Účinné látky: dabigatran (dabigatranetexilát)
Pradaxa 75 mg tvrdé kapsuly
Príbalové letáky Pradaxa sú k dispozícii pre veľkosti balenia:- Pradaxa 75 mg tvrdé kapsuly
- Pradaxa 110 mg tvrdé kapsuly
- Pradaxa 150 mg tvrdé kapsuly
Prečo sa používa liek Pradaxa? Načo to je?
Pradaxa je liek, ktorý obsahuje účinnú látku dabigatranetexilát. Blokuje pôsobenie látky v tele, ktorá sa podieľa na tvorbe krvných zrazenín.
Pradaxa sa používa na prevenciu tvorby krvných zrazenín v žilách po operácii náhrady kolena alebo bedra u dospelých.
Kontraindikácie Kedy by sa Pradaxa nemala používať
Neužívajte Pradaxu
- ak ste alergický na dabigatranetexilát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
- ak máte vážne zníženú funkciu obličiek
- ak máte trvalé krvácanie.
- ak máte poranenie orgánu, ktoré zvyšuje riziko závažného krvácania.
- ak máte zvýšenú tendenciu ku krvácaniu.Toto môže byť vrodené, z neznámej príčiny alebo z dôvodu iných liekov.
- ak máte závažne zníženú funkciu pečene alebo ochorenie pečene, ktoré môže nejakým spôsobom spôsobiť smrť.
- ak užívate ketokonazol alebo itrakonazol ústami, lieky na liečbu plesňových infekcií.
- ak užívate cyklosporín, liek na prevenciu epizód rejekcie po transplantácii orgánu.
- ak užívate dronedarón, liek používaný na zabránenie návratu problému s nepravidelným srdcovým tepom.
- ak užívate lieky na prevenciu krvných zrazenín (napr. warfarín, rivaroxaban, apixaban alebo heparín), okrem prípadov, keď prechádzate z jedného antikoagulačného liečenia na druhé alebo keď ste umiestnili arteriálny venózny katéter a vezmite ním heparín, aby zostal otvorený.
- ak vám bola implantovaná umelá srdcová chlopňa.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Pradaxu
Predtým, ako začnete užívať Pradaxu, obráťte sa na svojho lekára. Možno budete musieť navštíviť lekára aj počas liečby Pradaxou, ak sa u vás prejavia príznaky alebo ak potrebujete operáciu. Povedzte svojmu lekárovi, ak máte alebo ste trpeli akýmkoľvek zdravotným stavom alebo chorobou, obzvlášť ktoroukoľvek z uvedených v nasledujúcom zozname:
- ak trpíte ochorením pečene spojeným s abnormálnymi krvnými testami, používanie Pradaxy sa neodporúča.
- ak máte zvýšené riziko krvácania, ako by to mohlo byť v nasledujúcich situáciách:
- ak ste nedávno prekonali krvácanie.
- ak ste mali v predchádzajúcom mesiaci biopsiu (chirurgické odstránenie tkaniva).
- ak ste utrpeli vážne poranenia (napr. zlomeninu kosti, poranenie hlavy alebo akékoľvek zranenie, ktoré si vyžiadalo chirurgický zákrok).
- ak trpíte zápalom pažeráka alebo žalúdka.
- ak máte problémy s refluxom žalúdočnej šťavy do pažeráka.
- ak ste užili lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania, ako napríklad aspirín (kyselina acetylsalicylová), klopidogrel, tikagrelor.
- ak užívate protizápalové lieky ako diklofenak, ibuprofén, piroxikam.
- ak trpíte „srdcovou infekciou (bakteriálna endokarditída).
- ak viete, že máte poškodenú funkciu obličiek alebo trpíte dehydratáciou (medzi príznaky patrí pocit smädu a močenie v zníženom množstve tmavého (koncentrovaného) moču).
- ak máte viac ako 75 rokov.
- ak váži 50 kg alebo menej.
- ak ste mali srdcový infarkt alebo vám diagnostikovali stavy, ktoré zvyšujú riziko vzniku srdcového infarktu.
- ak podstupujete plánovaný chirurgický zákrok. Pradaxu bude potrebné dočasne zastaviť kvôli zvýšenému riziku krvácania počas operácie a krátko po nej.Ak je to možné, Pradaxa sa má zastaviť najmenej 24 hodín pred operáciou. U pacientov so zvýšeným rizikom krvácania sa lekár môže rozhodnúť ukončiť liečbu skôr.
- ak podstupujete neplánovaný chirurgický zákrok. Ak je to možné, chirurgický zákrok by mal byť odložený na 12 hodín po poslednej dávke Pradaxy. Ak operáciu nemožno odložiť, môže dôjsť k zvýšenému riziku krvácania. Váš lekár posúdi riziko krvácania a naliehavosť chirurgického zákroku.
- ak máte trubicu (katéter) vloženú do chrbta: trubicu môžete vložiť do chrbta, napr. podávať anestetiká alebo lieky zmierňujúce bolesť počas alebo po chirurgickom zákroku. Ak vám bude podaný Pradaxa po vybratí katétra, váš lekár vás bude pravidelne kontrolovať.
- ak spadnete alebo sa zraníte počas liečby, najmä ak dostanete ranu do hlavy, ihneď zavolajte lekára. Váš lekár môže považovať za potrebné, aby vás navštívil, pretože vám môže hroziť vysoké riziko krvácania.
Deti a dospievajúci
Pradaxa by nemali používať deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Pradaxy
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Napr.
- Lieky, ktoré znižujú zrážanie krvi (napr. Warfarín, fenprokumón, heparín, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban)
- Protizápalové lieky a lieky zmierňujúce bolesť (napr. Aspirín)
- Ľubovník bodkovaný, bylinný liek na liečbu depresie
- Antidepresíva nazývané selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu
- Rifampicín alebo klaritromycín, dve antibiotiká
- Lieky na liečbu zmeneného srdcového tepu (napr. Amiodarón, dronedarón, chinidín, verapamil). Ak užívate lieky obsahujúce amiodarón, chinidín alebo verapamil, mali by ste užívať zníženú dávku Pradaxy na 150 mg jedenkrát denne ako 2 kapsuly po 75 mg, pretože sa môže zvýšiť riziko krvácania. Pradaxa a tieto lieky sa musia užívať spoločne. Ak užívate lieky obsahujúce verapamil a funkcia vašich obličiek sa znížila o viac ako polovicu, mali by ste užívať zníženú dávku Pradaxy na 75 mg, pretože sa môže zvýšiť riziko krvácania.
- Lieky na liečbu plesňových infekcií (napr. Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol), pokiaľ sa neaplikujú iba na kožu
- Lieky na prevenciu priamych epizód po transplantácii orgánu (napr. Takrolimus, cyklosporín)
- Vírusové lieky na AIDS (napr. Ritonavir)
- Lieky na liečbu epilepsie (napr. Karbamazepín, fenytoín)
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Účinky Pradaxy na tehotenstvo a plod nie sú známe. Ak ste tehotná, nesmiete užívať Pradaxu, pokiaľ vám váš lekár nepovie, že je to bezpečné. Ak ste žena vo fertilnom veku, počas liečby Pradaxou sa musíte vyhnúť otehotneniu.
Počas liečby Pradaxou by ste nemali dojčiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Pradaxa nemá žiadne známe účinky na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Pradaxa obsahuje oranžovú žlť (E110)
Tento liek obsahuje farbivo nazývané oranžová žltá (E110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Pradaxu: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom.
Odporúčaná dávka je 220 mg jedenkrát denne (užíva sa ako 2 kapsuly po 110 mg).
Ak je vaša funkcia obličiek znížená o viac ako polovicu alebo ak máte 75 alebo viac rokov, odporúčaná dávka je 150 mg jedenkrát denne (užíva sa ako 2 kapsuly po 75 mg).
Ak užívate lieky obsahujúce amiodarón, chinidín alebo verapamil, odporúčaná dávka je 150 mg jedenkrát denne (užíva sa ako 2 kapsuly po 75 mg).
Ak užívate lieky obsahujúce verapamil a funkcia vašich obličiek sa znížila o viac ako polovicu, mali by ste užívať zníženú dávku 75 mg Pradaxy, pretože sa môže zvýšiť riziko krvácania.
Po operácii náhrady kolena
Liečbu liekom Pradaxa musíte začať v priebehu 1 až 4 hodín po chirurgickom zákroku a užiť jednu kapsulu. Potom dve kapsuly jedenkrát denne, celkovo 10 dní.
Po operácii náhrady bedrového kĺbu
Liečbu liekom Pradaxa musíte začať do 1 až 4 hodín po chirurgickom zákroku, pričom užijete jednu kapsulu. Potom dve kapsuly jedenkrát denne, celkovo 28-35 dní.
Pri oboch operáciách by sa liečba nemala začať v prípade krvácania v mieste operácie. Ak liečbu nemožno začať deň po chirurgickom zákroku, dávkovanie by malo začať dávkou 2 kapsuly jedenkrát denne.
Pradaxa sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Kapsula sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody, aby sa zabezpečilo uvoľnenie žalúdka. Granule nelámte, nežujte ani nevyberajte z kapsuly, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania.
Pri použití Pradaxy v blistrovom balení dodržujte nasledujúce pokyny
- vyberte kapsuly z blistra zdvihnutím hliníkovej fólie na zadnej strane.
- kapsuly netlačte cez blister.
- hliníková fólia blistra sa má dvíhať iba vtedy, keď sa má vybrať kapsula.
Pri použití lieku Pradaxa zabaleného vo fľaši dodržujte nasledujúce pokyny
- fľaša sa otvorí stlačením a otočením uzáveru.
Zmena v antikoagulačnej liečbe
- Prechod z liečby Pradaxou na liečbu injekciami podávanými antikoagulanciami: Nezačínajte liečbu injekčnými antikoagulanciami (napr. Heparínom) skôr, ako od posledného podania Pradaxy uplynie 24 hodín.
- Prechod z liečby injekčnými antikoagulanciami na liečbu Pradaxou: Začnite užívať Pradaxu 0-2 hodiny pred termínom ďalšej injekcie.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Pradaxy
Ak užijete viac Pradaxy, ako máte
Ak užijete viac Pradaxy, ako je odporúčané, môžete mať zvýšené riziko krvácania. Váš lekár vám môže urobiť krvný test, aby zhodnotil riziko krvácania.
Ak užijete viac Pradaxy, ako je predpísané, ihneď to povedzte svojmu lekárovi. Ak dôjde k epizóde krvácania, môže byť potrebná operácia alebo liečba krvnými transfúziami.
Ak zabudnete užiť Pradaxu
Pokračujte so zostávajúcimi dennými dávkami Pradaxy vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Pradaxu
Užívajte Pradaxu presne tak, ako je predpísané. Neprestaňte užívať Pradaxu bez toho, aby ste sa najskôr poradili so svojim lekárom.Ukončenie Pradaxy môže zvýšiť riziko vzniku krvnej zrazeniny u pacientov liečených po operácii náhrady bedrového alebo kolenného kĺbu.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Pradaxa
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Pradaxa pôsobí na systém zrážania krvi, takže väčšina vedľajších účinkov súvisí s príznakmi, ako je hematóm alebo krvácanie.
Môžu sa vyskytnúť závažné alebo závažné krvácavé príhody, to sú najzávažnejšie vedľajšie účinky, ktoré môžu byť bez ohľadu na umiestnenie invalidizujúce, život ohrozujúce alebo dokonca môžu viesť k smrti. V niektorých prípadoch tieto krvácania nemusia byť evidentné.
Ak pocítite akékoľvek krvácanie, ktoré sa samovoľne neupraví alebo sa u vás objavia príznaky nadmerného krvácania (výnimočná slabosť, pocit únavy, bledá pokožka, závrat, bolesť hlavy alebo nevysvetliteľný opuch), ihneď navštívte lekára.
Váš lekár sa môže rozhodnúť, že vás nechá starostlivo skontrolovať alebo zmení vašu liečbu.
Ak sa u vás vyskytne závažná alergická reakcia, ktorá spôsobuje ťažkosti s dýchaním alebo závrat, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Vedľajšie účinky sú uvedené nižšie, zoskupené podľa toho, ako často sa vyskytujú.
Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- Zníženie množstva hemoglobínu prítomného v krvi (látka obsiahnutá v červených krvinkách)
- Abnormálne výsledky testov funkcie pečene
Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):
- Krvácanie z nosa, žalúdka alebo čriev, penisu / vagíny alebo močových ciest (vrátane krvi v moči, ktorá je ružová alebo červená), z hemoroidov, do konečníka, pod kožu, do kĺbu, z rany alebo následne k nemu, po operácii
- Tvorba hematómu alebo hematómu, ku ktorému dochádza po „operácii“
- Prítomnosť krvi v stolici zistená laboratórnym vyšetrením
- Zníženie počtu červených krviniek
- Zníženie podielu červených krviniek v krvi
- Alergická reakcia
- Zvracal
- Hnačka so slabo vytvorenou alebo tekutou stolicou
- Necítiť sa dobre
- Exsudácia malého množstva tekutiny z rezu vytvoreného na chirurgické účely
- Výtok z rany (exsudácia tekutiny z operačnej rany)
Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):
- Krvácajúca
- Krvácanie, ktoré sa môže vyskytnúť v mozgu, z „chirurgického rezu, miesta vpichu alebo miesta zavedenia katétra do žily
- Krvou zafarbený výtok z miesta zavedenia katétra do žily
- Expektorácia krvi alebo spúta zafarbeného krvou
- Zníženie počtu krvných doštičiek v krvi
- Zníženie počtu červených krviniek v krvi po „operácii“
- Závažná alergická reakcia spôsobujúca ťažkosti s dýchaním alebo závrat
- Závažná alergická reakcia, ktorá spôsobuje opuch tváre alebo hrdla
- Znateľná kožná vyrážka s tmavočervenými, opuchnutými, svrbivými hrudkami spôsobenými alergickou reakciou
- Náhla zmena pokožky, ktorá mení jej farbu a vzhľad
- Svrbenie
- Gastrointestinálny vred (vrátane vredu pažeráka)
- Zápal pažeráka a žalúdka
- Reflux žalúdočných štiav do pažeráka
- Bolesť brucha alebo žalúdka
- Poruchy trávenia
- Obtiažne prehĺtanie
- Tekutina z rany
- Tekutina pochádzajúca z rany po operácii
Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov):
- Ťažké dýchanie alebo sipot
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia. Ďalšie informácie o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli, blistri alebo fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaša: Po otvorení sa liek má použiť do 4 mesiacov. Fľašu uchovávajte tesne uzavretú. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Zloženie a lieková forma
Čo Pradaxa obsahuje
- Účinnou látkou je dabigatran, ktorý sa podáva vo forme dabigatranetexilátu ako dabigatranetexilát mezylátu v dávke 75 mg.
- Ďalšie zložky sú kyselina vínna, arabská guma, hypromelóza, dimetikón 350, mastenec a hydroxypropylcelulóza.
- Obal kapsuly obsahuje karagénan, chlorid draselný, oxid titaničitý, indigokarmín, oranžovú žlť (E110), hypromelózu a čistenú vodu.
- Čierna tlačová farba obsahuje šelak, N-butylalkohol, izopropylalkohol, priemyselne denaturovaný etanol, čierny oxid železitý, čistenú vodu a propylénglykol.
Opis toho, ako vyzerá Pradaxa a obsah balenia
Pradaxa je tvrdá kapsula.
Pradaxa 75 mg tvrdé kapsuly majú nepriehľadný svetlomodrý uzáver a nepriehľadné krémové telo. Logo Boehringer Ingelheim je vytlačené na viečku a kód „R75“ na tele kapsuly.
Pradaxa 75 mg tvrdé kapsuly sú dostupné v baleniach obsahujúcich 10x1, 30x1 alebo 60x1 kapsúl v perforovaných hliníkových blistroch s jednotlivou dávkou.
Pradaxa 75 mg tvrdé kapsuly sú tiež dostupné v baleniach obsahujúcich 60 x 1 tvrdých kapsúl v bielych perforovaných hliníkových blistroch s jednotlivou dávkou.
Pradaxa 75 mg tvrdé kapsuly sú dostupné aj v polypropylénových (plastových) fľašiach obsahujúcich 60 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
PRADAXA 75 MG TVRDÉ Kapsle
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 75 mg dabigatranetexilátu (ako mesylátu).
Pomocné látky so známym účinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 2 mcg oranžovej žlte (E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Kapsuly s nepriehľadným svetlomodrým viečkom a nepriehľadným krémovým telom veľkosti 2 naplnené žltkastými peletami. Logo Boehringer Ingelheim je vytlačené na hlave, „R75“ na tele.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Primárna prevencia tromboembolických epizód u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon náhrady bedrového alebo kolenného kĺbu.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii
Pacienti podstupujúci elektívnu operáciu náhrady kolena
Odporúčaná dávka Pradaxy je 220 mg jedenkrát denne, užitá ako 2 kapsuly po 110 mg. Liečba sa má začať perorálne v priebehu 1 až 4 hodín po dokončení chirurgického zákroku s jednou 110 mg kapsulou a pokračovať od nasledujúceho dňa s 2 kapsulami jedenkrát denne, celkovo 10 dní.
Pacienti podstupujúci elektívnu operáciu náhrady bedrového kĺbu
Odporúčaná dávka Pradaxy je 220 mg jedenkrát denne, užitá ako 2 kapsuly po 110 mg. Liečba sa má začať perorálne v priebehu 1 až 4 hodín po ukončení chirurgického zákroku s 110 mg kapsulou a pokračovať od nasledujúceho dňa s 2 kapsulami jedenkrát denne, celkovo 28-35 dní.
Pre nasledujúce skupiny je odporúčaná denná dávka Pradaxy 150 mg jedenkrát denne, užitá ako 2 kapsuly po 75 mg.
Liečba sa má začať perorálne v priebehu 1 až 4 hodín po ukončení chirurgického zákroku jednou 75 mg kapsulou a pokračovať od nasledujúceho dňa 2 kapsulami jedenkrát denne celkovo 10 dní (operácia náhrady kolena) alebo 28 dní. -35 dní (náhrada bedrového kĺbu) chirurgický zákrok):
• Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu, CrCL 30-50 ml / min (pozri Porucha funkcie obličiek (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie pri ortopedickej chirurgii))
• Pacienti súbežne užívajúci verapamil, amiodarón, chinidín [pozri Súbežné používanie Pradaxy so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp), ako je amiodarón, chinidín alebo verapamil (primárna prevencia venózneho tromboembolizmu pri ortopedickej chirurgii)]
• Pacienti vo veku 75 rokov a starší [pozri Starší pacienti (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie pri ortopedickej chirurgii)]
Ak pri oboch intervenciách nie je hemostáza normálna, začiatok liečby sa musí odložiť. Ak sa liečba nezačne v deň operácie, má sa začať s 2 kapsulami jedenkrát denne.
Hodnotenie funkcie obličiek (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii):
U všetkých pacientov:
• Funkcia obličiek by mala byť hodnotená výpočtom klírensu kreatinínu (CrCL) pred začatím liečby Pradaxou, aby sa vylúčili pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (tj CrCl
• Funkciu obličiek je potrebné vyhodnotiť aj vtedy, ak existuje počas liečby podozrenie na zníženú funkciu obličiek (napr. Hypovolémia, dehydratácia a v prípade súčasného použitia určitých liekov).
Metóda používaná na odhad funkcie obličiek (CrCL v ml / min) počas klinického vývoja lieku Pradaxa bola metóda Cockgroft-Gault. Vzorec je nasledujúci:
• Pre kreatinín vyjadrený v mcmol / l:
• Pre kreatinín vyjadrený v mg / dl:
Táto metóda sa odporúča na hodnotenie CrCL pacientov pred a počas liečby Pradaxou.
Špeciálne populácie
Porucha funkcie obličiek (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Liečba Pradaxou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCLr
Klinické skúsenosti u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCL 30-50 ml / min) sú obmedzené. Títo pacienti by mali byť liečení opatrne. Odporúčaná dávka je 150 mg jedenkrát denne ako 2 75 mg kapsuly (pozri časti 4.4 a 5.1).
Súbežné používanie Pradaxy so slabými až stredne silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp), ako je amiodarón, chinidín alebo verapamil (primárna prevencia venóznej tromboembólie pri ortopedických operáciách)
U pacientov, ktorí súbežne dostávajú dabigatranetexilát a amiodarón, chinidín alebo verapamil, treba dávku Pradaxy znížiť na 150 mg, užívanú jedenkrát denne ako dve 75 mg kapsuly (pozri časti 4.4 a 4.5). V takom prípade sa Pradaxa a tieto lieky musia užívať spoločne.
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí sú súbežne liečení dabigatranetexilátom a verapamilom, sa má zvážiť zníženie dávky Pradaxy na 75 mg denne (pozri časti 4.4 a 4.5).
Starší ľudia (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Klinické skúsenosti sú u starších pacientov (> 75 rokov) obmedzené. Títo pacienti by mali byť liečení opatrne. Odporúčaná dávka je 150 mg jedenkrát denne ako dve 75 mg kapsuly (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pretože u starších osôb (vek> 75 rokov) môže byť časté poškodenie funkcie obličiek, renálna funkcia by mala byť hodnotená výpočtom CrCL pred začatím liečby Pradaxou, aby sa vylúčili pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (t.j.
Poškodenie funkcie pečene (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Pacienti s pečeňovými enzýmami zvýšenými nad dvojnásobok hornej hranice normálu (ULN) boli vylúčení z klinických štúdií hodnotiacich prevenciu VTE po elektívnej celkovej náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu. S liečbou tejto subpopulácie pacientov nie sú žiadne skúsenosti, a preto použitie Pradaxy sa v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2). Je kontraindikované v prípade poškodenia funkcie pečene alebo ochorenia pečene, ktoré môžu mať akýkoľvek vplyv na prežitie (pozri časť 4.3).
Hmotnosť (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Klinické skúsenosti s odporúčanou dávkou u pacientov s telesnou hmotnosťou 110 kg sú veľmi obmedzené. Na základe klinických a kinetických údajov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2), odporúča sa však starostlivé klinické monitorovanie (pozri bod 4.4).
Pohlavie (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Na základe dostupných klinických a kinetických údajov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Zmena (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Od liečby Pradaxou po parenterálne antikoagulancium
Odporúča sa počkať 24 hodín po poslednej dávke a prejsť z lieku Pradaxa na parenterálne antikoagulancium (pozri časť 4.5).
Od parenterálnych antikoagulancií po Pradaxu
Podajte parenterálne antikoagulancium a začnite s dabigatranetexilátom 0-2 hodiny pred plánovanou ďalšou dávkou pôvodnej terapie alebo po prerušení v prípade kontinuálnej liečby (napr. Intravenózny nefrakcionovaný heparín (ENF)) (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Použitie Pradaxy u pediatrickej populácie nie je relevantné v indikácii: primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie u pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon totálnej náhrady bedrového kĺbu alebo elektívny chirurgický výkon totálnej náhrady kolena.
Zmeškaná dávka (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Odporúča sa, aby zostávajúce denné dávky dabigatranetexilátu pokračovali nasledujúci deň v rovnakom čase.
Nezdvojnásobujte dávky, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Spôsob podávania (primárna prevencia epizód venóznej tromboembólie v ortopedickej chirurgii)
Pradaxa sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Pradaxa sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody, aby sa uľahčilo uvoľnenie žalúdka.
Pacienti majú byť poučení, aby kapsuly neotvárali, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku krvácania (pozri časti 5.2 a 6.6).
04.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCL
• Klinicky významné aktívne krvácanie
• Zranenia alebo stavy, ak sa považujú za významný rizikový faktor veľkého krvácania. Môžu zahŕňať súčasný alebo nedávny gastrointestinálny vred, vysoké riziko krvácajúcich novotvarov, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávne operácie mozgu, chrbtice alebo oka, nedávne vnútrolebečné krvácanie, známe alebo suspektné pažerákové varixy, arteriovenózne malformácie, cievne aneuryzmy alebo veľké intraspinálne alebo intracerebrálne cievne abnormality
• Súbežná liečba akýmkoľvek iným antikoagulantom, ako je nefrakcionovaný heparín (ENF), nízkomolekulárny heparín (enoxaparín, dalteparín atď.), Deriváty heparínu (fondaparinux atď.), Perorálne antikoagulanciá (warfarín, rivaroxaban, apixaban atď.), Vyrobené okrem špecifických okolnosti zmeny antikoagulačnej terapie (pozri časť 4.2) alebo keď sa ENF podáva v dávkach potrebných na zachovanie patentu na centrálny venózny alebo arteriálny katéter (pozri časť 4.5)
• Poškodenie funkcie pečene alebo ochorenie pečene, ktoré môžu mať akýkoľvek vplyv na prežitie
• Súbežná liečba systémovým ketokonazolom, cyklosporínom, itrakonazolom a dronedarónom (pozri časť 4.5)
• Protézy srdcových chlopní, ktoré vyžadujú antikoagulačnú liečbu (pozri časť 5.1).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Poškodenie funkcie pečene
Pacienti so zvýšenými pečeňovými enzýmami nad dvojnásobok horného limitu normálu boli vylúčení z kontrolovaných klinických štúdií hodnotiacich prevenciu VTE po elektívnej celkovej náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu. S touto subpopuláciou pacientov nie sú žiadne skúsenosti s liečbou, a preto použitie lieku Pradaxa nie je odporúčané v tejto populácii.
Riziko krvácania
Dabigatranetexilát sa má používať s opatrnosťou v podmienkach zvýšeného rizika krvácania a v situáciách zahŕňajúcich súbežné použitie s látkami, ktoré menia hemostázu inhibíciou agregácie krvných doštičiek. Počas liečby môže dôjsť ku krvácaniu. S dabigatranetexilátom. Nevysvetliteľný pokles hemoglobínu a / alebo hematokrit alebo krvný tlak by mali vyvolať hľadanie miesta krvácania.
Faktory, ako je znížená funkcia obličiek (30-50 ml / min CrCl), vek ≥ 75 rokov, nízke plazmatické hladiny dabigatranu (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2).
Súbežné používanie tikagreloru zvyšuje expozíciu dabigatranu a môže viesť k farmakodynamickým interakciám, ktoré môžu viesť k zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).
Použitie kyseliny acetylsalicylovej (ASA), klopidogrelu alebo nesteroidných protizápalových liekov (NSAID), ako aj prítomnosť ezofagitídy, gastritídy alebo gastroezofageálneho refluxu zvyšujú riziko gastrointestinálneho krvácania. Možno zvážiť podanie PPI aby sa zabránilo gastrointestinálnemu krvácaniu.
Riziko krvácania môže byť zvýšené u pacientov súbežne liečených selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) (pozri časť 4.5).
Počas liečby sa odporúča starostlivé klinické sledovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie), najmä ak sú rizikové faktory kombinované (pozri časť 5.1).
V tabuľke 1 sú zhrnuté faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania. Pozrite si tiež kontraindikácie v časti 4.3.
Tabuľka 1: Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania
Prítomnosť lézií, stavov, postupov a / alebo liečby liekmi (ako sú NSAID, protidoštičkové látky, SSRI a SNRI, pozri časť 4.5), ktoré významne zvyšujú riziko závažného krvácania, si vyžaduje starostlivé vyhodnotenie pomeru prínosu a rizika. Pradaxa musí podávať len vtedy, ak prínos prevažuje nad rizikom krvácania.
Pradaxa bežne nevyžaduje rutinné monitorovanie koagulačných parametrov. Posúdenie antikoagulačného účinku súvisiaceho s dabigatranom však môže byť užitočné, aby sa zabránilo nadmerne vysokej expozícii dabigatranu za prítomnosti ďalších rizikových faktorov. Test INR nie je spoľahlivý u pacientov užívajúcich Pradaxu a bolo hlásené falošne pozitívne zvýšenie INR. Test INR by sa preto nemal vykonávať. Zriedený plazmatický trombínový čas (dTT), ekarínový čas (ECT), aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) môžu poskytujú užitočné informácie, ale testy nie sú štandardizované a výsledky by sa mali interpretovať opatrne (pozri časť 5.1).
Tabuľka 2 uvádza hraničné hodnoty v čase koagulačných testov, ktoré môžu byť spojené so zvýšeným rizikom krvácania (pozri časť 5.1).
Tabuľka 2: Prahové hodnoty v čase minimálnej trvanlivosti koagulačných testov, ktoré môžu byť spojené so zvýšeným rizikom krvácania
Pacienti, u ktorých sa vyvinie akútne zlyhanie obličiek, majú prestať užívať Pradaxu (pozri časť 4.3).
Údaje o hmotnosti pacientov
Ak dôjde k závažnému krvácaniu, liečbu je potrebné prerušiť a vyšetriť zdroj krvácania (pozri časť 4.9).
Lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania, sa nemajú podávať súbežne alebo s Pradaxou sa majú podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).
Použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody
Použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa môže zvážiť, ak má pacient dTT, ECT alebo aPTT pod hornou hranicou normálu podľa miestneho referenčného rozmedzia.
Interakcie s induktormi P-gp
Pri súbežnom podávaní induktorov P-gp (ako je rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), karbamazepín alebo fenytoín) možno očakávať zníženie plazmatických koncentrácií dabigatranu, ktorému je potrebné sa vyhnúť (pozri časti 4.5 a 5.2).
Chirurgia a intervencie
Pacienti na dabigatranetexiláte, ktorí podstupujú chirurgický zákrok alebo invazívne zákroky, majú zvýšené riziko krvácania. Chirurgické zákroky preto môžu vyžadovať dočasné prerušenie liečby.
Opatrnosť a sledovanie antikoagulačnej aktivity sa odporúča, ak je liečba dočasne pozastavená z dôvodu chirurgického zákroku. Klírens dabigatranu u pacientov s renálnou insuficienciou môže trvať dlhšie (pozri časť 5.2). Toto je potrebné vyhodnotiť pred každým postupom. V takýchto prípadoch koagulačný test (pozri časti 4.4 a 5.1) môže pomôcť určiť, či je hemostáza stále narušená.
Predoperačná fáza
Tabuľka 3 sumarizuje pravidlá pre stiahnutie pred invazívnymi alebo chirurgickými zákrokmi.
Tabuľka 3: Pravidlá výberu pred invazívnymi alebo chirurgickými zákrokmi
Ak sú potrebné naliehavé opatrenia, dabigatranetexilát by mal byť dočasne pozastavený. Operáciu / intervenciu, ak je to možné, je potrebné odložiť najmenej na 12 hodín po užití poslednej dávky. Ak operáciu nemožno odložiť, môže dôjsť k zvýšenému riziku krvácania. Toto riziko krvácania je potrebné zvážiť proti naliehavosti chirurgického zákroku.
Spinálna anestézia / epidurálna anestézia / lumbálna punkcia
Procedúry, ako je spinálna anestézia, vyžadujú normálne hemostatické funkcie.
Riziko spinálneho alebo epidurálneho hematómu sa môže zvýšiť v prípade traumatickej alebo opakovanej punkcie a predĺženým používaním epidurálnych katétrov. Po odstránení katétra by mal pred podaním prvej dávky dabigatranetexilátu uplynúť najmenej 2 hodiny. Títo pacienti vyžadujú časté sledovanie neurologických znakov a symptómov spinálneho alebo epidurálneho hematómu.
Pooperačná fáza
Podávanie dabigatranetexilátu by sa malo obnoviť čo najskôr po invazívnom zákroku alebo chirurgickom zákroku za predpokladu, že sa zistí, že klinická situácia umožňuje adekvátnu hemostázu.
Pacienti s vysokým rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom preexponovania, obzvlášť pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCL 30-50 ml / min), majú byť liečení opatrne (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pacienti s vysokým rizikom úmrtnosti v dôsledku chirurgického zákroku as vnútornými rizikovými faktormi tromboembolických príhod
U týchto pacientov sú k dispozícii iba obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatranu, a preto by sa s nimi malo zaobchádzať opatrne.
Operácia zlomeniny bedra
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Pradaxy u pacientov podstupujúcich operáciu zlomeniny bedra. Liečba sa preto neodporúča.
Farbivá
Tvrdé kapsuly Pradaxa obsahujú farbivo oranžovej žltej (E110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Antikoagulanciá a protidoštičkové látky
S nasledujúcou liečbou nie sú žiadne alebo sú len obmedzené skúsenosti, ktoré by mohli zvýšiť riziko krvácania pri súbežnom použití s Pradaxou: antikoagulanciá ako nefrakcionovaný heparín (ENF), nízkomolekulárny heparín (LMWH) a deriváty heparínu (fondaparinux, desirudin), trombolytiká lieky a antagonisty vitamínu K, rivaroxaban alebo iné perorálne antikoagulanciá (pozri časť 4.3) a protidoštičkové látky, ako sú antagonisty receptora GPIIb / IIIa, tiklopidín, prasugrel, tikagrelor, dextrán a sulfinpyrazón (pozri časť 4.4).
ENF sa môže podávať v dávkach potrebných na zachovanie patentu na centrálny venózny alebo arteriálny katéter (pozri časť 4.3).
Klopidogrel: V štúdii fázy I u zdravých mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia nemalo súbežné podávanie dabigatranetexilátu a klopidogrelu za následok ďalšie predĺženie času kapilárneho krvácania v porovnaní so samotným klopidogrelom. Okrem toho „AUC ?, Ss a Cmax, ss a koagulačné opatrenia na účinok dabigatranu alebo inhibíciu agregácie krvných doštičiek ako meradlo účinku klopidogrelu“ zostali v porovnaní s kombinovanou liečbou a príslušnými monoliečbami v zásade nezmenené: Pri nasycovacej dávke 300 mg alebo 600 mg klopidogrelu sa AUC, ss a Cmax ds, dabigatranu zvýšili približne o 30-40% (pozri časť 4.4).
ASA: Účinok súčasného podávania dabigatranetexilátu a ASA na riziko krvácania bol študovaný u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii fázy II, v ktorej bolo aplikované randomizované súbežné podávanie ASA. Na základe analýzy ASA. Logistická regresia, súbežné podávanie ASA a dabigatranetexilátu 150 mg dvakrát denne môže zvýšiť riziko akéhokoľvek druhu krvácania z 12% na 18% a 24% pri 81 mg respektíve 325 mg ASA (pozri časť 4.4).
NSAID: U NSAID podávaných ako krátkodobo pôsobiace analgetiká v perioperačnom období sa preukázalo, že nie sú spojené so zvýšeným rizikom krvácania v kombinácii s dabigatranetexilátom. Chronické používanie NSAID zvýšilo riziko krvácania približne o 50%. Pri oboch dabigatranetexiláte a warfarín.Preto vzhľadom na riziko krvácania, obzvlášť pri NSAID s eliminačným polčasom> 12 hodín, sa odporúča dôsledné sledovanie príznakov krvácania (pozri časť 4.4).
LMWH: Súbežné používanie LMWH, ako je enoxaparín a dabigatranetexilát, nebolo konkrétne hodnotené. Po prechode z 3-dňovej liečby enoxaparínom 40 mg podávaným jedenkrát denne sc cestou, 24 hodín po podaní LMWH. dávky enoxaparínu bola expozícia dabigatranu o niečo nižšia ako po podaní samotného dabigatranetexilátu (jednorazová dávka 220 mg). Väčšia aktivita anti-FXa / FIIa bola pozorovaná po podaní dabigatranetexilátu, ktorému predchádzala predbežná liečba enoxaparínom oproti liečbe dabigatranom samotný etexilát. Predpokladá sa, že je to kvôli riadiacemu účinku liečby enoxaparínom, a nepovažuje sa to za klinicky relevantné. Výsledky iných testov antikoagulačnej aktivity súvisiacej s dabigatranom sa významne nemenili pred liečbou enoxaparínom.
Interakcie súvisiace s metabolickým profilom dabigatranetexilátu a dabigatranu
Dabigatranetexilát a dabigatran nie sú metabolizované systémom cytochrómu P450 a nemajú žiadny účinok. in vitro na enzýmoch ľudského cytochrómu P450. Interakcie s príbuznými liekmi a dabigatranom sa preto neočakávajú.
Interakcie transportéra
Inhibítory P-gp
Dabigatranetexilát je substrátom efluxného transportéra P-gp. Súbežné podávanie s inhibítormi P-gp (ako je amiodarón, verapamil, chinidín, ketokonazol, dronedarón, klaritromycín a tikagrelor) pravdepodobne spôsobí zvýšenie plazmatických koncentrácií dabigatranu.
Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, je nevyhnutné, ak sa dabigatran podáva súbežne so silnými inhibítormi P-gp, starostlivé klinické monitorovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie). Koagulačný test pomáha identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom krvácania v dôsledku „zvýšenej expozície dabigatranu (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Nasledujúce silné inhibítory P-gp sú kontraindikované: systémovo podávaný ketokonazol, cyklosporín, itrakonazol a dronedarón (pozri časť 4.3). Súbežná liečba takrolimom sa neodporúča. Inhibítory P-gp od slabých priemerných pacientov (napr. Amiodarón, posakonazol, chinidín, verapamil a tikagrelor) sa má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 4.4).
Ketokonazol: Ketokonazol po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg zvýšil celkovú AUC0-∞ a Cmax dabigatranu o 138%, respektíve 135%, a o 153%, respektíve 149%, po opakovanom perorálnom podaní dávok 400 mg ketokonazolu jedenkrát denne. Ketokonazol nezmenil čas do dosiahnutia vrcholu, terminálny polčas a priemerný čas zotrvania (pozri časť 4.4). Súbežné použitie so systémovým ketokonazolom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Dronedarón: Pri súbežnom podávaní dabigatranetexilátu a dronedarónu sa celkové hodnoty AUC0-∞ a Cmax dabigatranu zvýšili približne 2,4-násobne a 2,3-násobne (+ 136% a 125%), v uvedenom poradí, po viacnásobných dávkach 400. mg dronedarónu dvakrát denne, a približne 2,1-násobne a 1,9-násobne (+ 114% a 87%), v uvedenom poradí, po jednorazovej dávke 400 mg. Dronedarón neovplyvnil terminálny polčas a renálny klírens dabigatranu. Pri jednorazovom a viacnásobnom podaní dávky dronedarónu boli podané 2 hodiny po dabigatranetexiláte, zvýšenie AUC0-d dabigatranu bolo 1,3-násobné a 1,6-násobné. Súbežná liečba dronedarónom je kontraindikovaná.
Amiodarón: Keď sa Pradaxa podávala súčasne s jednou perorálnou 600 mg dávkou amiodarónu, množstvo a rýchlosť absorpcie amiodarónu a jeho aktívneho metabolitu DEA sa v zásade nezmenili. AUC dabigatranu sa zvýšila približne o 60% a Cmax o 50%. Mechanizmus interakcie nie je úplne objasnený. Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu môže potenciálna lieková interakcia pretrvávať niekoľko týždňov po vysadení amiodarónu (pozri časti 4.2 a 4.4).
U pacientov liečených na prevenciu VTE po operácii náhrady bedrového alebo kolenného kĺbu sa má dávka Pradaxy znížiť na 150 mg užívaných jedenkrát denne ako 2 x 75 mg kapsuly, ak sa liečia súbežne s dabigatranetexilátom a amiodarónom (pozri časť 4.2). Odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie, ak sa dabigatranetexilát kombinuje s amiodarónom, obzvlášť pri krvácaní, a s mimoriadnou opatrnosťou v prípade pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek.
Chinidín: Chinidín bol podávaný v dávkach 200 mg každé 2 hodiny až do celkovej dávky 1 000 mg. Dabigatranetexilát sa podával dvakrát denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní, tretí deň s chinidínom alebo bez neho. AUC, ss dabigatranu a Cmax, ss sa pri súbežnom podávaní chinidínu zvýšili v priemere o 53%, respektíve 56% (pozri časti 4.2 a 4.4).
U pacientov liečených na prevenciu VTE po operácii náhrady bedrového alebo kolenného kĺbu sa má dávka Pradaxy znížiť na 150 mg užívaných jedenkrát denne ako 2 x 75 mg kapsuly, ak sa súbežne liečia dabigatranetexilátom a chinidínom (pozri časť 4.2). Odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie, ak sa dabigatranetexilát kombinuje s chinidínom, obzvlášť pri krvácaní, a s mimoriadnou opatrnosťou v prípade pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek.
Verapamil: Keď sa dabigatranetexilát (150 mg) podával súbežne s perorálnym verapamilom, Cmax a AUC dabigatranu sa zvýšili, ale veľkosť tejto zmeny sa líšila v závislosti od času podania a formulácie verapamilu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Maximálne zvýšenie expozície dabigatranu bolo pozorované pri prvej dávke verapamilu s okamžitým uvoľňovaním, podanej jednu hodinu pred užitím dabigatranetexilátu (zvýšenie Cmax o približne 180% a AUC o približne 150%). Účinok sa postupne znižoval podávaním formulácie s predĺženým uvoľňovaním (zvýšenie Cmax približne o 90% a AUC približne o 70%) alebo podaním viacerých dávok verapamilu (zvýšenie Cmax o približne 60% a zvýšenie AUC o približne 50%).
Preto je pri súbežnom podávaní dabigatranu s verapamilom potrebné starostlivé klinické monitorovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie). U pacientov s normálnou funkciou obličiek po chirurgickom zákroku na náhradu bedrového alebo kolenného kĺbu liečených súčasne dabigatranetexilátom a verapamilom sa má dávka Pradaxy znížiť na 150 mg užívaných ako 2 x 75 mg kapsuly jedenkrát denne. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa majú liečiť súbežne s dabigatranetexilátu a verapamilu, má sa zvážiť zníženie dávky Pradaxy na 75 mg denne (pozri časti 4.2 a 4.4). Keď sa dabigatranetexilát kombinuje s verapamilom, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie, najmä ak dôjde ku krvácaniu, a s mimoriadnou opatrnosťou v prípade pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek.
Pri podávaní verapamilu 2 hodiny po užití dabigatranetexilátu neboli pozorované žiadne významné interakcie (približne 10% zvýšenie Cmax a približne 20% zvýšenie AUC). To sa vysvetľuje úplnou absorpciou dabigatranu po 2 hodinách (pozri časť 4.4).
Klaritromycín: Keď bol klaritromycín (500 mg dvakrát denne) podávaný v kombinácii s dabigatranetexilátom zdravým dobrovoľníkom, pozorovalo sa zvýšenie AUC približne o 19% a Cmax o 15% bez ovplyvnenia klinickej bezpečnosti. U pacientov, ktorí dostávali dabigatranu, nemožno klinicky významnú interakciu vylúčiť v kombinácii s klaritromycínom. Preto je potrebné starostlivo sledovať, ak sa dabigatranetexilát kombinuje s klaritromycínom a obzvlášť v prípade krvácania, obzvlášť u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek.
Tikagrelor: Keď bola jedna 75 mg dávka dabigatranetexilátu podaná súbežne so začiatočnou 180 mg dávkou tikagreloru, AUC a Cmax dabigatranu sa zvýšili o 1,73, respektíve 1,95-násobne (+73 % a 95 %). Po viacnásobnom podaní 90 mg tikagreloru je zvýšenie expozície dabigatranu 1,56 -krát a 1,46 -násobok (+ 56% a 46%) pre AUC, respektíve Cmax.
Súbežné podávanie počiatočnej dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatranetexilátu (v rovnovážnom stave) zvýšilo AUC ?, Ss a Cmax, ss dabigatranu 1,49-násobne a 1,65-násobne ( + 49% a 65 %), v porovnaní s podávaním samotného dabigatranetexilátu.Keď bola počiatočná 180 mg dávka tikagreloru podaná 2 hodiny po podaní dabigatranetexilátu 110 mg (ustálený stav), zvýšenie AUC?, Ss a Cmax, ss dabigatranu sa znížilo na 1,27-násobok, respektíve 1,23-násobok (+ (27%).
Súbežné podávanie 90 mg tikagreloru BID (udržiavacia dávka) so 110 mg dabigatranetexilátu zvýšilo upravenú AUC ?, Ss a Cmax, ss dabigatranu o 1,26-násobok, respektíve 1,29-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatranetexilátu.
Nasledujúce silné inhibítory P-gp neboli skúmané klinicky, ale na základe údajov v in vitro očakáva sa podobný účinok ako pri ketokonazole:
Itrakonazol a cyklosporín, ktoré sú kontraindikované (pozri časť 4.3).
In vitro sa ukázalo, že takrolimus má podobný inhibičný účinok na P-gp, ako je pozorovaný pre itrakonazol a cyklosporín. Dabigatranetexilát nebol klinicky skúmaný v kombinácii s takrolimom. Obmedzené klinické údaje dostupné s iným substrátom P-gp (everolimus) však naznačujú, že inhibícia P-gp takrolimom je slabšia než inhibícia pozorovaná u silných inhibítorov P-gp. Na základe týchto údajov sa súbežná liečba takrolimom neodporúča .
Posakonazol tiež čiastočne inhibuje P-gp, ale klinicky sa neskúmal. Súbežné podávanie Pradaxy a posakonazolu sa má vykonávať s opatrnosťou.
Induktory P-gp
Súbežné podávanie induktora P-gp (ako je rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), karbamazepín alebo fenytoín) môže znížiť koncentrácie dabigatranu a treba sa mu vyhnúť (pozri časti 4.4 a 5.2).
Rifampicín: Predbežné podávanie induktora rifampicínu v dávke 600 mg jedenkrát denne počas 7 dní znížilo celkový maximálny dabigatran a celkovú expozíciu o 65,5%, respektíve 67%. Indukčný účinok bol znížený, čo viedlo k expozícii dabigatranu blízko referenčnej hodnoty do siedmeho dňa po prerušení liečby rifampicínom. Po ďalších 7 dňoch sa nepozorovalo žiadne zvýšenie biologickej dostupnosti.
Iné lieky ovplyvňujúce P-gp
Inhibítory proteázy, ako je ritonavir a jeho kombinácie s inými inhibítormi proteáz, ovplyvňujú P-gp (ako inhibítory aj ako induktory). Pretože neboli študované, neodporúčajú sa na súbežnú liečbu Pradaxou.
Substrát P-gp
Digoxín: V štúdii zahŕňajúcej 24 zdravých pacientov, keď sa Pradaxa podávala súbežne s digoxínom, neboli pozorované žiadne zmeny v digoxíne ani významné klinické zmeny v expozícii dabigatranu.
Súbežné používanie selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI)
SSRI a SNRI zvyšovali riziko krvácania vo všetkých liečebných skupinách štúdie RE-LY.
pH žalúdka
Pantoprazol: Keď bol Pradaxa podávaný v kombinácii s pantoprazolom, bolo pozorované približne 30% zníženie plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času dabigatranu. Pantoprazol a ďalšie inhibítory protónovej pumpy (PPI) boli podávané s Pradaxou v klinických štúdiách a súbežná liečba s PPI zrejme neznížila účinnosť Pradaxy.
Ranitidín: Podávanie ranitidínu s Pradaxou nemá klinicky významný vplyv na absorpciu dabigatranu.
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy v plodnom veku / mužská a ženská antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku by sa mali počas liečby dabigatranetexilátom vyhýbať otehotneniu.
Tehotenstvo
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití dabigatranetexilátu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Pradaxa sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je nevyhnutné.
Čas kŕmenia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch dabigatranu na dojčené deti.
Dojčenie sa má počas liečby Pradaxou prerušiť.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o ľuďoch.
V štúdiách na zvieratách bol účinok na ženskú plodnosť vo forme zníženej implantácie a zvýšenej straty pred implantáciou pozorovaný pri dávke 70 mg / kg (plazmatická expozícia 5-krát väčšia ako u pacientok). Neboli pozorované žiadne ďalšie účinky na ženskú plodnosť. Nebol zistený žiadny vplyv na mužskú plodnosť. Pri dávkach toxických pre matku (plazmatická expozícia 5 až 10 krát vyššia ako u pacientov) bola u potkanov a králikov pozorovaná znížená telesná hmotnosť plodu a embryofetálna životaschopnosť so zvýšenými zmenami plodu. V prenatálnych a postnatálnych štúdiách bol pozorovaný nárast úmrtnosti plodu pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (dávka zodpovedajúca plazmatickej expozícii 4-krát vyššej ako u pacientok).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pradaxa nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Celkom 10 795 pacientov bolo liečených v 6 aktívne kontrolovaných štúdiách prevencie VTE s najmenej jednou silou študovaného lieku. Z týchto 6 684 pacientov bolo liečených 150 mg alebo 220 mg Pradaxy denne.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami je krvácanie, ktoré sa vyskytlo celkovo u približne 14% pacientov; frekvencia závažného krvácania (vrátane krvácania z rany) je nižšia ako 2%.
Aj keď sa to v klinických skúškach vyskytuje zriedkavo, môžu sa vyskytnúť závažné alebo závažné krvácavé príhody, ktoré bez ohľadu na miesto môžu byť invalidizujúce, ohrozujúce život alebo dokonca smrť.
Súhrnná tabuľka nežiaducich reakcií
Tabuľka 4 uvádza nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov (SOC) a frekvencie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie
Krvácajúca
Tabuľka 5 uvádza počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce krvácavé reakcie počas obdobia prevencie VTE v dvoch kľúčových klinických štúdiách, podľa dávky.
Tabuľka 5: Počet (%) pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce krvácavé reakcie
Definície nežiaducich reakcií závažného krvácania v štúdiách RE-NOVATE a RE-MODEL boli tieto:
• smrteľné krvácanie
• klinicky manifestné krvácanie spojené s poklesom hemoglobínu o ≥ 20 g / l (čo zodpovedá 1,24 mmol / l), oba presahujúce očakávané hodnoty
• klinicky manifestné krvácanie presahujúce očakávané a vyžadujúce transfúziu ≥ 2 jednotiek erytrocytov alebo plnej krvi nad očakávané hodnoty
• symptomatické retroperitoneálne, intrakraniálne, vnútroočné alebo intraspinálne krvácanie
• krvácanie, ktoré si vyžiadalo prerušenie liečby
• krvácanie, ktoré si vyžiadalo nový chirurgický zákrok.
Objektívne testovanie bolo potrebné pre retroperitoneálne krvácanie (ultrazvukové vyšetrenie alebo počítačová tomografia (CT)) a intraspinálne krvácanie (CT alebo magnetická rezonancia).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04,9 Predávkovanie
Dávky dabigatranetexilátu vyššie, ako sú odporúčané, vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania.
Ak existuje podozrenie na predávkovanie, koagulačné testy môžu pomôcť určiť riziko krvácania (pozri časti 4.4 a 5.1). Kvantitatívny kalibrovaný test dTT alebo opakované merania dTT umožňujú predpovedať, kedy sa dosiahnu určité hladiny dabigatranu (pozri časť 5.1), aj keď boli prijaté iné opatrenia, napr. dialýza.
Nadmerná antikoagulačná aktivita môže vyžadovať prerušenie liečby Pradaxou. Pre dabigatran neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade komplikácií krvácania je potrebné liečbu prerušiť a zistiť príčinu krvácania. Pretože sa dabigatran vylučuje hlavne obličkami, je potrebné zachovať adekvátnu diurézu. Podľa uváženia lekára by sa mala vykonať vhodná podporná liečba, ako je chirurgická hemostáza a obnova objemu krvi.
Do úvahy možno vziať koncentráty aktivovaného protrombínového komplexu (napr. FEIBA) alebo rekombinantného faktora VIIa alebo koncentráty koagulačných faktorov II, IX a X. Existuje niekoľko experimentálnych dôkazov, ktoré podporujú úlohu týchto liekov v boji proti antikoagulačnému účinku dabigatranu, ale údaje o ich užitočnosti v klinickom prostredí a tiež o možnom riziku rebound tromboembolizmu sú veľmi obmedzené. Koagulačné testy môžu byť nespoľahlivé. Po podaní liečiv kontrastujúcich s antikoagulačným účinkom. Pri interpretácii výsledkov týchto testov je potrebná opatrnosť. Podanie doštičkových koncentrátov sa má tiež zvážiť, ak sa vyskytne trombocytopénia alebo ak sa použijú dlhodobo pôsobiace protidoštičkové látky. Všetky symptomatické ošetrenia sa majú podávať v súlade s rozhodnutím lekára.
V závislosti od miestnej dostupnosti je v prípade závažného krvácania potrebné zvážiť konzultáciu s odborníkom na koaguláciu.
Pretože je väzba na proteíny nízka, dabigatran je možné dialyzovať; klinické skúsenosti preukazujúce užitočnosť tohto prístupu v klinických skúšaniach sú obmedzené (pozri časť 5.2).
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, priame inhibítory trombínu.
ATC kód: B01AE07.
Mechanizmus akcie
Dabigatranetexilát je malé molekulárne proliečivo, ktoré nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu. Po perorálnom podaní sa dabigatranetexilát rýchlo absorbuje a konvertuje na dabigatran hydrolýzou katalyzovanou esterázou v plazme a pečeni. Dabigatran je účinný priamy, kompetitívny a reverzibilný inhibítor trombínu a je hlavnou účinnou látkou v plazme.
Pretože trombín (serínová proteáza) umožňuje konverziu fibrinogénu na fibrín v koagulačnej kaskáde, jeho inhibícia zabraňuje tvorbe trombov. Dabigatran inhibuje voľný trombín, trombín viazaný na fibrín a trombínom indukovanú agregáciu krvných doštičiek.
Farmakodynamické účinky
Štúdie uskutočnené na zvieratách in-vivo A ex vivo preukázali antitrombotickú účinnosť a antikoagulačnú aktivitu dabigatranu po intravenóznom podaní a dabigatranetexilátu po perorálnom podaní na rôznych zvieracích modeloch trombózy.
Na základe údajov zo štúdií fázy II existuje jasná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a veľkosťou antikoagulačného účinku. Dabigatran predlžuje trombínový čas (TT), ECT a aPTT.
Kalibrovaný test dabigatranu na riedenú plazmu s trombínovým časom (dTT) poskytuje odhad plazmatickej koncentrácie dabigatranu, ktorý je možné porovnať s očakávanými plazmatickými koncentráciami dabigatranu.
ECT môže poskytnúť priame meranie aktivity priamych inhibítorov trombínu.
Test aPTT je široko používaný a poskytuje približnú indikáciu intenzity antikoagulačného účinku dosiahnutého s dabigatranom. Test aPTT je charakterizovaný obmedzenou citlivosťou a nie je indikovaný na presnú kvantifikáciu antikoagulačného účinku, najmä pri vysokých plazmatických koncentráciách. dabigatranom. Zvýšené hodnoty aPTT je potrebné interpretovať opatrne.
Vo všeobecnosti možno tvrdiť, že tieto merania antikoagulačnej aktivity odrážajú hladiny dabigatranu a môžu poskytnúť návod na posúdenie rizika krvácania, t. J. Prekročenie 90. percentilného limitu hladín dabigatranu v čase minima alebo meraného aPTT. V čase minima sa považujú za súvisiace so zvýšeným rizikom krvácania.
V rovnovážnom stave (po 3 dňoch) bol geometrický priemer plazmatických koncentrácií dabigatranu v čase špičky, meraný približne 2 hodiny po podaní 220 mg dabigatranetexilátu, 70,8 ng / ml s rozsahom 35, 2-162 ng / ml ( 25. -75. Percentil).
Geometrický priemer koncentrácie dabigatranu v najnižšom čase, meraný na konci dávkovacieho obdobia (t.j. 24 hodín po dávke 220 mg dabigatranu), bol v priemere 22,0 ng / ml s rozsahom 13, 0-35,7 ng / ml ( 25.-75. percentil).
U pacientov liečených na prevenciu VTE po operácii náhrady bedrového alebo kolenného kĺbu 220 mg dabigatranetexilátu raz denne,
• 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu, meraný v čase minima (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke), bol 67 ng / ml (pozri časti 4.4 a 4.9),
• 90. percentil aPTT v čase minima (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke) bol 51 sekúnd alebo 1,3-násobok hornej hranice normálu.
ECT sa nemerala u pacientov liečených na prevenciu VTE po operácii náhrady bedrového alebo kolenného kĺbu 220 mg dabigatranetexilátu raz denne.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Etnický pôvod
Neboli pozorované žiadne relevantné medzietnické rozdiely medzi belošskými, afroamerickými, hispánskymi, japonskými alebo čínskymi pacientmi.
Klinické skúšky v profylaxii venóznej tromboembólie (VTE) po rozsiahlej chirurgickej náhrade kĺbu
V 2 veľkých, randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojito zaslepených štúdiách s paralelnými skupinami, boli pacienti naplánovaní na veľkú ortopedickú operáciu (jedna na operáciu náhrady kolena a jedna na operáciu náhrady bedrového kĺbu) liečení liekom Pradaxa 75 mg alebo 110 mg v rámci 1- 4 hodiny po operácii a potom s 150 alebo 220 mg denne, hemostáza bola vyhodnotená ako normálna alebo so 40 mg enoxaparínu deň pred chirurgickým zákrokom, a teda denne.
V štúdii RE-MODEL (náhrada kolena) trvala liečba 6-10 dní a v štúdii RE-NOVATE (náhrada bedrového kĺbu) 28-35 dní. Celkovo bolo ošetrených 2076 (náhrada bedrového kĺbu). a 3 494 pacientov (náhrada bedrového kĺbu).
Kombinácia všetkých epizód VTE (ktorá zahŕňala PE, proximálnu a distálnu DVT, symptomatickú aj asymptomatickú detegovanú rutinnou venografiou) a mortality zo všetkých príčin boli primárnymi koncovými bodmi oboch štúdií.
Kombinácia všetkých hlavných epizód VTE (ktorá zahŕňala PE, symptomatickú aj asymptomatickú proximálnu DVT detegovanú rutinnou venografiou) a mortalita súvisiaca s VTE bola sekundárnym koncovým bodom, ktorý sa považoval za klinicky významnejší.
Výsledky oboch štúdií ukázali, že antitrombotický účinok Pradaxy 220 mg a 150 mg nebol štatisticky nižší ako u enoxaparínu na celkovú VTE a mortalitu zo všetkých príčin.Odhadovaný výskyt veľkých epizód VTE a mortality súvisiacej s VTE pre dávku 150 mg bol o niečo horší ako pre enoxaparín (tabuľka 6). Lepšie výsledky boli pozorované pri dávke 220 mg, kde bol odhad incidencie veľkých epizód VTE o niečo lepší ako pri enoxaparíne (tabuľka 6).
Klinické štúdie sa uskutočnili v pacientskej populácii s priemerným vekom> 65 rokov.
V klinických skúšaniach fázy 3 neboli medzi mužmi a ženami zistené žiadne rozdiely v účinnosti a bezpečnosti.
Z pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdií RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 liečených pacientov), 51% trpelo súbežnou hypertenziou, 9% so sprievodným diabetom, 9% s ochorením koronárnych artérií a 20% malo v anamnéze venóznu insuficienciu. . Žiadny z týchto stavov nepreukázal interferenciu s účinkami dabigatranu na prevenciu VTE alebo frekvenciu krvácania.
Údaje pre hlavný VTE a koncový ukazovateľ úmrtnosti súvisiace s VTE boli homogénne s ohľadom na primárny koncový ukazovateľ účinnosti a sú uvedené v tabuľke 6.
Údaje o koncových bodoch pre celkový VTE a úmrtnosť zo všetkých príčin sú uvedené v tabuľke 7.
Údaje o koncových bodoch krvácania, ktoré sa považujú za závažné, sú uvedené v tabuľke 8 nižšie.
Tabuľka 6: Analýza veľkej úmrtnosti na VTE a VTE počas liečebného obdobia v štúdiách ortopedickej chirurgie RE-MODEL a RE-NOVATE
Tabuľka 7: Analýza celkovej VTE a mortality zo všetkých príčin počas liečebného obdobia štúdií ortopedickej chirurgie RE-NOVATE a RE-MODEL
Tabuľka 8: Epizódy veľkého krvácania (ESM) po liečbe v individuálnych štúdiách RE-MODEL a RE-NOVATE
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pradaxou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu tromboembolických príhod v schválenej indikácii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Klinické štúdie na prevenciu tromboembólie u pacientov s protézami srdcových chlopní
Štúdia fázy II hodnotila dabigatranetexilát a warfarín u celkom 252 pacientov, ktorí podstúpili čiastočne nedávnu mechanickú operáciu chlopne (t.j. zaradenú počas hospitalizácie) a čiastočne mechanickú operáciu srdcovej chlopne viac ako tri mesiace. Pri dabigatranetexiláte bolo pozorovaných viac tromboembolických príhod (hlavne cievna mozgová príhoda a symptomatická / asymptomatická trombóza chlopní) a viac krvácavosti ako pri warfaríne. U bezprostredne pooperačných pacientov sa veľké krvácanie prejavovalo hlavne ako hemoragické perikardiálne výpotky, najmä u pacientov, ktorí začali s dabigatranetexilátom krátko (tj. 3. deň) po operácii protézy srdcovej chlopne (pozri bod 4.3).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa dabigatranetexilát rýchlo a úplne premieňa na dabigatran, ktorý je aktívnou formou v plazme. Hlavnou metabolickou reakciou je štiepenie proliečiva dabigatranetexilátu hydrolýzou katalyzovanou esterázou na účinnú látku dabigatran. Absolútna biologická dostupnosť dabigatranu po perorálnom podaní Pradaxy je približne 6,5%.
Po perorálnom podaní Pradaxy zdravým dobrovoľníkom je farmakokinetický profil dabigatranu v plazme charakterizovaný rýchlym zvýšením plazmatických koncentrácií s Cmax dosiahnutým 0,5 - 2,0 hodiny po podaní dávky.
Absorpcia
Štúdia hodnotiaca pooperačnú absorpciu dabigatranetexilátu 1-3 hodiny po chirurgickom zákroku preukázala relatívne pomalú absorpciu v porovnaní s absorpciou pozorovanou u zdravých dobrovoľníkov a demonštrovala profil plazmatickej koncentrácie v čase bez vysokých maximálnych plazmatických koncentrácií. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú 6 hodín po podaní v pooperačnom období v dôsledku faktorov, ako je anestézia, črevná paréza a chirurgické účinky, bez ohľadu na perorálnu formuláciu lieku. V ďalšej štúdii sa ukázalo, že pomalá a oneskorená absorpcia sa zvyčajne vyskytuje iba v deň operácie. V nasledujúcich dňoch je absorpcia dabigatranu rýchla a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú 2 hodiny po podaní lieku.
Jedlo nemení biologickú dostupnosť dabigatranetexilátu, ale predlžuje čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie o 2 hodiny.
Keď sa pelety odoberajú bez kapsuly (hydroxypropylmetylcelulózy) HPMC, orálna biologická dostupnosť sa môže zvýšiť o 75% v porovnaní s referenčným prípravkom s kapsulou. Preto musí byť integrita kapsúl HPMC počas klinického použitia vždy zachovaná, aby sa zabránilo neúmyselnému zvýšeniu biologickej dostupnosti dabigatranetexilátu. Preto treba pacientov upozorniť, aby kapsuly neotvárali a aby neberali ich obsah samotný (napr. Posypané jedlom alebo naliate do nápoja) (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Bola pozorovaná nízka koncentrácia nezávislej väzby (34-35%) dabigatranu na proteíny ľudskej plazmy. Distribučný objem dabigatranu 60-70 l presahuje objem celkových telesných tekutín, čo naznačuje miernu distribúciu dabigatranu v tkanivách.
Cmax a plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času boli úmerné dávke. Plazmatické koncentrácie dabigatranu vykazovali u zdravých starších jedincov bi-exponenciálny pokles s priemerným konečným polčasom 11 hodín. Po viacnásobných dávkach bol pozorovaný „terminálny polčas približne 12-14 hodín“. Polčas bol nezávislý na dávke. Polčas je predĺžený, ak je poškodená funkcia obličiek, ako je uvedené v tabuľke 9.
Biotransformácia
Metabolizmus a vylučovanie dabigatranu boli študované po podaní jednorazovej intravenóznej dávky rádioaktívneho dabigatranu zdravým mužským subjektom. Po intravenóznej dávke bola rádioaktivita dabigatranu eliminovaná predovšetkým močom (85%). Vylučovanie stolicou sa odhadovalo na 6% podanej dávky. Celkové zhodnotenie rádioaktivity sa pohybovalo od 88 do 94% podanej dávky do 168 hodín od podania.
Dabigatran podlieha konjugácii za vzniku farmakologicky aktívnych acylglukuronidov. Existujú štyri pozičné izoméry 1-O, 2-O, 3 -0, 4-0 acylglukuronidov, z ktorých každý sa odhaduje ako menej ako 10% celkového dabigatranu v plazme. Stopy iných metabolitov sú detegovateľné iba vysoko citlivými analytickými metódami. Dabigatran sa vylučuje hlavne v nezmenenej forme močom rýchlosťou približne 100 ml / min, čo zodpovedá rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Špeciálne populácie
Zlyhanie obličiek
V štúdiách fázy I je expozícia (AUC) dabigatranu po perorálnom podaní Pradaxy približne 2,7-krát vyššia u dobrovoľníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCL medzi 30 a 50 ml / min) ako u dobrovoľníkov bez poškodenia funkcie obličiek.
U malého počtu dobrovoľníkov so závažnou renálnou insuficienciou (CrCl 10 - 30 ml / min) bola expozícia dabigatranu (AUC) približne 6 -krát vyššia a polčas približne 2 -krát dlhší, ako bol pozorovaný v populácii bez renálnej insuficiencie. (Pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).
Tabuľka 9: Polčas celkového dabigatranu u zdravých jedincov a subjektov s poruchou funkcie obličiek.
Klírens dabigatranu hemodialýzou sa skúmal u 7 pacientov s terminálnym štádiom chronického zlyhania obličiek (ESRD) bez fibrilácie predsiení. Dialýza sa uskutočňovala pri prietoku dialyzátu 700 ml / min, počas štyroch hodín, a pri prietoku krvi 200 ml / min a 350-390 ml / min. Výsledkom bolo odstránenie 50% až 60% koncentrácií dabigatranu. Množstvo látky odstránenej dialýzou je úmerné prietoku krvi až do 300 ml / min. Antikoagulačná aktivita dabigatranu sa znižovala so znižujúcimi sa plazmatickými koncentráciami a farmakokinetický / farmakodynamický vzťah sa týmto postupom nezmenil.
Starší pacienti
Špecifické farmakokinetické štúdie fázy I vykonané na starších subjektoch ukázali 40 - 60% nárast AUC a viac ako 25% na C v porovnaní s mladými subjektmi.
Vplyv veku na expozíciu dabigatranu bol potvrdený v štúdii RE-LY s vyššou minimálnou koncentráciou približne 31% u osôb vo veku ≥ 75 rokov a s nižšou minimálnou koncentráciou približne 22% u subjektov vo veku
Poškodenie funkcie pečene
Nebola zistená žiadna zmena expozície dabigatranu u 12 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child Pugh B) v porovnaní s 12 kontrolnými subjektmi (pozri časti 4.2 a 4.4).
Telesná hmotnosť
Koncentrácie dabigatranu v najnižšom čase boli približne o 20% nižšie u pacientov s telesnou hmotnosťou> 100 kg v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou 50 až 100 kg. Väčšina pacientov (80,8%) mala telesnú hmotnosť ≥ 50 kg a
Napíšte
Expozícia účinnej látky v štúdiách primárnej prevencie VTE bola u pacientok približne o 40% až 50% vyššia a neodporúča sa žiadna úprava dávky.
etnické pozadie
Pokiaľ ide o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu, neboli medzi Kaukazčanmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami alebo Číňanmi pozorované žiadne relevantné medzietnické rozdiely.
Farmakokinetické interakcie
Proliečivo dabigatranetexilát je substrátom efluxného transportéra P-gp, nie však dabigatranu. Z tohto dôvodu súbežné použitie s inhibítormi transportéra P-gp (amiodarón, verapamil, klaritromycín, chinidín, dronedarón, tikagrelor a ketokonazol) a s induktormi (rifampicín) (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
Interakčné štúdie in vitro nepreukázali žiadnu inhibíciu ani indukciu hlavných izoenzýmov cytochrómu P450. Potvrdili to štúdie in vivo vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, v ktorých sa nepreukázala žiadna interakcia medzi touto liečbou a nasledujúcimi liečivami: atorvastatín (CYP3A4), digoxín (interakcia s transportérom P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Údaje z neklinických štúdií neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity.
Účinky pozorované v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli dôsledkom zosilneného farmakodynamického účinku dabigatranu.
Vplyv na ženskú plodnosť vo forme zníženej implantácie a zvýšenej straty pred implantáciou bol pozorovaný pri dávkach 70 mg / kg (5-násobok plazmatickej expozície u pacientok). Pri dávkach toxických pre matku (5 až 10 -násobok plazmatickej expozície u pacientov) bol u potkanov a králikov pozorovaný pokles telesnej hmotnosti a životaschopnosti plodu so zvýšením fetálnych zmien. V prenatálnej a postnatálnej štúdii bolo pozorované zvýšenie úmrtnosti plodu pri dávkach toxických pre matku (dávka zodpovedajúca hladine plazmatickej expozície 4-krát vyššej ako bola pozorovaná u pacientov).
V štúdiách celoživotnej toxicity na potkanoch a myšiach nebol dokázaný tumorigénny potenciál dabigatranu až do maximálnej dávky 200 mg / kg.
Dabigatran, aktívna molekula dabigatranetexilátmezylátu, je v životnom prostredí perzistentný.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Obsah kapsuly
• Kyselina vínna
• arabská guma
• Hypromelóza
• Dimethicone 350
• mastenec
• Hydroxypropylcelulóza
Kapsula
• Karagénan
• Chlorid draselný
• Oxid titaničitý
• indigokarmín (E132)
• Západná žltá (E110)
• Hypromelóza
Čierny atrament na tlač
• šelak
• Čierny oxid železitý (E172)
• Hydroxid draselný
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
Blistre a fľaša: 3 roky.
Akonáhle je fľaša otvorená, liek sa má použiť do 4 mesiacov.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Blister
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaša
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Balenia obsahujúce 10 x 1, 30 x 1 alebo 60 x 1 tvrdých kapsúl v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Okrem toho balenia obsahujúce 6 bielych hliníkových blistrových pásikov delených jednotkovou dávkou (60 x 1). Blistr sa skladá z hornej vrstvy hliníka potiahnutej kopolymérmi polyvinylchlorid-polyvinylacetát (akryláty PVCAC) v kontakte s výrobkom a spodnej vrstvy hliníka potiahnutej polyvinylchloridom (PVC) v kontakte s výrobkom.
Polypropylénová fľaša so skrutkovacím viečkom obsahujúca 60 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Pri použití lieku Pradaxa baleného v blistroch je potrebné dodržať nasledujúce pokyny:
• Tvrdá kapsula sa musí vybrať z blistra zdvihnutím hliníkovej fólie na zadnej strane.
• Tvrdá kapsula nesmie byť pretlačená cez blister.
• Hliníková fólia blistra sa má dvíhať iba vtedy, ak je potrebná tvrdá kapsula.
Pri použití kapsúl balených vo fľašiach je potrebné dodržať nasledujúce pokyny:
• Fľaša sa otvára stlačením a otočením uzáveru.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Nemecko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/08/442/001
038451011
EU/1/08/442/002
038451023
EU/1/08/442/003
038451035
EU/1/08/442/004
038451047
EU/1/08/442/017
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 18. marca 2008
Dátum posledného obnovenia: 17. januára 2013
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
18. december 2014
