkov na znižovanie hladiny glukózy v krvi nalačno a po jedle u pacientov s diabetom typu 2. Na rozdiel od endogénneho GLP-1 má exenatid s predĺženým uvoľňovaním u mužov farmakokinetický a farmakodynamický profil, ktorý je vhodný na podávanie jedenkrát týždenne.
Farmakodynamická štúdia s exenatidom ukázala u pacientov s diabetom 2. typu (n = 13) obnovu prvej fázy sekrécie inzulínu a zlepšenie druhej fázy sekrécie inzulínu v reakcii na intravenózny bolus glukózy.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Výsledky dlhodobých klinických štúdií s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním sú uvedené nižšie; týchto štúdií sa zúčastnilo 1628 subjektov (804 liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním), 54% mužov a 46% žien, 281 subjektov (141 liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním) bolo vo veku ≥ 65 rokov.
Glykemická kontrola
V dvoch štúdiách sa porovnával exenatid s predĺženým uvoľňovaním 2 mg jedenkrát týždenne s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním 5 mcg dvakrát denne počas 4 týždňov, po ktorých nasledoval exenatid s okamžitým uvoľňovaním 10 mcg dvakrát denne. Jedna štúdia trvala 24 týždňov (n = 252) a druhá štúdia trvala 30 týždňov (n = 295) a nasledovala otvorená predĺžená fáza, v ktorej boli všetci pacienti liečení 2 mg exenatidu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát týždenne počas ďalších 22 týždňov (n = 243). V oboch štúdiách bolo zníženie HbA1c evidentné v oboch liečebných skupinách už pri prvom meraní HbA1c (po 4 alebo 6 týždňoch) po začiatku liečby.
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním mal za následok štatisticky významné zníženie HbA1c v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali exenatid s okamžitým uvoľňovaním (tabuľka 2).
Klinicky relevantný účinok na HbA1c bol v oboch štúdiách pozorovaný u pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním a dvakrát denne, bez ohľadu na základnú antidiabetickú liečbu.
Viac pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním ako pacientov liečených exenatidom s okamžitým uvoľňovaním dosiahlo zníženie HbA1c ≤7% alebo
Pacienti liečení exenatidom s predĺženým aj okamžitým uvoľňovaním dosiahli zníženie telesnej hmotnosti oproti východiskovému stavu, aj keď rozdiely medzi týmito dvoma liečebnými ramenami neboli významné.
Ďalšie zníženie HbA1c a trvalé znižovanie hmotnosti v priebehu času sa pozorovalo najmenej 52 týždňov u pacientov, ktorí dokončili 30-týždňovú kontrolovanú štúdiu aj nekontrolovanú predĺženú štúdiu. Hodnotiteľní pacienti, ktorí prešli z exenatidu na uvoľnenie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním (n = 121 ) dosiahli rovnaké zlepšenie HbA1c o -2,0% na konci 22 týždňov predĺženia od východiskovej hodnoty ako pacienti liečení exenatidom s predĺženým uvoľňovaním počas 52 týždňov.
Tabuľka 2: Výsledky dvoch štúdií s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním proti exenatid s okamžitým uvoľňovaním v kombinácii iba s diétou a cvičením, metformín a / alebo sulfonylmočovina a metformín a / alebo tiazolidíndión (určené na liečbu vzorky pacienta)
ES = štandardná chyba, CI = interval spoľahlivosti, * s
Bola vykonaná 26-týždňová štúdia, v ktorej boli 2 mg exenatidu s predĺženým uvoľňovaním porovnávané s inzulínom glargínom jedenkrát denne. Exenatid s predĺženým uvoľňovaním vykazoval väčšiu variabilitu HbA1c ako inzulín glargín. V porovnaní s liečbou inzulínom glargínom liečba exenatidom s predĺženým uvoľňovaním významne znížila priemernú telesnú hmotnosť a bola spojená s menším počtom hypoglykemických príhod (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Výsledky z 26-týždňovej štúdie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním proti inzulín glargín v kombinácii so samotným metformínom alebo metformínom a sulfonylureou (určené na liečbu vzorky pacienta)
ES = štandardná chyba, CI = interval spoľahlivosti, * s
¹ Inzulín glargín bol meraný pri cieľovej koncentrácii glukózy 4,0-5,5 mmol / l (72-100 mg / dl). Priemerná dávka inzulínu glargín na začiatku liečby bola 10,1 IU / deň so zvýšením až na 31,1 IU / deň pre pacientov liečených inzulínom glargínom.
Výsledky v týždni 156 boli v súlade s tými, ktoré boli predtým uvedené v predbežnej správe v 26. týždni. Liečba exenatidom s predĺženým uvoľňovaním trvalo a významne zlepšila kontrolu glykémie a kontrolu hmotnosti v porovnaní s liečbou inzulínom glargínom. Výsledky bezpečnosti po 156 týždňoch boli v súlade s výsledkami hlásenými po 26 týždňoch.
V 26-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii sa exenatid s predĺženým uvoľňovaním porovnával s maximálnymi dennými dávkami sitagliptínu a pioglitazónu u subjektov, ktoré tiež užívali metformín. Všetky liečebné skupiny mali významnú redukciu HbA1 oproti východiskovému stavu. Exenatid s predĺženým uvoľňovaním preukázal nadradenosť, pokiaľ ide o zmenu HbA1c oproti východiskovej hodnote, voči sitagliptínu aj pioglitazónu.
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním preukázal významne väčšiu redukciu telesnej hmotnosti ako sitagliptín. U pacientov liečených pioglitazónom došlo k nárastu telesnej hmotnosti (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Výsledky z 26-týždňovej štúdie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním proti sitagliptín e proti pioglitazón v kombinácii s metformínom (určené na liečbu vzorky pacienta)
ES = štandardná chyba, CI = interval spoľahlivosti, * s
Telesná hmotnosť
Zníženie telesnej hmotnosti oproti východiskovému stavu bolo pozorované vo všetkých štúdiách s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním. Toto zníženie telesnej hmotnosti bolo pozorované u pacientov liečených exenatidom s predĺženým uvoľňovaním bez ohľadu na to, či nastala nauzea, aj keď zníženie bolo väčšie v skupine s nauzeou (priemerné zníženie z -2,9 kg na -5,2 kg). Kg za prítomnosti nauzey v porovnaní s priemerné zníženie z -2,2 kg na -2,9 kg bez nevoľnosti).
Podiel pacientov, u ktorých došlo k zníženiu telesnej hmotnosti aj HbA1c, sa pohyboval od 70 do 79% (podiel pacientov, u ktorých došlo k zníženiu HbA1c, sa pohyboval od 88% do 96%).
Krvná glukóza v plazme / sére
Liečba exenatidom s predĺženým uvoľňovaním viedla k významnému zníženiu glukózy v plazme / sére nalačno, tieto zníženia boli pozorované už po 4 týždňoch. Ďalšie zníženie bolo pozorované v koncentráciách po jedle. Zlepšenie plazmatickej / sérovej glukózy nalačno sa udržalo 52 týždňov.
Funkcia beta-buniek
Klinické štúdie s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním naznačili zlepšenie funkcie beta-buniek s použitím meracích metód, ako je „hodnotenie modelu homeostázy“ (HOMA-B). Trvanie účinku na funkciu beta-buniek sa udržalo 52 týždňov.
Krvný tlak
V štúdiách s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním sa pozorovalo zníženie systolického krvného tlaku (z 2,9 mmHg na 4,7 mmHg). V porovnávacej štúdii s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním po 30 týždňoch exenatid s predĺženým uvoľňovaním aj s okamžitým uvoľňovaním významne znížil systolický krvný tlak oproti východiskovým hodnotám (4,7 ± 1,1 mmHg respektíve 3,4 ± 1,1 mmHg) a rozdiel medzi liečbami nebol významný. Zlepšenie krvného tlaku sa udržalo 52 týždňov.
Lipidy nalačno
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním nevykazoval žiadne nežiaduce účinky na lipidové parametre.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Absorpčné charakteristiky exenatidu odrážajú charakteristiky predĺženého uvoľňovania formulácie exenatidu s predĺženým uvoľňovaním. Po absorpcii do obehu sa exenatid distribuuje a eliminuje podľa známych systémových farmakokinetických vlastností (ako je popísané v tejto časti).
Absorpcia
Po týždennom podávaní 2 mg exenatidu s predĺženým uvoľňovaním priemerné koncentrácie exenatidu prekročili minimálne účinné koncentrácie (~ 50 pg / ml) za 2 týždne s postupným zvyšovaním priemernej plazmatickej koncentrácie exenatidu počas 6 až 7 týždňov. Koncentrácie exenatidu približne 300 pg / ml boli udržiavané, čo naznačuje, že bol dosiahnutý rovnovážny stav. Rovnovážne koncentrácie exenatidu sa udržiavajú počas týždňového časového intervalu medzi dávkami s minimálnym kolísaním (vrcholov a minimov) od tejto priemernej terapeutickej koncentrácie.
Distribúcia
Priemerný zdanlivý distribučný objem exenatidu po subkutánnom podaní jednej dávky exenatidu je 28 l.
Biotransformácia a eliminácia
Neklinické štúdie ukázali, že exenatid je eliminovaný predovšetkým glomerulárnou filtráciou s následnou proteolytickou degradáciou. Priemerný zdanlivý klírens exenatidu je 9 l / h. Tieto farmakokinetické vlastnosti exenatidu sú nezávislé od dávky. Približne 10 týždňov po ukončení liečby exenatidom s predĺženým uvoľňovaním klesli plazmatické koncentrácie exenatidu pod minimálne detekovateľné koncentrácie.
Špeciálne populácie
Poškodenie obličiek
Populačná farmakokinetická analýza pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávali 2 mg exenatidu s predĺženým uvoľňovaním, naznačuje, že môže dôjsť k zvýšeniu systémovej expozície približne o 74% a 23% (stredná predikcia v každej skupine), v uvedenom poradí. 10) a miernou (N = 56) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (N = 84).
Pečeňová insuficiencia
Farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili u pacientov s poruchou funkcie pečene. Exenatid sa eliminuje predovšetkým obličkami; preto sa neočakáva, že by hepatálna dysfunkcia zmenila plazmatické koncentrácie exenatidu.
Pohlavie, rasa a telesná hmotnosť
Pohlavie, rasa a telesná hmotnosť nemajú klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti exenatidu.
Seniori
Údaje o starších pacientoch sú obmedzené, ale nenaznačujú žiadne výrazné zmeny v expozícii exenatidu s pribúdajúcim vekom až do približne 75 rokov.
Vo farmakokinetickej štúdii exenatidu s okamžitým uvoľňovaním u pacientov s diabetom 2. typu viedlo podanie exenatidu (10 mikrogramov) k priemernému zvýšeniu AUC exenatidu o 36% u 15 starších jedincov vo veku 75 až 85 rokov v porovnaní s 15 subjektmi vo veku od 45 rokov a 65 rokov pravdepodobne súvisí so zníženou funkciou obličiek vo vyššej vekovej skupine (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Vo farmakokinetickej štúdii s exenatidom s okamžitým uvoľňovaním u 13 pacientov s diabetom 2. typu vo veku od 12 do 16 rokov viedlo podanie exenatidu (5 mikrogramov) v jednej dávke k mierne nižším priemerným hodnotám AUC (o 16 % nižším) a Cmax ( O 25% nižšie) ako u dospelých pacientov Neboli vykonané žiadne farmakokinetické štúdie s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v pediatrickej populácii.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti -
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní alebo genotoxicity vykonávaných s exenatidom s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
V 104-týždňovej štúdii karcinogenity s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním bolo u potkanov pozorované štatisticky významné zvýšenie výskytu nádorov C-buniek štítnej žľazy (adenóm a / alebo karcinóm) vo všetkých dávkach (1,4 až 26-násobok klinickej expozície u ľudí s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním). Relevancia týchto zistení pre ľudí nie je v súčasnosti známa.
Štúdie na zvieratách s exenatidom nepreukázali priame škodlivé účinky na plodnosť; vysoké dávky exenatidu spôsobili účinky na kostru a znížený vývoj plodu a novorodenca.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE -
06.1 Pomocné látky -
Prach
poly (D, L-laktid-ko-glykolid);
sacharóza.
Solventný
sodná soľ kroskarmelózy;
chlorid sodný;
polysorbát 20;
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného;
heptahydrát fosforečnanu sodného;
voda na injekciu.
06.2 Nekompatibilita “-
Pretože neexistujú štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
06.3 Obdobie platnosti “-
3 roky.
Po pozastavení
Suspenzia sa má podať bezprostredne po zmiešaní prášku a rozpúšťadla.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie -
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Pred použitím môžete súpravu uchovávať až 4 týždne pri teplote pod 30 ° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po zmiešaní lieku, pozri časť 6.3.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia -
Prášok je balený v 3 ml sklenenej injekčnej liekovke typu I uzavretej chlórbutylovým gumovým kotúčom a hliníkovým tesnením s plastovým vyklápacím viečkom.
Rozpúšťadlo je zabalené v 1,5 ml naplnenej injekčnej striekačke zo skla typu I uzavretej brómbutylovým gumovým viečkom a gumovým piestom.
Každá jednodávková súprava obsahuje jednu injekčnú liekovku s 2 mg exenatidu, jednu naplnenú injekčnú striekačku s 0,65 ml rozpúšťadla, jeden konektor injekčnej liekovky a dve injekčné ihly (jednu náhradnú).
Balenie 4 jednodávkových súprav a viacnásobné balenie obsahujúce 12 jednodávkových súprav (3 balenia x 4). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom -
Pacienta treba upozorniť, aby ihlu bezpečne odhodil, pričom po každej injekcii je ihla stále zavedená. Pacient nemusí uchovávať žiadne súčasti jednorazovej súpravy.
Pred použitím je potrebné rozpúšťadlo vizuálne skontrolovať. Rozpúšťadlo sa má použiť iba vtedy, ak je číre a bez častíc. Po suspendovaní sa má zmes použiť iba vtedy, ak je biela až sivobiela a zakalená.
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním sa má podať bezprostredne po suspendovaní prášku v rozpúšťadle.
Exenatid s predĺženým uvoľňovaním by sa nemal používať, ak bol zmrazený.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ „REGISTRÁCIE NA REGISTRÁCII“ -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE -
Dátum prvej registrácie: 17. júna 2011
Dátum posledného obnovenia: 17. júna 2016
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU -
Február 2016