Účinné látky: dimetylfumarát (dimetylis fumaras)
Tecfidera 120 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
Tecfidera 240 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
Prečo sa používa Tecfidera? Načo to je?
Čo je Tecfidera
Tecfidera je liek, ktorý obsahuje účinnú látku dimetylfumarát.
Čo je Tecfidera
Tecfidera sa používa na liečbu relaps-remitujúcej sklerózy multiplex (MS).
Roztrúsená skleróza (MS) je chronické ochorenie postihujúce centrálny nervový systém (CNS) vrátane mozgu a miechy. Relaps-remitujúca MS je charakterizovaná opakovanými záchvatmi (relapsmi) symptómov postihujúcich nervový systém. Príznaky sa líšia od pacienta k pacientovi, ale zvyčajne zahŕňajú problémy s chôdzou, pocit nerovnováhy a problémy so zrakom. Tieto príznaky môžu úplne zmiznúť, keď sa relaps vyrieši, ale niektoré problémy môžu pretrvať.
Ako funguje Tecfidera
Zdá sa, že Tecfidera funguje tak, že bráni obrannému systému tela v poškodení mozgu a miechy. To môže tiež pomôcť oddialiť budúce zhoršenie sklerózy multiplex.
Kontraindikácie Kedy sa Tecfidera nemá používať
Neužívajte Tecfideru:
- ak ste alergický na dimetylfumarát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Tecfideru
Tecfidera môže ovplyvniť počet bielych krviniek v krvi, obličkách a pečeni. Skôr ako začnete užívať Tecfideru, váš lekár vám urobí krvný test na spočítanie počtu bielych krviniek a skontroluje, či vaše obličky a pečeň pracujú správne. Lekár bude počas liečby pravidelne vykonávať testy. Ak sa vám počas liečby zníži počet bielych krviniek, lekár môže zvážiť ukončenie terapie.
Predtým, ako začnete užívať Tecfideru, obráťte sa na svojho lekára, ak máte:
- závažné ochorenie obličiek
- závažné ochorenie pečene
- ochorenie žalúdka alebo čriev
- „závažná infekcia (ako je zápal pľúc)
Deti a dospievajúci
Tecfidera by nemali používať deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov. Bezpečnosť a účinnosť Tecfidery nie sú v tejto vekovej skupine známe.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Tecfidery
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, obzvlášť:
- Lieky, ktoré obsahujú estery kyseliny fumarovej (fumaráty) používané na liečbu psoriázy.
- Lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém tela, vrátane iných liekov používaných na liečbu roztrúsenej sklerózy, ako fingolimod, natalizumab alebo mitoxantrón, alebo niektoré bežne používané liečby rakoviny.
- Lieky, ktoré postihujú obličky, vrátane niektorých antibiotík (používaných na liečbu infekcií), diuretiká, niektoré typy liekov proti bolesti (ako je ibuprofén a iné podobné protizápalové lieky a lieky kúpené bez lekárskeho predpisu od lekára) a lieky, ktoré obsahujú lítium .
- Očkovanie podávané počas užívania Tecfidery môže byť menej účinné ako normálne. Užívanie Tecfidery určitými typmi očkovacích látok (živé očkovacie látky) môže spôsobiť infekciu, a preto by ste sa im mali vyhýbať.
Tecfidera s jedlom, nápojmi a alkoholom
Do jednej „hodiny od užitia Tecfidery“ by ste sa mali vyvarovať konzumácii silných alkoholických nápojov (viac ako 30% objemu, napr. Likérov), ako je malé množstvo (viac ako 50 ml), pretože „alkohol môže s týmto liekom interagovať. To môže spôsobiť zápal žalúdka (gastritída), najmä u ľudí, ktorí sú už náchylní na zápal žalúdka.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Tehotenstvo
Nepoužívajte Tecfideru, ak ste tehotná, pokiaľ sa o tom neporadíte so svojim lekárom
Čas kŕmenia
Nie je známe, či zložky lieku Tecfidera prechádzajú do materského mlieka. Tecfidera sa nesmie používať počas dojčenia. Váš lekár vám pomôže rozhodnúť sa, či máte prerušiť dojčenie alebo liečbu Tecfiderou. To zvažuje prínos dojčenia pre vaše dieťa oproti prínosu terapie pre ňu.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Vplyv Tecfidery na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje nie je známy. Váš lekár vám povie, či vám vaša choroba umožňuje bezpečne viesť vozidlo a obsluhovať stroje.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Tecfideru: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Počiatočná dávka
120 mg dvakrát denne.
Užívajte túto počiatočnú dávku počas prvých 7 dní a potom užite pravidelnú dávku
Pravidelná dávka
240 mg dvakrát denne.
Každú kapsulu prehltnite celú a zapite trochou vody. Kapsulu by ste nemali rozdeľovať, drviť, rozpúšťať, cmúľať ani žuvať, pretože to môže zvýšiť niektoré nežiaduce účinky.
Užívajte Tecfideru s jedlom - môže to pomôcť znížiť niektoré bežnejšie vedľajšie účinky (uvedené v časti 4).
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Tecfidery
Ak užijete viac Tecfidery, ako máte
Ak ste užili príliš veľa kapsúl, ihneď kontaktujte svojho lekára.
Ak zabudnete užiť Tecfideru
Ak zabudnete alebo vynecháte dávku, neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Vynechanú dávku môžete užiť, ak medzi jednotlivými dávkami necháte prestávku najmenej 4 hodiny. V opačnom prípade počkajte na ďalšiu plánovanú dávku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Tecfidera
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Vážne vedľajšie účinky
Veľmi nízke hladiny lymfocytov - Počet lymfocytov (typ bielych krviniek) sa môže počas dlhého časového obdobia znižovať. Udržiavanie nízkych hladín bielych krviniek počas dlhšieho časového obdobia môže zvýšiť riziko infekcií vrátane rizika zriedkavej mozgovej infekcie nazývanej progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Príznaky PML môžu byť podobné ako pri relapse MS. Príznaky môžu zahŕňať nástup alebo zhoršenie slabosti na jednej strane tela (hemiparéza); zlá koordinácia; zmeny videnia, myslenia alebo pamäte; alebo zmätenosť alebo zmeny osobnosti trvajúce viac ako niekoľko dní.
- Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď zavolajte lekára.
Alergické reakcie - nie sú časté a môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí
Sčervenanie tváre alebo tela (návaly horúčavy) je veľmi častým vedľajším účinkom (môže postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí). Ak však máte začervenanie a máte niektorý z týchto príznakov:
- opuch tváre, pier, úst alebo jazyka
- sipot, ťažkosti s dýchaním alebo dýchavičnosť
Prestaňte užívať Tecfideru a ihneď zavolajte lekára.
Veľmi časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí:
- sčervenanie tváre alebo tela, pocit tepla, tepla, pálenia alebo svrbenia (návaly tepla)
- riedka stolica (hnačka)
- pocit hroziaceho vracania (nauzea)
- bolesť žalúdka alebo kŕče žalúdka
Užívanie lieku s jedlom môže pomôcť znížiť vyššie uvedené vedľajšie účinky.
Prítomnosť látok nazývaných ketóny, ktoré telo prirodzene produkuje, sa počas užívania Tecfidery veľmi často odhalí v testoch moču.
Porozprávajte sa so svojím lekárom o tom, ako zvládnuť tieto vedľajšie účinky. Váš lekár vám môže znížiť dávku. Neznižujte dávku, pokiaľ vám to nepovie váš lekár.
Časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí:
- zápal výstelky čreva (gastroenteritída)
- Zvracal
- porucha trávenia (dyspepsia)
- zápal výstelky žalúdka (gastritída)
- gastrointestinálne ochorenie
- pocit pálenia
- návaly tepla, pocit tepla
- svrbivá (svrbivá) koža
- vyrážka
- ružové alebo červené škvrny na koži (erytém)
Časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v testoch krvi alebo moču
- nízka hladina bielych krviniek (lymfocytopénia, leukopénia) v krvi. Zníženie počtu bielych krviniek môže naznačovať, že vaše telo je odolnejšie voči „infekcii“. Ak máte „závažnú infekciu (napríklad zápal pľúc), ihneď navštívte lekára.
- bielkovina (albumín) v moči
- zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (alanínaminotransferáza, ALT a aspartátaminotransferáza, AST) v krvi
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo Tecfidera obsahuje
Účinnou zložkou je dimetylfumarát. Tecfidera 120 mg: Každá kapsula obsahuje 120 mg dimetylfumarátu.
Tecfidera 240 mg: Každá kapsula obsahuje 240 mg dimetylfumarátu.
Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, mastenec, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát, trietylcitrát, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu (1: 1), disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1: 1) 30%, simetikón laurylsulfát sodný, polysorbát 80, želatína, oxid titaničitý (E171), Brilliant Blue FCF (E133), žltý oxid železitý (E172), šelak, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Opis toho, ako Tecfidera vyzerá a obsah balenia
Tecfidera 120 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly sú zeleno-biele a s potlačou „BG-12 120 mg“ a sú dostupné v baleniach obsahujúcich 14 kapsúl.
Tecfidera 240 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly sú zelené a s potlačou „BG-12 240 mg“ a sú dostupné v baleniach obsahujúcich 56 alebo 168 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TECFIDERA 120 - 240 MG TVRDÉ GASTRORESISTANTNÉ Kapsle.
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Tecfidera 120 mg kapsula
Každá kapsula obsahuje 120 mg dimetylfumarátu.
Tecfidera 240 mg kapsula
Každá kapsula obsahuje 240 mg dimetylfumarátu
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá gastrorezistentná kapsula
Tecfidera 120 mg kapsula
Zelená a biela gastrorezistentná tvrdá kapsula s potlačou „BG-12 120 mg“.
Tecfidera 240 mg kapsula
Zelená kapsula, tvrdá, gastrorezistentná, s potlačou „BG-12 240 mg“
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Tecfidera je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex (dôležité informácie o populáciách, u ktorých bola preukázaná účinnosť, pozri časť 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou ochorenia.
Dávkovanie
Počiatočná dávka je 120 mg dvakrát denne. Po 7 dňoch sa dávka zvýši na odporúčanú dávku 240 mg dvakrát denne.
Dočasné zníženie dávky na 120 mg dvakrát denne môže znížiť nástup návalov a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Do 1 mesiaca sa má pokračovať v odporúčanej dávke 240 mg dvakrát denne.
Tecfidera sa musí užívať s jedlom (pozri časť 5.2). Užívanie Tecfidery s jedlom môže zlepšiť znášanlivosť u pacientov, ktorí môžu byť náchylní na začervenanie alebo gastrointestinálne nežiaduce reakcie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).
Seniori
Klinické štúdie s Tecfiderou zahŕňali obmedzený počet pacientov vo veku 55 a viac rokov a nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby sa zistilo, či reagujú odlišne ako mladší pacienti (pozri časť 5.2). Na základe mechanizmu účinku účinnej látky neexistuje teoretický dôvod, prečo je u starších osôb potrebná úprava dávky.
Poškodenie funkcie obličiek a pečene
Tecfidera sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Na základe klinických farmakologických štúdií nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časť 5.2). Pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo s ťažkým poškodením funkcie pečene je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tecfidery u detí a mladistvých vo veku od 10 do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Neexistuje žiadne relevantné použitie Tecfidery u detí mladších ako 10 rokov na „Relapsing remiting indikácia roztrúsenej sklerózy“.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Kapsula alebo jej obsah sa nesmie drviť, deliť, rozpúšťať, cmúľať alebo žuvať, pretože enterosolventný povlak mikro tabliet zabraňuje dráždivým účinkom na črevo.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Krvné testy / laboratórne analýzy
V klinických štúdiách na subjektoch liečených Tecfiderou boli pozorované laboratórne zmeny funkcie obličiek a pečene (pozri časť 4.8). Klinické dôsledky týchto zmien nie sú známe. Hodnotenia obličkových funkcií (napr. Kreatinínu, hodnôt dusíka v močovine v krvi a analýzy moču) a funkcie pečene (napr. Alanínaminotransferázy, ALT a aspartátaminotransferáza (AST) sa odporúčajú pred začatím liečby, po 3 a 6 mesiacoch liečby a potom každých 6-12 mesiacov, ako je klinicky indikované.
U pacientov liečených Tecfiderou sa môže vyvinúť závažná a predĺžená lymfopénia (pozri časť 4.8). Tecfidera sa neskúmala u pacientov s už existujúcim nízkym počtom lymfocytov a pri liečbe týchto pacientov je potrebná opatrnosť. Pred začatím liečby Tecfiderou by sa mal vykonať aktualizovaný kompletný krvný obraz vrátane lymfocytov. Ak sa zistí počet lymfocytov pod normálnym rozmedzím, pred začatím liečby Tecfiderou by sa malo vykonať starostlivé vyhodnotenie možných príčin.
Po zahájení terapie sa má každé 3 mesiace vyhodnotiť kompletný krvný obraz vrátane lymfocytov. U pacientov s počtom lymfocytov
Počty lymfocytov by mali byť monitorované, kým sa neobnovia. Po zotavení a pri absencii alternatívnych liečebných možností by mali byť rozhodnutia, či Tecfidera znova začať alebo prerušiť po prerušení liečby, založené na klinickom posúdení.
Magnetická rezonancia (MRI)
Pred začatím liečby Tecfiderou by mala byť k dispozícii ako referenčná hodnota východisková magnetická rezonancia (zvyčajne do 3 mesiacov). Potreba ďalších vyšetrení magnetickou rezonanciou (MRI) by sa mala posúdiť v súlade s národnými a miestnymi odporúčaniami. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI) sa môže považovať za súčasť zvýšenia pozornosti u pacientov, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko PML. Ak je klinicky podozrivé na PML, na diagnostické účely by sa mala okamžite vykonať magnetická rezonancia.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
Pri lieku Tecfidera a iných výrobkoch obsahujúcich fumarát sa vyskytli prípady PML v „prostredí ťažkej a dlhotrvajúcej lymfopénie. PML je“ oportúnna infekcia spôsobená vírusom Johna Cunninghama (JCV), ktorá môže byť smrteľná alebo môže mať za následok vážne postihnutie ...PML sa môže vyskytnúť iba v prítomnosti infekcie JCV. Pri testovaní JCV je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testu na protilátky proti JCV nebol u liečených pacientov skúmaný. Je tiež potrebné, aby majte na pamäti, že negatívny test na prítomnosť anti-JCV protilátok (v prítomnosti normálneho počtu lymfocytov) nevylučuje možnosť infekcie JCV v budúcnosti.
Predchádzajúca liečba imunosupresívnymi alebo imunomodulačnými terapiami
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Tecfidery u pacientov, ktorí prechádzajú z iných terapií modifikujúcich chorobu na Tecfideru. Príspevok predchádzajúcich imunosupresívnych terapií k rozvoju PML u pacientov liečených Tecfiderou nie je známy. Kedy pacienti prechádzajú z iného ochorenia -pri úprave terapie na Tecfideru sa musí vziať do úvahy polčas a spôsob účinku inej terapie, aby sa zabránilo aditívnemu účinku na imunitný systém a súčasne sa znížilo riziko reaktivácie MS.
Pred začatím liečby Tecfiderou a v pravidelných intervaloch počas liečby sa odporúča kompletný krvný obraz (pozri Krvné testy / laboratórne analýzy dňa).
Terapiu Tecfiderou je spravidla možné začať bezprostredne po vysadení interferónu alebo glatirameracetátu.
Ťažké poškodenie funkcie obličiek a pečene
Tecfidera sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo so závažnou poruchou funkcie pečene, a preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).
Ťažké aktívne gastrointestinálne ochorenie
Tecfidera sa neskúmala u pacientov s ťažkým aktívnym gastrointestinálnym ochorením, a preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť.
Začervenanie (návaly tepla)
V klinických štúdiách došlo u 34% pacientov liečených Tecfiderou k začervenaniu. U väčšiny pacientov s začervenaním bola mierna alebo stredne závažná.
V klinických štúdiách sa u 3 z celkového počtu 2 560 pacientov liečených Tecfiderou vyskytli závažné príznaky sčervenania, ktoré možno pripísať precitlivenosti alebo anafylaktoidným reakciám. Tieto príhody neboli život ohrozujúce, ale vyžadovali hospitalizáciu. Predpisujúci lekári a pacienti by si mali byť vedomí tejto možnosti v prípade závažných reakcií na návaly tepla (pozri časti 4.2, 4.5 a 4.8).
Infekcie
V placebom kontrolovaných štúdiách fázy III bola incidencia infekcií (60% oproti 58%) a závažných infekcií (2% oproti 2%) podobná u pacientov liečených Tecfiderou alebo placebom. Nebola pozorovaná. Zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov so stabilizačným počtom lymfocytov (pozri časť 4.8). Priemerný počet lymfocytov zostal v normálnych medziach. Počet lymfocytov
Ak liečba pokračuje v prítomnosti závažnej a dlhotrvajúcej lymfopénie, nemožno vylúčiť riziko oportúnnych infekcií vrátane lymfopénie.progresívna multifokálna eukoencefalopatia (PML) (ďalšie podrobnosti nájdete v podsekcii o PML vyššie).
Ak sa u pacienta vyvinie závažná infekcia, má sa zvážiť prerušenie podávania Tecfidery a pred opätovným začatím liečby sa majú prehodnotiť prínosy a riziká. Pacienti na Tecfideri majú byť poučení, aby hlásili príznaky infekcie lekárovi. Pacienti so závažnými infekciami nemajú začať liečbu Tecfiderou, pokiaľ infekcia (s ) vyriešili.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Tecfidera sa neskúmala v kombinácii s antineoplastickou alebo imunosupresívnou liečbou, a preto je pri súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. V klinických skúšaniach sklerózy multiplex nebola súbežná liečba relapsov s krátkym cyklom intravenóznych kortikosteroidov spojená s klinicky významným nárastom infekcie.
Očkovanie počas liečby Tecfiderou nebolo hodnotené. Nie je známe, či liečba Tecfiderou zníži účinnosť niektorých vakcín. Živé vakcíny môžu predstavovať zvýšené riziko klinickej infekcie a nemali by sa podávať pacientom liečeným Tecfiderou, pokiaľ vo výnimočných prípadoch nie je toto potenciálne riziko považované za menej dôležité ako riziko neočkovania pre jednotlivca.
Počas liečby Tecfiderou sa treba vyhýbať súbežnému použitiu iných derivátov kyseliny fumarovej (topickej alebo systémovej).
U ľudí je dimetylfumarát vo veľkej miere metabolizovaný esterázami predtým, ako sa dostane do systémového obehu, a ďalší metabolizmus prebieha prostredníctvom cyklu trikarboxylových kyselín bez akéhokoľvek zapojenia systému cytochrómu P450 (CYP). V štúdiách sa nezistilo žiadne potenciálne riziko liekových interakcií in vitro inhibícia a indukcia CYP zo štúdie p-glykoproteínov alebo zo štúdií väzby na dimetylfumarát a monometylfumarát na bielkoviny (primárny metabolit dimetylfumarátu).
Lieky bežne používané u pacientov so sklerózou multiplex, ako napríklad intramuskulárne podávaný interferón beta-1a a glatirameracetát, boli klinicky testované na potenciálne interakcie s dimetylfumarátom a nezmenili farmakokinetický profil dimetylfumarátu.
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch podanie 325 mg (alebo ekvivalentného) kyseliny, ktorá nie je enterosolventným povlakom, 30 minút pred Tecfiderou, v priebehu 4 dní dávkovania nezmenilo farmakokinetický profil Tecfidery a znížilo "Nástup a závažnosť návalov. Dlhodobé používanie kyseliny acetylsalicylovej sa však na liečbu začervenania neodporúča. Pred súbežným podávaním s Tecfiderou je potrebné zvážiť potenciálne riziká súvisiace s liečbou kyselinou acetylsalicylovou (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (ako sú aminoglykozidy, diuretiká, NSAID alebo lítium) môže u pacientov liečených Tecfiderou zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. Proteinúria) (pozri časť 4.8).
Konzumácia miernych množstiev alkoholu nezmenila expozíciu lieku Tecfidera a nebola spojená so zvýšením nežiaducich reakcií. Konzumácia veľkého množstva vysoko alkoholických nápojov (viac ako 30% objemu alkoholu) môže viesť k zvýšeniu rýchlosti rozpúšťania Tecfidera, a preto môže zvýšiť frekvenciu gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.
Štúdie in vitro indukcie CYP nepreukázali interakciu medzi Tecfiderou a perorálnymi kontraceptívami. Neuskutočnili sa žiadne štúdie in vivo o interakcii s perorálnymi kontraceptívami. Aj keď sa interakcia neočakáva, je potrebné zvážiť nehormonálne kontraceptívne opatrenia s Tecfiderou (pozri časť 4.6).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov o použití dimetylfumarátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Tecfidera sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku. Nepoužívať vhodnú antikoncepciu ( pozri časť 4.5) Tecfidera sa má používať počas gravidity iba vtedy, ak je to nevyhnutné a ak potenciálny prínos odôvodňuje potenciálne riziko pre plod.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa dimetylfumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre novorodencov / dojčatá nemožno vylúčiť. Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Tecfiderou. Musí sa zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre ženu.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch Tecfidery na fertilitu ľudí. Údaje poskytnuté z predklinických štúdií nenaznačujú, že by dimetylfumarát bol spojený so zvýšeným rizikom zníženej plodnosti (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami (incidencia ≥10%) u pacientov liečených Tecfiderou boli návaly tepla (návaly horúčavy) a gastrointestinálne príhody (t.j. hnačka, nauzea, bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha).Začervenanie a gastrointestinálne príhody sa zvyčajne vyskytujú na začiatku liečby (obzvlášť v prvom mesiaci) a u pacientov náchylných k začervenaniu a gastrointestinálnym príhodám sa tieto udalosti môžu vyskytovať prerušovane počas celej liečby Tecfiderou. Nežiaduce reakcie hlásené častejšie Bežne vedú k prerušeniu liečby ( incidencia> 1%) u pacientov liečených Tecfiderou boli návaly tepla (3%) a gastrointestinálne príhody (4%).
V placebom kontrolovaných a nekontrolovaných klinických štúdiách dostalo Tecfideru spolu 2 468 pacientov a sledovali ich až 4 roky s celkovou expozíciou zodpovedajúcou 3 588 osoborokov. Približne 1056 pacientov dostalo viac ako 2 roky terapie. S Tecfiderou. Skúsenosti v nekontrolované klinické štúdie sú v súlade so skúsenosťami z placebom kontrolovaných klinických štúdií.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúca tabuľka uvádza nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené častejšie u pacientov liečených Tecfiderou ako u pacientov liečených placebom. Tieto údaje sú odvodené z 2 pivotných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3 s celkovým počtom 1 529 pacientov liečených Tecfiderou počas 24 mesiacov s celkovou expozíciou 2 371 osoborokov (pozri časť 5.1 Frekvencie popísané v nižšie uvedenej tabuľke je založených na 769 pacientoch liečených Tecfiderou 240 mg dvakrát denne a 771 pacientoch liečených placebom.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa terminológie odporúčanej MedDRA v triede orgánových systémov MedDRA. Incidencia nižšie uvedených nežiaducich reakcií je vyjadrená podľa nasledujúcej konvencie:
- Veľmi časté (≥1 / 10)
- Časté (≥1 / 100,
- Menej časté (≥ 1/1 000,
- Zriedkavé (≥1 / 10 000,
- Veľmi ojedinelý (
- Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Začervenanie (návaly tepla)
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách je výskyt začervenania (sčervenanie) (34% vs 4%) a návaly horúčavy (7% vs 2%) boli zvýšené u pacientov liečených Tecfiderou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Začervenanie sa zvyčajne opisuje ako začervenanie alebo návaly horúčavy, ale môže zahŕňať aj iné udalosti (napr. Teplo, začervenanie, svrbenie a pocit pálenia). Sčervenanie sa zvyčajne vyskytuje na začiatku terapie (najmä počas prvého mesiaca) a u postihnutých pacientov sa tieto udalosti môžu vyskytovať prerušovane počas celej liečby Tecfiderou. U pacientov s návalami horúčavy sa najčastejšie vyskytli mierne alebo stredne závažné návaly horúčavy. Celkovo 3% pacientov liečených Tecfiderou prerušilo liečbu z dôvodu začervenania. Výskyt závažného začervenania, ktorý môže byť charakterizovaný generalizovaným erytémom, vyrážkou a / alebo svrbením, bol pozorovaný u menej ako 1% pacientov liečených Tecfiderou (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
Gastrointestinálne
Výskyt gastrointestinálnych príhod (napr. Hnačka [14% vs 10%], nauzea [12% vs 9%], bolesť v hornej časti brucha [10% vs 6%], bolesť brucha [9% vs 4%], vracanie [8 % oproti 5%] a dyspepsia [5% oproti 3%]) boli zvýšené u pacientov liečených Tecfiderou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Gastrointestinálne príhody sa zvyčajne vyskytujú na začiatku liečby (najmä počas prvého mesiaca) a u postihnutých pacientov, tieto príhody sa môžu vyskytovať prerušovane počas liečby Tecfiderou. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytli gastrointestinálne príhody, boli tieto mierne alebo stredne závažné. 4% pacientov liečených Tecfiderou prerušilo liečbu kvôli gastrointestinálnym príhodám. Incidencia závažných gastrointestinálnych príhod, vrátane gastroenteritídy a gastritídy, bola pozorovaná u 1% pacientov liečených Tecfiderou (pozri časť 4.2).
Pečeňové transaminázy
V placebom kontrolovaných štúdiách bolo pozorované zvýšenie pečeňových transamináz. U väčšiny pacientov, u ktorých sa tieto zvýšenia vyskytli, boli pečeňové transaminázy alanínaminotransferáza a aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 3-násobok ULN, pozorované u 5% a 2% pacientov liečených placebom, v uvedenom poradí a u 6% a 2%. pacientov liečených Tecfiderou. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie transamináz ≥ 3-násobok HHN so súčasným zvýšením celkového bilirubínu> 2-násobok HHN. Prerušenie liečby kvôli zvýšeným hladinám pečeňových transamináz bolo
Renálna
V placebom kontrolovaných štúdiách bol výskyt proteinúrie vyšší u pacientov liečených Tecfiderou (9%) v porovnaní s placebom (7%). Celkový výskyt obličkových a močových nežiaducich účinkov bol podobný u pacientov liečených Tecfiderou a placebom. Neboli hlásené žiadne prípady závažnej renálnej insuficiencie. Analýza moču ukazuje, že percento pacientov s hodnotami bielkovín 1+ alebo vyšší je podobné u pacientov liečených Tecfiderou (43%) a pacientov liečených placebom (40%). Laboratórne pozorovania proteinúrie neboli progresívne. Porovnané u pacientov liečených placebom bolo pozorované zvýšenie odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) u pacientov liečených Tecfiderou vrátane tých, ktorí zažili 2 po sebe nasledujúce epizódy proteinúrie (≥1 +).
Hematologické
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli hodnoty lymfocytov u väčšiny pacientov (> 98%) pred začatím liečby normálne. Akonáhle bola zahájená liečba Tecfiderou, priemerný počet lymfocytov sa počas prvého roka znížil a následne sa stabilizoval. Počet lymfocytov sa v priemere znížil o 30% oproti východiskovej hodnote. Priemerný a stredný počet lymfocytov zostal v normálnych medziach. Počty eozinofilných lymfocytov sa pozorovali počas prvých 2 mesiacov terapie.
Laboratórne abnormality
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách boli merania ketónov v moči (1+ alebo vyššie) lepšie u pacientov liečených Tecfiderou (45%) v porovnaní s placebom (10%). V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne neočakávané dôsledky.
Hladiny 1,25-dihydroxyvitamínu D klesli u pacientov liečených Tecfiderou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (priemerný percentuálny pokles od východiskových hodnôt do 2 rokov o 25% v porovnaní s 15% v uvedenom poradí) a hladiny parathormónu (PTH) boli zvýšené u liečených pacientov s Tecfiderou v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom (nárast mediánu v percentách od začiatku do 2 rokov o 29% v porovnaní s 15%). Priemerné hodnoty pre oba parametre zostali v normálnom rozmedzí.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom talianskej agentúry pre lieky. . Webová stránka: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné lieky na nervový systém.
ATC kód: N07XX09.
Mechanizmus akcie
Mechanizmus, ktorým dimetylfumarát prejavuje terapeutické účinky pri roztrúsenej skleróze, nie je úplne objasnený.Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické reakcie dimetylfumarátu sú sprostredkované hlavne aktiváciou transkripčnej dráhy jadrového faktora Nrf2 (príbuzného s erytroidným nukleárnym faktorom 2 2). Ukázalo sa, že u pacientov dimetylfumarát spôsobuje zvýšenú reguláciu (upregulácia) Nrf2-dependentných antioxidačných génov (napr. NAD (P) H dehydrogenáza, chinón 1; [NQO1]).
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitný systém
V predklinických a klinických štúdiách preukázal Tecfidera protizápalové a imunomodulačné vlastnosti. Dimetylfumarát a monometylfumarát, hlavný metabolit dimetylfumarátu, významne znížili aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľnenie prozápalových cytokínov v reakcii na zápalové podnety v predklinických modeloch. V klinických štúdiách u pacientov so psoriázou dimetylfumarát ovplyvňoval fenotypy lymfocytov znížením regulácie (down-regulácia) prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a uprednostňovali produkciu protizápalových cytokínov (TH2). Dimetylfumarát preukázal terapeutickú aktivitu na viacerých modeloch zápalových a neurozápalových lézií. V štúdiách fázy 3 sa počas liečby Tecfiderou priemerný počet lymfocytov znížil v priemere o 30% oproti východiskovým hodnotám počas prvého roka s následnou stabilizačnou fázou.
Účinok na kardiovaskulárny systém
V štúdii QTc opraveného intervalu (QTc) jednotlivé dávky Tecfidera 240 mg alebo 360 mg v porovnaní s placebom nemali žiadny vplyv na QTc interval.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Uskutočnili sa dve randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, 2-ročné štúdie [štúdia 1 (DEFINE) s 1 234 subjektmi a štúdia 2 (CONFIRM) s 1 417 subjektmi] u subjektov s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex (MS -RR). Do týchto štúdií neboli zaradené žiadne subjekty s progresívnymi formami roztrúsenej sklerózy. Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané u subjektov so skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu počas „roka pred randomizáciou, alebo do 6 týždňov od randomizácie mali zobrazovanie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI) vykazujúce najmenej jednu léziu zosilňujúcu gadolínium (Gd +). Štúdia 2 zahŕňala jednoslepé porovnávacie rameno (slepo hodnotený, t.j. študujúci lekár / skúšajúci hodnotiaci odpoveď na liečbu v štúdii bol v slepom stave) liečby glatirameracetátom (GA).
V štúdii 1 mali pacienti tieto stredné východiskové charakteristiky: vek 39 rokov, trvanie ochorenia 7,0 roka, skóre EDSS 2,0. Navyše 16% pacientov malo skóre EDSS> 3,5, 28% malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42% predtým absolvovalo inú schválenú liečbu sklerózy multiplex. V kohorte MRI bolo 36% pacientov zaradených do štúdia mala na začiatku liečby lézie zosilňujúce gadolínium (Gd +) (priemerný počet lézií Gd + 1,4).
V štúdii 2 mali pacienti nasledujúce základné charakteristiky: vek 37 rokov, trvanie ochorenia 6,0 roka, skóre EDSS 2,5. Okrem toho 17% pacientov malo skóre EDSS> 3,5, 32% malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30% predtým absolvovalo inú schválenú liečbu roztrúsenej sklerózy. V kohorte MRI bolo 45% pacientov zaradených do štúdia mala na začiatku liečby lézie zosilňujúce gadolínium (Gd +) (priemerný počet lézií Gd + 2,4).
V porovnaní s placebom mali subjekty liečené Tecfiderou klinicky významné a štatisticky významné zníženie: podielu subjektov s relapsom po 2 rokoch, primárnym koncovým ukazovateľom štúdie 1; 2-ročná anualizovaná miera relapsov, primárny koncový ukazovateľ štúdie 2.
Ročná miera relapsov pre glatirameracetát a placebo bola 0,286 a 0,401 v štúdii 2, v uvedenom poradí, čo zodpovedá zníženiu o 29% (p = 0,013), čo je v súlade so schválenými informáciami o predpisovaní.
a Všetky analýzy klinických koncových parametrov boli založené na úmysle liečiť (ITT);
b Analýza MRI použila kohortu MRI
* P hodnota
Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia:
V podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia bol pozorovaný konzistentný účinok liečby na relaps, pričom vplyv na čas do trvalej progresie invalidity po 3 mesiacoch nebol jednoznačne stanovený. Vzhľadom na koncepciu štúdie bola definovaná „vysoká aktivita ochorenia“ nasledovne:
- Pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi za rok a s jednou alebo viacerými léziami zosilňujúcimi gadolínium (Gd) na magnetickej rezonancii (MRI) mozgu (n = 42 v štúdii DEFINE; n = 51 v štúdii CONFIRM) alebo ,
- Pacienti, ktorí neodpovedali na kompletný a adekvátny priebeh (najmenej jeden rok liečby) beta-interferónu, u ktorých došlo v predchádzajúcom roku k najmenej 1 relapsu terapie a najmenej 9 hyperintenzívnych lézií T2 pri zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MRI ) lebky alebo aspoň jednej lézie zosilňujúcej gadolínium (Gd) alebo pacienti s nezmenenou alebo vyššou mierou relapsov v predchádzajúcom roku v porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n = 177 v štúdii DEFINE; n = 141 v POTVRDENÍ štúdium).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tecfiderou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so sklerózou multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Podáva sa perorálne, Tecfidera (dimetylfumarát) prechádza rýchlou presystémovou esterázou sprostredkovanou hydrolýzou a prevádza sa na monometylfumarát, jeho hlavný metabolit, ktorý je tiež aktívny. Dimetylfumarát nie je v plazme po perorálnom podaní Tecfidery kvantifikovateľný. Preto všetky farmakokinetické analýzy súvisia s na dimetylfumarát boli uskutočnené s plazmatickými koncentráciami monometylfumarátu Farmakokinetické údaje boli získané u subjektov s roztrúsenou sklerózou a u zdravých dobrovoľníkov.
Absorpcia
Tmax monometylfumarátu je medzi 2 a 2,5 hodinami. Pretože gastrorezistentné tvrdé kapsuly Tecfidera obsahujú mikrotablety, ktoré sú chránené enterosolventným povlakom, absorpcia sa nezačne, kým neopustia žalúdok (zvyčajne menej ako 1 hodinu). Po podaní 240 mg jedla dvakrát denne priemerný vrchol (Cmax) bol 1,72 mg / l a celková expozícia (AUC, plocha pod krivkou) bola 8,02 h.mg/l u subjektov s roztrúsenou sklerózou. Celkovo C.
max a AUC sa v študovanom rozmedzí dávok (120 mg až 360 mg) zvýšili približne úmerne k dávke. U jedincov s roztrúsenou sklerózou boli podané dve dávky 240 mg s odstupom 4 hodín v priebehu 4 hodín. podávanie trikrát denne. To viedlo k minimálnej akumulácii expozície, čo viedlo k 12% zvýšeniu mediánu Cmax v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne (1,72 mg / l dvakrát denne oproti 1,93 mg / l trikrát denne) bez akýchkoľvek vplyvov na bezpečnosť.
Jedlo nemá klinicky významný vplyv na expozíciu dimetylfumarátu, Tecfidera sa však má užívať s jedlom kvôli zlepšenej znášanlivosti sčervenania alebo gastrointestinálnych nežiaducich udalostí (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Zjavný distribučný objem po perorálnom podaní Tecfidery 240 mg sa pohybuje od 60 l do 90 l. Väzba monometylfumarátu na proteíny ľudskej plazmy je spravidla medzi 27% a 40%.
Biotransformácia
U ľudí je dimetylfumarát extenzívne metabolizovaný s menej ako 0,1% dávky vylúčenej močom ako nemodifikovaný dimetylfumarát.Dimetylfumarát sa najskôr metabolizuje esterázami, ktoré sú v gastrointestinálnom trakte, krvi a tkanivách všadeprítomné, a potom sa dostane do systémového obehu. Ďalší metabolizmus prebieha prostredníctvom cyklu trikarboxylových kyselín bez akéhokoľvek zapojenia systému cytochrómu P450 (CYP). Štúdia jednorazovej dávky 240 mg 14C-dimetylfumarátu identifikovala glukózu ako prevládajúci metabolit v ľudskej plazme. Medzi ďalšie cirkulujúce metabolity patrili kyselina fumarová, kyselina citrónová a monometylfumarát. Metabolizmus kyseliny fumarovej v smere toku vyššie uvedenej metabolickej cesty prebieha prostredníctvom cyklu trikarboxylových kyselín s výdychom oxidu uhličitého (CO2), ktorý funguje ako hlavná cesta eliminácie.
Vylúčenie
Vdychovanie CO2 je hlavnou cestou eliminácie dimetylfumarátu a tvorí 60% dávky. Sekundárnou cestou eliminácie je eliminácia obličkami a stolicou, ktorá predstavuje 15,5% a 0,9% dávky.
Konečný polčas monometylfumarátu je krátky (približne 1 hodina) a u väčšiny subjektov nie je do 24 hodín prítomný žiadny cirkulujúci monometylfumarát. K hromadeniu materského liečiva alebo monometylfumarátu nedochádza pri viacnásobných dávkach dimetylfumarátu v terapeutickom režime.
Lineárnosť
Expozícia dimetylfumarátu sa zvyšuje približne úmerne dávke s jednorazovými a viacnásobnými dávkami v študovanom rozmedzí dávok 120 mg až 360 mg.
Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov
Na základe výsledkov analýzy rozptylu (ANOVA) je telesná hmotnosť hlavnou kovarianciou expozície (podľa Cmax a AUC) u subjektov s relaps-remitujúcou sklerózou multiplex (RRMS), ale neovplyvnila merania. Hodnotená bezpečnosť a účinnosť v klinických skúškach.
Pohlavie a vek nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku dimetylfumarátu.Farmakokinetika u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola sledovaná.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika u pacientov mladších ako 18 rokov sa neskúmala.
Porucha funkcie obličiek
Pretože renálna cesta je sekundárnou cestou eliminácie dimetylfumarátu, ktorá predstavuje menej ako 16% podanej dávky, nevykonalo sa žiadne vyhodnotenie farmakokinetiky u osôb s poruchou funkcie obličiek.
Poškodenie funkcie pečene
Pretože dimetylfumarát a monometylfumarát sú metabolizované esterázami, bez zapojenia systému CYP450, nebolo vykonané žiadne vyhodnotenie farmakokinetiky u osôb s poruchou funkcie pečene.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nežiaduce reakcie popísané v nižšie uvedených častiach toxikológie a reprodukčnej toxicity neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozičných hladinách podobných klinickým expozičným hladinám.
Mutagenéza
Dimetylfumarát a mono-metylfumarát boli negatívne v jednej sérii testov in vitro (Amesov test, test na chromozomálne aberácie v bunkách cicavcov). Dimetylfumarát bol v mikronukleovom teste na potkanoch negatívny in vivo.
Karcinogenéza
Štúdie karcinogenity dimetylfumarátu boli vykonávané až 2 roky na myšiach a potkanoch. Dimetylfumarát bol podávaný orálne v dávkach 25, 75, 200 a 400 mg / kg / deň myšiam a v dávkach 25, 50, 100 a 150 mg / kg / deň potkanom. U myší bol výskyt renálneho tubulárneho karcinómu zvýšený pri dávke 75 mg / kg / deň, ekvivalentnej expozícii (AUC) pri odporúčanej dávke pre ľudí. U potkanov bol výskyt renálneho tubulárneho karcinómu zvýšený pri dávke 100 mg / kg / deň, čo je expozícia približne 3 -krát vyššia ako odporúčaná dávka pre ľudí. Relevancia týchto zistení pre riziko pre ľudí nie je známa.
Incidencia papilómu a skvamocelulárneho karcinómu v nežliakovej časti žalúdka (predžalúdok) sa zvýšila pri expozícii ekvivalentnej odporúčanej dávke pre ľudí u myší a pri expozícii nižšej ako je odporúčaná dávka pre ľudí u potkanov (na základe "AUC" ). Neexistuje žiadny ľudský náprotivok pred hlodavcom.
Toxikológia
Predklinické štúdie sa uskutočnili na hlodavcoch, králikoch a opiciach so suspenziou dimetylfumarátu (dimetylfumarát v 0,8% hydroxypropylmetylcelulóze) podávanou perorálnou sondou. Chronická štúdia na psoch sa uskutočnila s orálnym podaním kapsuly dimetylfumarátu.
Po opakovanom perorálnom podaní dimetylfumarátu myšiam, potkanom, psom a opiciam boli pozorované renálne zmeny. U všetkých druhov bola pozorovaná regenerácia renálneho tubulárneho epitelu naznačujúca poškodenie. Renálna tubulárna hyperplázia bola pozorovaná u potkanov, ktorým bola poskytnutá celoživotná liečba (2-ročná štúdia). U psov a opíc bola pozorovaná kortikálna atrofia a u opíc, ktoré dostávali denné perorálne dávky dimetylfumarátu po dobu 12 mesiacov v 6 -násobku odporúčanej dávky na základe AUC, sa pozorovala jednobunková nekróza a intersticiálna fibróza. Pozná význam týchto zistení pre ľudí riziko.
Na semenníkoch potkanov a psov bola pozorovaná degenerácia semenného epitelu Výsledky boli pozorované pri približne odporúčanej dávke u potkanov a pri 6 -násobku odporúčanej dávky u psov (na základe AUC). Relevancia týchto zistení pre riziko pre ľudí nie je známa.
Zistenia v predžalúdku myší a potkanov boli skvamózna epiteliálna hyperplázia spojená s hyperkeratózou; zápal; a papilóm a skvamocelulárny karcinóm v štúdiách trvajúcich 3 mesiace alebo dlhšie. Neexistuje žiadny ľudský náprotivok k predžalúdku myší a potkanov.
Reprodukčná toxicita
Orálne podanie dimetylfumarátu samcom potkanov v dávkach 75, 250 a 375 mg / kg / deň pred párením a počas neho nemalo žiadny vplyv na mužskú plodnosť až do najvyššej testovanej dávky (najmenej dvojnásobku odporúčanej dávky AUC.). Orálne podávanie dimetylfumarátu samiciam potkanov v dávkach 25, 100 a 250 mg / kg / deň pred párením a počas párenia a pokračujúce do 7. dňa gravidity viedlo k zníženiu počtu estrusových cyklov na 14 dní a zvýšeniu počtu zvierat s predĺženým diestrusom pri najvyššej testovanej dávke (11 -násobok odporúčanej dávky na základe AUC). Tieto zmeny však nemali žiadny vplyv na plodnosť ani počet produkovaných životaschopných plodov.
Ukázalo sa, že dimetylfumarát prechádza placentárnou membránou a vstupuje do fetálnej krvi potkanov a králikov, pričom pomery plazmatickej koncentrácie plodu k matke sa pohybujú od 0,48 do 0,64, respektíve 0,1. Pri potkanoch alebo králikoch neboli pri žiadnej dávke dimetylfumarátu pozorované žiadne malformácie. Podávanie dimetylfumarátu v perorálnych dávkach 25, 100 a 250 mg / kg / deň gravidným potkanom počas obdobia organogenézy spôsobilo nežiaduce účinky na matku pri 4 -násobku odporúčanej dávky na základe AUC a nízkej hmotnosti plodu a oneskorenej „osifikácii (metatarzálna) a falangy zadných končatín) v 11 -násobku odporúčanej dávky na základe AUC. Nižšia hmotnosť plodu a oneskorená osifikácia sa považovali za sekundárnu toxicitu pre matku (znížená telesná hmotnosť a spotreba jedla).
Perorálne podanie dimetylfumarátu v dávke 25, 75 a 150 mg / kg / deň gravidným králikom počas organogenézy nemalo žiadny vplyv na embryofetálny vývoj a malo za následok zníženie hmotnosti matky na 7 -násobok odporúčanej dávky a zvýšenie potratu na 16 -násobok odporúčanej dávky, na základe AUC.
Orálne podávanie dimetylfumarátu v dávkach 25, 100 a 250 mg / kg / deň potkanom počas gravidity a laktácie viedlo k zníženiu telesnej hmotnosti vo vrhoch F1 a k oneskoreniu sexuálneho dozrievania u samcov F1 pri 11 -násobku odporúčanej dávky na základe „AUC“. Vo vrhoch F1 nemal žiadny vplyv na plodnosť. Nižšia telesná hmotnosť vrhov bola považovaná za sekundárnu k toxicite pre matku.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Mikroblety s enterickým povlakom
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Mastenec
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Stearan horečnatý
Trietylcitrát
Kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu (1: 1)
Disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1: 1)
Simethicone
Laurylsulfát sodný
Polysorbát 80
Obal kapsuly
Želé
Oxid titaničitý (E171)
Brilantná modrá FCF (E133)
Žltý oxid železitý (E172)
Tlač na kapsule (čierny atrament)
Šelak
Hydroxid draselný
Čierny oxid železitý (E172)
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
120 mg gastrorezistentné tvrdé kapsuly: 4 roky.
240 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly: 3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Blistre uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
120 mg kapsuly: 14 kapsúl v hliníkových blistroch z PVC / PE / PVDC-PVC.
240 mg kapsuly: 56 alebo 168 kapsúl v hliníkových blistroch z PVC / PE / PVDC-PVC.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Biogen Idec Ltd
Inovačný dom
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4 dni
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 30. januára 2014
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
12/2015
.jpg)
