Účinné látky: lenalidomid
Revlimid 2,5 mg tvrdé kapsuly
Revlimid 5 mg tvrdé kapsuly
Revlimid 7,5 mg tvrdé kapsuly
Revlimid 10 mg tvrdé kapsuly
Revlimid 15 mg tvrdé kapsuly
Revlimid 20 mg tvrdé kapsuly
Revlimid 25 mg tvrdé kapsuly
Prečo sa používa Revlimid? Načo to je?
Revlimid obsahuje účinnú látku „lenalidomid“. Tento liek patrí do skupiny liekov, ktoré ovplyvňujú funkciu imunitného systému.
Revlimid sa používa u dospelých na:
- Mnohopočetný myelóm
- Myelodysplastické syndrómy
- Lymfóm z plášťových buniek
Mnohopočetný myelóm a Revlimid
Mnohopočetný myelóm je druh rakoviny, ktorá postihuje určitý typ bielych krviniek, nazývaných plazmatické bunky. Tieto bunky sa zhromažďujú v kostnej dreni a nekontrolovane sa delia. To môže poškodiť kosti a obličky.
Mnohopočetný myelóm je zvyčajne nevyliečiteľný. Príznaky a symptómy je však možné výrazne zmierniť alebo na určitý čas zmiznúť. Tento výsledok sa nazýva „odpoveď“.
Na liečbu mnohopočetného myelómu sa Revlimid používa v kombinácii s inými liekmi.
Revlimid u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
Revlimid sa používa iba u novodiagnostikovaných pacientov, ktorí nemôžu podstúpiť transplantáciu kostnej drene.
Ak máte 75 rokov alebo viac alebo máte stredne závažné až závažné problémy s obličkami, váš lekár vás pred začatím liečby starostlivo skontroluje.
U novodiagnostikovaných pacientov existujú dva typy liečby:
- Revlimid spolu s protizápalovým liekom nazývaným „dexametazón“.
- Revlimid spolu s chemoterapeutickým liekom nazývaným „melfalan“ a imunosupresívnym liekom nazývaným „prednizón“. Tieto ďalšie lieky budete užívať na začiatku liečby a potom budete pokračovať v samotnom užívaní Revlimidu.
Revlimid u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí predtým absolvovali najmenej jeden iný typ liečby
- Revlimid sa užíva spolu s protizápalovým liekom nazývaným „dexametazón“.
Revlimid môže zabrániť zhoršovaniu prejavov a symptómov mnohopočetného myelómu. Ukázalo sa tiež, že oddiali návrat mnohopočetného myelómu po liečbe.
Myelodysplastické syndrómy a Revlimid
Myelodysplastické syndrómy (MDS) sú súborom mnohých rôznych chorôb krvi a kostnej drene. Krvné bunky sa stávajú abnormálnymi a nefungujú správne. Pacienti môžu mať rôzne príznaky a symptómy, vrátane nízkeho počtu červených krviniek (anémia), potreby krvných transfúzií a rizika infekcie.
Revlimid sa používa na liečbu dospelých pacientov s diagnostikovanými myelodysplastickými syndrómami, ktorí majú všetky tieto stavy:
- ak potrebujete pravidelné krvné transfúzie na liečbu nízkych hladín červených krviniek („anémia závislá na transfúzii“)
- ak máte „abnormalitu buniek kostnej drene nazývanú“ izolovanú cytogenetickú abnormalitu s deléciou 5q. „To znamená, že vaše telo neprodukuje dostatok zdravých krviniek
- ak iné predtým používané liečebné postupy nie sú vhodné alebo dostatočne účinné.
Revlimid môže zvýšiť počet zdravých červených krviniek produkovaných telom znížením počtu abnormálnych buniek:
- To môže znížiť počet potrebných krvných transfúzií. Transfúzia nemusí byť potrebná.
Lymfóm z plášťových buniek a Revlimid
Lymfóm z plášťových buniek je rakovina lymfatického tkaniva (časť imunitného systému), ktorá postihuje typ bielych krviniek nazývaný B lymfocyty. V lymfóme z plášťových buniek B lymfocyty rastú mimo kontroly a hromadia sa v lymfatickom tkanive, kostnej dreni alebo krv.
Revlimid sa používa samostatne na liečbu dospelých pacientov s diagnostikovaným predtým neliečeným lymfómom z plášťových buniek.
Ako Revlimid funguje
Revlimid pôsobí na imunitný systém tela a priamo na nádor niekoľkými spôsobmi:
- zastavenie vývoja rakovinotvorných buniek
- zastavenie rastu krvných ciev, ktoré prenášajú krv do nádorových buniek
- stimuláciou časti imunitného systému k útoku na rakovinové bunky.
Kontraindikácie Keď sa Revlimid nemá používať
Neužívajte Revlimid
- Ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, alebo plánujete otehotnieť, očakáva sa, že Revlimid bude škodlivý pre nenarodené dieťa (pozri časť 2, „Upozornenia a opatrenia“ a „Tehotenstvo a dojčenie“).
- Ak existuje možnosť, že môžete otehotnieť, pokiaľ nevykonáte všetky potrebné opatrenia na zabránenie otehotneniu (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“ a „Tehotenstvo a dojčenie“). Ak existuje možnosť, že môžete otehotnieť, váš lekár zaznamená a pri každom predpise potvrdí, že boli prijaté potrebné opatrenia na zabránenie otehotneniu.
- Ak ste alergický na lenalidomid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Ak si myslíte, že ste alergický, poraďte sa so svojím lekárom.
Ak sa vás týka niečo z uvedeného, neužívajte Revlimid. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Revlimid
Pred začatím liečby povedzte svojmu lekárovi, ak:
- ste v minulosti mali epizódy krvných zrazenín, pretože sa počas liečby zvyšuje riziko vzniku krvných zrazenín v žilách a tepnách
- majú akékoľvek príznaky infekcie, ako je kašeľ alebo horúčka
- máte problémy s obličkami - lekár vám môže zmeniť dávku Revlimidu
- ste mali srdcový infarkt, mali ste krvnú zrazeninu alebo ak fajčíte, máte vysoký krvný tlak alebo vysokú hladinu cholesterolu
- má vysokú nádorovú záťaž v celom tele vrátane kostnej drene. To by mohlo viesť k ochoreniu, pri ktorom sa nádory rozpadnú a spôsobia neobvyklé hladiny chemikálií v krvi, čo môže viesť k zlyhaniu obličiek (táto choroba sa nazýva „nádor“ syndróm lýzy “)
- ste mali počas liečby talidomidom alergickú reakciu, ako je vyrážka, svrbenie, opuch, závrat alebo ťažkosti s dýchaním
Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi pred začatím liečby.
Ak máte myelodysplastické syndrómy, je väčšia pravdepodobnosť, že sa u vás rozvinie pokročilejšie ochorenie nazývané akútna myeloidná leukémia (AML). Okrem toho nie je známa úloha Revlimidu v súvislosti s pravdepodobnosťou vzniku AML. Váš lekár vás môže požiadať o vykonanie niektorých testov na kontrolu znakov, ktoré by mohli presnejšie predpovedať pravdepodobnosť vzniku AML počas liečby Revlimidom.
Analýza a kontroly
Pred a počas liečby Revlimidom vám budú robiť pravidelné krvné testy, pretože Revlimid môže spôsobiť zníženie počtu krviniek, ktoré vás ochránia pred infekciami (biele krvinky) a tých, ktoré pomáhajú zrážaniu krvi (krvné doštičky). Váš lekár vás požiada o vyšetrenie krvi:
- pred ošetrením
- každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby (u pacientov s lymfómom z plášťových buniek sa to stane každé 2 týždne v cykloch 3 a 4 a potom na začiatku každého cyklu)
- potom najmenej raz za mesiac.
Váš lekár môže skontrolovať zmeny na koži, ako sú červené škvrny alebo vyrážky.
Váš lekár sa môže rozhodnúť upraviť dávku Revlimidu alebo ukončiť liečbu v závislosti od výsledkov krvných testov a vášho celkového stavu. Ak ste novodiagnostikovaný pacient, váš lekár môže tiež vyhodnotiť liečbu na základe vášho veku a akýchkoľvek ďalších stavov, ktoré už môžu byť prítomné.
Darovanie krvi
Počas liečby lenalidomidom a jeden týždeň po ukončení liečby nesmiete darovať krv.
Deti a dospievajúci
Revlimid sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Revlimidu
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, a rastlinných liekov, oznámte to svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre. Dôvodom je, že Revlimid môže ovplyvniť účinok niektorých iných liekov a niektoré ďalšie lieky môžu ovplyvniť ako Revlimid funguje ...
Zvlášť povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
- niektoré lieky používané na zabránenie otehotneniu, ako napríklad perorálne kontraceptíva, pretože už nemusia byť účinné
- niektoré lieky používané na srdcové problémy, ako je digoxín
- niektoré lieky používané na riedenie krvi, ako je warfarín
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo, dojčenie a antikoncepcia - informácie pre ženy a mužov
Tehotenstvo
Pre ženy užívajúce Revlimid
- Ak ste tehotná, nesmiete užívať Revlimid, pretože sa očakáva, že tento liek bude škodlivý pre nenarodené dieťa.
- Počas liečby Revlimidom nesmiete otehotnieť. Ak existuje možnosť tehotenstva, musíte použiť účinné metódy antikoncepcie (pozri časť „Antikoncepcia“).
- Ak otehotniete počas užívania Revlimidu, musíte okamžite ukončiť liečbu a informovať svojho lekára.
Pre mužov užívajúcich Revlimid
- Ak vaša partnerka otehotnie počas užívania Revlimidu, ihneď to povedzte svojmu lekárovi. Odporúča sa tiež, aby sa váš partner spojil s vašim lekárom.
- Okrem toho musíte používať účinné metódy antikoncepcie (pozri časť „Antikoncepcia“).
Čas kŕmenia
Počas užívania Revlimidu nemáte dojčiť, pretože nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.
Antikoncepcia
Pre ženy užívajúce Revlimid
Pred začatím liečby sa opýtajte svojho lekára, či existuje možnosť, že by ste mohla otehotnieť, aj keď si myslíte, že je to nepravdepodobné.
Ak existuje možnosť, že otehotniete
- budete musieť absolvovať tehotenské testy pod dohľadom lekára (pred každou liečbou, každé 4 týždne počas liečby a 4 týždne po ukončení liečby) okrem prípadov, keď sa potvrdilo, že vajíčkovody boli prerezané a uzavreté, aby sa zabránilo vajíčka sa dostávajú do maternice (sterilizácia zviazaním rúrok)
- musíte používať účinné metódy antikoncepcie 4 týždne pred začiatkom liečby, počas liečby a až 4 týždne po ukončení liečby.Váš lekár vám poradí s vhodnými metódami antikoncepcie.
Pre mužov užívajúcich Revlimid
Revlimid prechádza do ľudskej spermy. Ak existuje možnosť, že je vaša partnerka tehotná alebo že otehotnie, a ona nepoužíva účinné antikoncepčné metódy, počas liečby a jeden týždeň po ukončení liečby by ste mali používať kondómy, aj keď ste mali vazektómiu.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje, ak máte pocit závratu, únavy, ospalosti, závratu alebo máte rozmazané videnie.
Revlimid obsahuje laktózu
Revlimid obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím Revlimidu.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Revlimid: Dávkovanie
Revlimid majú podávať zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s liečbou mnohopočetného myelómu alebo myelodysplastických syndrómov a lymfómu z plášťových buniek.
- Keď sa Revlimid používa na liečbu mnohopočetného myelómu, užíva sa v kombinácii s inými liekmi (pozri časť 1 „Čo je Revlimid a na čo sa používa“).
- Keď sa Revlimid používa na liečbu myelodysplastických syndrómov a lymfómu z plášťových buniek, užíva sa samotný.
Vždy užívajte Revlimid samotný alebo Revlimid v kombinácii s inými liekmi, vždy presne podľa pokynov lekára. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Ak užívate Revlimid v kombinácii s inými liekmi, ďalšie informácie o ich použití a účinkoch nájdete v písomnej informácii pre používateľov týchto liekov.
Liečebný cyklus
- Revlimid a lieky, ktoré musíte užívať v kombinácii s Revlimidom, sa užívajú niekoľko dní počas 4 týždňov (28 dní).
- Každé 28-dňové obdobie sa nazýva „liečebný cyklus“.
- V závislosti od dňa vašej menštruácie užijete jeden alebo viac liekov. Niektoré dni však nebudete užívať žiadne lieky.
- Akonáhle je každý 28-dňový cyklus dokončený, musí počas nasledujúcich 28 dní začať nový „cyklus“.
Dávku Revlimidu užiť
Pred začatím liečby vám lekár povie:
- dávku Revlimidu, ktorú máte užiť
- dávka iných liekov, ktoré sa majú užívať v kombinácii s Revlimidom, ak sú predpísané
- v ktoré dni liečebného cyklu užívať jednotlivé lieky.
Lekár môže pozorovať zmeny na koži, ako sú červené škvrny alebo vyrážky.
Váš lekár sa tiež môže rozhodnúť zmeniť dávku Revlimidu alebo iných liekov počas liečby na základe výsledkov krvných testov a vášho celkového stavu (pozri časť 2 „Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Revlimid“).
Ako a kedy užívať Revlimid
- Kapsuly sa majú prehltnúť celé, najlepšie s vodou.
- Kapsuly nelámte, neotvárajte ani nežujte.
- Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
- Revlimid by ste mali užívať v určené dni približne v rovnaký čas.
Kapsulu vyberiete z blistra stlačením iba na jednej strane kapsuly a zatlačením cez hliníkovú fóliu. Netlačte na stred kapsuly, inak sa môže zlomiť.
Trvanie liečby Revlimidom
Revlimid sa užíva v liečebných cykloch, z ktorých každý trvá 28 dní (pozri „Liečebný cyklus“ vyššie). V liečebných cykloch musíte pokračovať, kým vám lekár nepovie, aby ste liečbu ukončili.
Ak zabudnete užiť Revlimid
Ak zabudnete užiť Revlimid vo zvyčajnom čase, napr
- neuplynulo ani 12 hodín: ihneď užite kapsulu
- uplynulo viac ako 12 hodín: neužívajte zabudnutú kapsulu, ale užite ďalšiu kapsulu nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Revlimidu
Ak ste užili viac Revlimidu, ako vám bolo povedané, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Revlimid
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Závažné vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
Revlimid môže znížiť počet bielych krviniek, ktoré bojujú proti infekciám, a krvných buniek, ktoré podporujú zrážanie krvi (krvné doštičky), čo môže viesť k poruchám krvácania, napr. krvácanie z nosa a podliatiny. Revlimid môže tiež spôsobiť krvné zrazeniny v žilách (trombóza).
Preto by ste mali okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov:
- horúčka, zimnica, bolesť hrdla, kašeľ, vredy v ústach alebo akékoľvek iné príznaky infekcie (vrátane krvného obehu (sepsa))
- krvácanie alebo podliatiny bez rán
- bolesť v hrudníku alebo nohách
- lapanie po dychu.
Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Ďalšie vedľajšie účinky sú uvedené nižšie
Je dôležité poznamenať, že u malého počtu pacientov sa môžu vyvinúť iné druhy rakoviny a je možné, že toto riziko sa môže zvýšiť pri liečbe Revlimidom; preto vám váš lekár pri predpisovaní lieku Revlimid musí starostlivo zvážiť prínos a riziko.
Veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí:
- Zníženie počtu červených krviniek (anémia), ktoré môže spôsobiť únavu a slabosť
- Zápcha, hnačka, nevoľnosť, začervenanie kože, vyrážka, vracanie, svalové kŕče, bolesti svalov, bolesť kostí, kĺbov, únava, celkový opuch vrátane opuchu rúk a nôh
- Príznaky horúčky a chrípky, vrátane horúčky, bolesti svalov, hlavy, ucha a zimnice
- Necitlivosť, pocit mravčenia alebo pálenia na koži, bolesť v rukách alebo nohách, závrat, chvenie, zmena chuti
- Bolesť na hrudníku vyžarujúca do rúk, krku, čeľuste, chrbta alebo žalúdka s pocitom potenia a dýchavičnosti, nauzeou alebo vracaním, ktoré môžu byť príznakmi srdcového infarktu (infarkt myokardu)
- Zníženie chuti do jedla
- Nízke hladiny draslíka v krvi
- Bolesť nôh (ktorá môže byť príznakom trombózy), bolesť na hrudníku alebo dýchavičnosť (čo môžu byť príznaky krvných zrazenín v pľúcach, nazývané pľúcna embólia)
- Infekcie akéhokoľvek druhu
- Infekcia pľúc a horných dýchacích ciest, dýchavičnosť
- Rozmazané videnie
- Rozmazané videnie (katarakta)
- Problémy s obličkami
- Zmeny v krvnom proteíne, ktoré môžu spôsobiť opuch tepien (vaskulitída)
- Zvýšenie hladiny cukru v krvi (cukrovka)
- Bolesť hlavy
- Suchá koža
- Bolesť brucha
- Zmena nálady, problémy so spánkom
Bežné vedľajšie účinky môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí:
- Infekcia dutín obklopujúcich nos
- Krvácanie z ďasien, žalúdka alebo čriev
- Zvýšená bolesť, veľkosť nádoru, začervenanie v okolí nádoru
- Zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, pomalý, rýchly alebo nepravidelný srdcový tep
- Stmavnutie pokožky
- Vyrážky, popraskanie kože, lúpanie alebo lúpanie
- Žihľavka, svrbenie, zvýšené potenie, dehydratácia
- Bolesť v ústach s vredmi, sucho v ústach, ťažkosti s prehĺtaním
- Bolesť brucha
- Produkcia moču oveľa viac alebo menej ako obvykle (čo môže byť príznakom zlyhania obličiek), krv v moči
- Dýchavičnosť, najmä pri ležaní (čo môže byť príznakom srdcového zlyhania)
- Problémy s dosiahnutím erekcie
- Mŕtvica, mdloby
- Svalová slabosť
- Opuch kĺbov
- Zmeny hormónu štítnej žľazy v krvi, nízke hladiny vápnika, fosfátu alebo horčíka v krvi
- Depresia
- Hluchota
- Abnormálne testy funkcie pečene
- Poruchy rovnováhy, pohybové ťažkosti
- Zvonenie v ušiach (tinnitus)
- Preťaženie železom
- Smäd
- Zmätok
- Bolesť zubov
- Strata váhy.
Menej časté vedľajšie účinky môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí:
- Krvácanie vo vnútri lebky
- Obehové problémy
- Strata zraku
- Strata sexuálnej túžby (libido)
- Bohatý tok moču s bolesťou a slabosťou kostí, čo môžu byť príznaky poruchy obličiek (Fanconiho syndróm)
- Bolesť žalúdka, nadúvanie alebo hnačka, ktoré môžu byť príznakmi zápalu hrubého čreva (nazývaného kolitída alebo tyflitída)
- Produkcia oveľa väčšieho alebo menšieho množstva moču ako obvykle, čo môže byť príznakom typu problému s obličkami (nazývaného renálna tubulárna nekróza)
- Zmena farby pokožky, citlivosť na slnečné svetlo
- Niektoré typy rakoviny kože
- Žihľavka, vyrážka, opuch očí, úst alebo tváre, ťažkosti s dýchaním alebo svrbenie, ktoré môžu byť príznakmi alergickej reakcie.
Zriedkavé vedľajšie účinky môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí:
- Závažná alergická reakcia, ktorá môže začať ako vyrážka v jednej oblasti, ale šíri sa s rozsiahlou stratou kože v celom tele (Stevensov-Johnsonov syndróm a / alebo toxická epidermálna nekrolýza).
- Syndróm rozpadu nádoru - metabolické komplikácie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby nádoru a niekedy dokonca aj bez liečby. Tieto komplikácie sú spôsobené produktmi rozkladu odumierajúcich rakovinotvorných buniek a môžu zahŕňať nasledujúce komplikácie: zmeny hematologických parametrov; vysoké hodnoty draslíka, fosforu a kyseliny močovej; a nízke hodnoty vápnika, ktoré následne vedú k zmenám funkcie obličiek, srdcovej frekvencie, kŕčom a niekedy aj k smrti.
Frekvencia neznáma: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov:
- Náhla alebo mierna, ale zhoršujúca sa bolesť v hornej časti brucha a / alebo chrbta, ktorá pretrváva niekoľko dní, pravdepodobne s nevoľnosťou, vracaním, horúčkou a zrýchleným pulzom. Tieto príznaky môžu byť dôsledkom zápalu pankreasu.
- Dýchavičnosť, dýchavičnosť alebo suchý kašeľ, čo môžu byť príznaky spôsobené zápalom pľúcneho tkaniva.
- Žltkasté sfarbenie kože, slizníc alebo očí (žltačka), svetlá stolica, tmavý moč, svrbivá koža, vyrážka, bolesť alebo opuch brucha. Môžu to byť príznaky poškodenia pečene (ochorenie pečene).
- Boli pozorované zriedkavé prípady rozpadu svalov (bolesť, slabosť alebo opuch svalov), ktoré môžu spôsobiť problémy s obličkami (rabdomyolýza), z ktorých niektoré boli hlásené vtedy, keď sa Revlimid podával so statínom (typ lieku znižujúceho hladinu cholesterolu).
- Ochorenie, ktoré postihuje kožu a je spôsobené zápalom malých ciev, bolesťou kĺbov a horúčkou (leukocytoklastická vaskulitída).
- Zhoršenie steny žalúdka alebo čriev, čo môže viesť k veľmi vážnym infekciám.Povedzte svojmu lekárovi, ak máte silné bolesti brucha, horúčku, nevoľnosť, vracanie, krv v stolici alebo zmeny stolice.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Vedľajšie účinky môžete pomôcť poskytnúť viac informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
- Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
- Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
- Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete poškodené balenia alebo známky poškodenia.
- Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Termín "> Ďalšie informácie
Čo Revlimid obsahuje
Revlimid 2,5 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou zložkou je lenalidomid. Každá kapsula obsahuje 2,5 mg lenalidomidu.
- Ďalšie zložky sú:
- obsah kapsuly: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát
- obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a žltý oxid železitý (E172)
- nápisový atrament: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Revlimid 5 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou zložkou je lenalidomid. Každá kapsula obsahuje 5 mg lenalidomidu.
- Ďalšie zložky sú:
- obsah kapsuly: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát
- obal kapsuly: želatína a oxid titaničitý (E171)
- nápisový atrament: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Revlimid 7,5 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou zložkou je lenalidomid. Každá kapsula obsahuje 7,5 mg lenalidomidu.
- Ďalšie zložky sú:
- obsah kapsuly: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát
- obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172)
- nápisový atrament: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Revlimid 10 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou zložkou je lenalidomid. Každá kapsula obsahuje 10 mg lenalidomidu.
- Ďalšie zložky sú:
- obsah kapsuly: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát
- prípravok kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a žltý oxid železitý (E172)
- nápisový atrament: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Revlimid 15 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou zložkou je lenalidomid. Každá kapsula obsahuje 15 mg lenalidomidu.
- Ďalšie zložky sú:
- obsah kapsuly: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát
- obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171) a indigokarmín (E132)
- nápisový atrament: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Revlimid 20 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou zložkou je lenalidomid. Každá kapsula obsahuje 20 mg lenalidomidu.
- Ďalšie zložky sú:
- obsah kapsuly: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát
- obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a žltý oxid železitý (E172)
- nápisový atrament: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Revlimid 25 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou zložkou je lenalidomid. Každá kapsula obsahuje 25 mg lenalidomidu.
- Ďalšie zložky sú:
- obsah kapsuly: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát
- obal kapsuly: želatína a oxid titaničitý (E171)
- nápisový atrament: šelak, propylénglykol, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E172).
Ako vyzerá Revlimid a obsah balenia
Tvrdé kapsuly Revlimid 2,5 mg sú modrozelené / biele, označené „REV 2,5 mg“.
Kapsuly sú dodávané v baleniach, z ktorých každé obsahuje jeden alebo tri blistre. Každý blister obsahuje sedem kapsúl, spolu 7 alebo 21 kapsúl v balení.
Tvrdé kapsuly Revlimid 5 mg sú biele, označené „REV 5 mg“.
Kapsuly sú dodávané v baleniach, z ktorých každé obsahuje jeden alebo tri blistre. Každý blister obsahuje sedem kapsúl, spolu 7 alebo 21 kapsúl v balení.
Revlimid 7,5 mg tvrdé kapsuly sú svetlo žlté / biele, označené „REV 7,5 mg“.
Kapsuly sú dodávané v baleniach, z ktorých každé obsahuje tri blistre. Každý blister obsahuje sedem kapsúl, spolu teda 21 kapsúl v balení.
Tvrdé kapsuly Revlimid 10 mg sú modrozelené / svetložlté, označené „REV 10 mg“.
Kapsuly sú dodávané v baleniach, z ktorých každé obsahuje tri blistre. Každý blister obsahuje sedem kapsúl, spolu teda 21 kapsúl v balení.
Tvrdé kapsuly Revlimid 15 mg sú svetlo modré / biele, označené „REV 15 mg“.
Kapsuly sú dodávané v baleniach, z ktorých každé obsahuje tri blistre. Každý blister obsahuje sedem kapsúl, spolu teda 21 kapsúl v balení.
Tvrdé kapsuly Revlimid 20 mg sú modrozelené / svetlo modré, označené „REV 20 mg“.
Kapsuly sú dodávané v baleniach, z ktorých každé obsahuje tri blistre. Každý blister obsahuje sedem kapsúl, spolu teda 21 kapsúl v balení.
Tvrdé kapsuly Revlimid 25 mg sú biele, označené „REV 25 mg“.
Kapsuly sú dodávané v baleniach, z ktorých každé obsahuje tri blistre. Každý blister obsahuje sedem kapsúl, spolu teda 21 kapsúl v balení.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU -
REVLIMID 10 MG TVRDÉ Kapsle
▼ Liečivo podlieha ďalšiemu monitorovaniu. To umožní rýchlu identifikáciu nových bezpečnostných informácií. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE -
Každá kapsula obsahuje 10 mg lenalidomidu.
Pomocné látky so známymi účinkami:
Jedna kapsula obsahuje 294 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA -
Tvrdá kapsula.
Modrozelené / svetložlté kapsuly, veľkosť 0,21,7 mm, označené „REV 10 mg“.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE -
04.1 Terapeutické indikácie -
Mnohopočetný myelóm
Revlimid je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu (pozri časť 4.2).
Revlimid v kombinácii s dexametazónom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu.
Myelodysplastické syndrómy
Revlimid je indikovaný na liečbu pacientov s anémiou závislou na transfúzii v dôsledku myelodysplastických syndrómov s nízkym alebo stredným rizikom (MDS) spojených s izolovanou cytogenetickou abnormalitou delécie 5q, ak sú iné možnosti liečby nedostatočné alebo neadekvátne.
Lymfóm z plášťových buniek
Revlimid je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym lymfómom z plášťových buniek (pozri časti 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania -
Na liečbu Revlimidom má dohliadať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorových terapií (pozri časť 4.4, karyotyp).
Dávkovanie
Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm
Lenalidomid v kombinácii s dexametazónom až do progresie ochorenia u nepacientov oprávnené na transplantáciu
Liečba lenalidomidom sa nesmie začať, ak je absolútny počet neutrofilov (Absolútne
Počet neutrofilov, ANC) je
Odporúčaná dávka
Odporúčaná počiatočná dávka lenalidomidu je 25 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov. Odporúčaná dávka dexametazónu je 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň opakovaných 28-dňových cyklov. Pacienti môžu pokračovať v liečbe lenalidomidom a dexametazónom, kým sa nevyvinie progresia ochorenia alebo intolerancia.
V dávkovaní je možné pokračovať alebo upraviť na základe klinických a laboratórnych nálezov (pozri časť 4.4). U pacientov vo veku ≥ 75 rokov je počiatočná dávka dexametazónu 20 mg / deň v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového liečebného cyklu. Odporúčaná dávka lenalidomidu pre pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek je 10 mg jedenkrát denne.
Odporúčaná úprava dávky počas liečby a po obnovení liečby
Ako sú zhrnuté v nižšie uvedených tabuľkách, úpravy dávky sa odporúčajú na zvládnutie trombocytopénie a neutropénie 3. alebo 4. stupňa alebo na zvládnutie akejkoľvek inej toxicity 3. alebo 4. stupňa, o ktorej sa predpokladá, že súvisí s lenalidomidom.
• Úrovne zníženia dávky
• Trombocytopénia
a Ak dôjde k toxicite obmedzujúcej dávku (Toxicita obmedzujúca dávku, DLT)> 15. deň cyklu, podávanie lenalidomidu sa zastaví najmenej na zvyšok súčasného 28 -dňového cyklu.
• Neutropénia
V prípade neutropénie by mal lekár zvážiť použitie rastových faktorov pri liečbe pacienta.
Ak bola dávka lenalidomidu znížená v dôsledku hematologickej DLT, dávku lenalidomidu je možné podľa uváženia ošetrujúceho lekára znovu zaviesť na najbližšej vyššej úrovni dávky (až do počiatočnej dávky), ak pokračujúca liečba lenalidomidom / dexametazónom spôsobí zlepšenie kostnej drene funkcia (absencia DLT najmenej 2 po sebe idúce cykly a ANC ≥ 1 500 / mcl, s počtom krvných doštičiek ≥ 100 000 / mcl, na začiatku nového cyklu pri súčasnej dávke).
Lenalidomid v kombinácii s melfalanom a prednizónom, po ktorom nasleduje udržiavacia monoterapia, v pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu
Liečba Lenalidomidom by sa nemala začať, ak je ANC
Odporúčaná dávka
Odporúčaná počiatočná dávka je lenalidomid 10 mg / deň perorálne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov až do 9 cyklov, melfalan 0,18 mg / kg perorálne v 1. až 4. deň v opakovaných 28-dňových cykloch, prednizón 2 mg / kg orálne v 1. až 4. deň opakovaných 28-dňových cyklov. Pacienti, ktorí absolvujú 9 cyklov alebo nie sú schopní dokončiť kombinovanú liečbu z dôvodu neznášanlivosti, majú byť liečení monoterapiou lenalidomidom, 10 mg / deň perorálne, v 1. až 21. deň opakovaných cyklov. 28 dní do progresie ochorenia. V dávkovaní možno pokračovať alebo upraviť na základe klinických a laboratórnych nálezov (pozri časť 4.4).
Odporúčaná úprava dávky počas liečby a po obnovení liečby
Ako sú zhrnuté v nižšie uvedených tabuľkách, úpravy dávky sa odporúčajú na liečbu trombocytopénie alebo neutropénie 3. alebo 4. stupňa alebo na zvládnutie akejkoľvek inej toxicity 3. alebo 4. stupňa, o ktorej sa predpokladá, že súvisí s lenalidomidom.
• Úrovne zníženia dávky
Ak je neutropénia jedinou toxicitou v akejkoľvek dávke, pridajte faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) a dávku lenalidomidu udržujte..
• Trombocytopénia
• Neutropénia
a Ak subjekt nedostal terapiu G-CSF, začnite liečbu G-CSF. V 1. deň nasledujúceho cyklu pokračujte podľa potreby v GCSF a udržujte dávku melfalanu, ak bola neutropénia jediným DLT. V opačnom prípade znížte jednu úroveň dávky na začiatku nasledujúceho cyklu.
V prípade neutropénie je potrebné zvážiť použitie rastových faktorov pri manažmente pacienta.
Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou terapiou
Odporúčaná dávka
Odporúčaná počiatočná dávka je 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov. Odporúčaná dávka dexametazónu je 40 mg perorálne jedenkrát denne v dňoch 1-4, 9-12 a 17-20 každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov terapie a 40 mg jedenkrát denne potom. Deň v dňoch 1-4 každých 28 dní.
V dávkovaní možno pokračovať alebo upraviť na základe klinických a laboratórnych nálezov (pozri časť 4.4). Lekári majú starostlivo vyhodnotiť dávkovanie dexametazónu, ktoré sa má použiť, pričom by mali vziať do úvahy stav pacienta a stav ochorenia.
Liečba lenalidomidom sa nesmie začať, ak je ANC kostná dreň plazmatickými bunkami, ak je počet krvných doštičiek
Odporúčaná úprava dávky počas liečby a po obnovení liečby
Ako sú zhrnuté v nižšie uvedených tabuľkách, úpravy dávky sa odporúčajú na liečbu neutropénie alebo trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa alebo na zvládnutie akejkoľvek toxicity 3. alebo 4. stupňa, o ktorej sa predpokladá, že súvisí s lenalidomidom.
• Úrovne zníženia dávky
• Trombocytopénia
• Neutropénia
V prípade neutropénie je potrebné zvážiť použitie rastových faktorov pri manažmente pacienta.
Myelodysplastické syndrómy
Liečba Lenalidomidom by sa nemala začať, ak je ANC
Odporúčaná dávka
Odporúčaná počiatočná dávka je 10 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov. V dávkovaní možno pokračovať alebo upraviť na základe klinických a laboratórnych nálezov (pozri časť 4.4).
Odporúčaná úprava dávky počas liečby a po obnovení liečby
Ako sú zhrnuté v nižšie uvedených tabuľkách, úpravy dávky sa odporúčajú na liečbu neutropénie alebo trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa alebo na zvládnutie akejkoľvek toxicity 3. alebo 4. stupňa, o ktorej sa predpokladá, že súvisí s lenalidomidom.
• Úrovne zníženia dávky
U pacientov začínajúcich dávkou 10 mg s trombocytopéniou alebo neutropéniou:
• Trombocytopénia
• Neutropénia
Pozastavenie činnosti lenalidomidu
Pacienti, ktorí nemajú aspoň miernu erytroidnú odpoveď do 4 mesiacov od začiatku liečby, prejavujúcu sa znížením požiadaviek na transfúziu najmenej o 50% alebo, ak transfúzie nedostávajú, zvýšením hemoglobínu o 1 g / dl, majú prestať užívať lenalidomid liečenie.
Lymfóm z plášťových buniek
Odporúčaná dávka
Odporúčaná počiatočná dávka je 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov.
V teste sa pokračuje alebo sa modifikuje na základe klinických a laboratórnych nálezov (pozri časť 4.4).
Odporúčaná úprava dávky počas liečby a po obnovení liečby
Ako sú zhrnuté v nižšie uvedených tabuľkách, úpravy dávky sa odporúčajú na liečbu neutropénie alebo trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa alebo na zvládnutie akejkoľvek toxicity 3. alebo 4. stupňa, o ktorej sa predpokladá, že súvisí s lenalidomidom.
• Úrovne zníženia dávky
1 - V krajinách, kde je k dispozícii 2,5 mg kapsula.
• Trombocytopénia
• Neutropénia
• Reakcia na vzplanutie nádoru
Liečba lenalidomidom môže pokračovať u pacientov s Reakcia na vzplanutie nádoru„Odškodné za odchodné 1. alebo 2. stupňa, bez prerušenia alebo zmeny, podľa uváženia lekára. U pacientov s TFR 3. alebo 4. stupňa sa má liečba lenalidomidom prerušiť, kým sa TFR nezníži na ≤ 1. stupeň; Na zvládnutie symptómov môžu byť pacienti liečení podľa smerníc TFR stupňa 1 a 2 (pozri časť 4.4).
Všetci pacienti
Pri ostatných toxických účinkoch stupňa 3 alebo 4, o ktorých sa predpokladá, že súvisia s lenalidomidom, sa má liečba prerušiť a pokračovať v ďalšej nižšej dávke, iba ak sa toxicita podľa uváženia lekára zníži na ≤ stupeň 2.
Prerušenie alebo prerušenie liečby lenalidomidom sa má zvážiť v prípade kožnej vyrážky 2. alebo 3. stupňa. Liečba lenalidomidom sa má prerušiť v prípade angioedému, vyrážky 4. stupňa, exfoliatívnej alebo bulóznej vyrážky alebo v prípade podozrenia na Stevens-Johnson (SSJ) alebo toxický epidermálny nekrolýza (NET), a preto by sa nemalo pokračovať po prerušení kvôli týmto reakciám.
Špeciálne populácie
Pediatrická populácia
Revlimid by nemali používať deti a dospievajúci od narodenia do 18 rokov kvôli obavám o bezpečnosť (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
V súčasnosti dostupné farmakokinetické údaje sú popísané v časti 5.2. Lenalidomid sa používal v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom do 91 rokov, u pacientov s myelodysplastickými syndrómami do 95 rokov a u pacientov s lymfómom z plášťových buniek do 88 rokov (pozri časť 5.1).
U novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starších liečených lenalidomidom bol vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií a nežiaducich reakcií vedúcich k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4). Novo diagnostikovaní pacienti s mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starší by mali pred zvážením liečby treba starostlivo vyhodnotiť (pozri časť 4.4).
• Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm
U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom je počiatočná dávka dexametazónu 20 mg / deň v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového liečebného cyklu.
U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom nie sú navrhnuté žiadne úpravy dávky.
V klinických štúdiách s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom u pacientov nevhodných na transplantáciu bola kombinovaná terapia lenalidomidom menej tolerovaná u pacientov starších ako 75 rokov ako u mladšej populácie. U týchto pacientov bolo percento osôb, ktoré prerušili liečbu kvôli neznášanlivosti (nežiaduce účinky a závažné nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo 4), vyššie ako u pacientov vo veku
• Mnohopočetný myelóm predtým liečený aspoň jednou terapiou
Percento pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 65 rokov alebo starších nebolo významne odlišné medzi skupinami lenalidomid / dexametazón a placebo / dexametazón. Vo všeobecnosti neboli medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi pozorované žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti, aj keď nemožno vylúčiť väčšiu predispozíciu starších pacientov.
• Myelodysplastické syndrómy
U pacientov s myelodysplastickými syndrómami liečených lenalidomidom sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel v bezpečnosti a účinnosti medzi pacientmi staršími ako 65 rokov a mladšími pacientmi.
• Lymfóm z plášťových buniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v bezpečnosti a účinnosti medzi pacientmi vo veku 65 rokov a staršími a pacientmi mladšími ako 65 rokov.
Pretože starší pacienti majú väčšiu pravdepodobnosť poruchy funkcie obličiek, pri výbere dávky je potrebná obzvlášť opatrnosť a preventívne sa má sledovať funkcia obličiek.
Pacienti s renálnou insuficienciou
Lenalidomid sa v podstate vylučuje obličkami; u pacientov s vyšším stupňom renálnej insuficiencie môže byť tolerancia liečby zmenená (pozri časť 4.4). Osobitnú pozornosť treba venovať výberu dávkovania a odporúča sa sledovanie funkcie obličiek.
U pacientov s miernou renálnou insuficienciou a mnohopočetným myelómom, myelodysplastickými syndrómami alebo lymfómom z plášťových buniek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou renálnou insuficienciou alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek sa na začiatku liečby a počas liečby odporúča nasledujúca úprava dávky. S klinickou skúškou fázy III u pacientov s terminálnou fázou renálnej choroby (ESRD) nie sú žiadne skúsenosti ) (Dialýza CLcr).
• Mnohopočetný myelóm
1 Dávka sa môže zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne po 2 cykloch, ak pacient nereaguje na liečbu, ale liek toleruje.
2 V krajinách, kde je k dispozícii 7,5 mg kapsula.
• Myelodysplastické syndrómy
* Odporúčané úrovne zníženia dávky počas liečby a po obnovení liečby na zvládnutie neutropénie alebo trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa alebo inej toxicity 3. alebo 4. stupňa, ktoré sa považujú za súvisiace s lenalidomidom, ako je popísané vyššie.
• Lymfóm z plášťových buniek
1 Dávka sa môže zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne po 2 cykloch, ak pacient nereaguje na liečbu, ale liek toleruje.
2 V krajinách, kde je k dispozícii 7,5 mg kapsula.
Po začatí liečby lenalidomidom by mala byť následná úprava dávky lenalidomidu u pacientov s poruchou funkcie obličiek založená na znášanlivosti liečby pre konkrétneho pacienta, ako je popísané vyššie.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Lenalidomid nebol formálne študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene a neexistujú žiadne špecifické odporúčania pre dávkovanie.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Kapsuly Revlimid sa majú užívať v určené dni, približne v rovnaký čas. Kapsuly sa nesmú otvárať, lámať ani žuvať. Kapsuly sa majú prehltnúť celé, najlepšie s vodou, s jedlom alebo bez jedla. Pacient môže užiť vynechanú dávku, ak je to menej ako 12 hodín po plánovanom čase užitia. Ak je to naopak viac ako 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku, ale čakať na zvyčajnú dávku. nasledujúci deň užiť ďalšiu dávku.
Odporúča sa vyvinúť tlak iba na jednu stranu kapsuly, aby sa odstránila z blistra, čím sa zníži riziko deformácie alebo zlomenia.
04.3 Kontraindikácie -
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Tehotná žena.
• Ženy vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní -
Opatrenia v prípade tehotenstva
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, liečivom so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. Lenalidomidom indukované malformácie u opíc podobné tým, ktoré sú popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Teratogénny účinok lenalidomidu sa očakáva u ľudí počas tehotenstva.
Podmienky Programu prevencie tehotenstva musia byť splnené pre všetky pacientky, pokiaľ neexistuje presvedčivý dôkaz, že pacientka nemôže počať dieťa.
Kritériá potvrdzujúce, že žena nemôže otehotnieť
Pacientka alebo partnerka muža sa považuje za plodnú, ak nespĺňa aspoň jedno z týchto kritérií:
• Vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea * počas ≥ 1 roka
• Predčasné zlyhanie vaječníkov potvrdené gynekológom
• Predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia
• XY genotyp, Turnerov syndróm, maternicová agenéza.
* Amenorea po protirakovinovej terapii alebo počas dojčenia nevylučuje potenciálnu plodnosť.
Orientácia
Lenalidomide je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledujúce podmienky:
• Pacient si je vedomý toho, že sa očakáva teratogénne riziko pre plod
• Pacientka si uvedomuje potrebu používať účinné antikoncepčné metódy bez prerušenia, 4 týždne pred začiatkom liečby, počas celého trvania liečby a až 4 týždne po ukončení liečby.
• Aj v prípade amenorey musí pacientka vo fertilnom veku dodržiavať všetky odporúčania pre účinnú antikoncepciu
• Pacientka musí byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia
• Pacientka je informovaná a vedomá si možných následkov tehotenstva a potreby vyhľadať okamžitú lekársku pomoc, ak existuje riziko tehotenstva.
• Pacientka si uvedomuje potrebu začať liečbu ihneď po vydaní lenalidomidu po negatívnom tehotenskom teste
• Pacientka si je vedomá potreby a súhlasí s tým, že sa bude podrobovať tehotenským testom každé 4 týždne, okrem prípadov potvrdenej sterilizácie tubulárnou ligáciou
• Pacientka potvrdzuje, že si je vedomá rizík a potrebných predbežných opatrení spojených s používaním lenalidomidu
U mužských pacientov užívajúcich lenalidomid farmakokinetické štúdie ukázali, že počas liečby je lenalidomid prítomný v extrémne nízkych hladinách v sperme a je nedetegovateľný v sperme zdravých jedincov 3 dni po ukončení podávania látky (pozri bod 5.2). Ako preventívne opatrenie musia všetci pacienti mužského pohlavia užívajúci lenalidomid spĺňať nasledujúce podmienky:
• Uvedomte si očakávané teratogénne riziko v prípade sexuálnej aktivity s tehotnou ženou alebo vo fertilnom veku
• Uvedomte si potrebu používať kondómy v prípade sexuálnej aktivity s tehotnou alebo potenciálne plodnou ženou, ktorá počas liečby a 1 týždeň po pozastavení dávky a / alebo liečbe nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď mal muž vasektómiu). prerušenie.
• Uvedomte si, že ak partnerka otehotnie, kým pacientka užíva Revlimid alebo krátko po ukončení liečby Revlimidom, mali by o tom ihneď informovať lekára a odporučiť partnera k špecialistovi alebo teratológovi, ktorý môže vyhodnotiť situáciu a vyjadriť sa.
V prípade žien vo fertilnom veku musí lekár zabezpečiť, aby:
• Pacientka spĺňa požiadavky programu prevencie tehotenstva vrátane potvrdenia, že rozumie primerane
• Pacient súhlasil s vyššie uvedenými podmienkami
Antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku by mali používať účinnú antikoncepciu 4 týždne pred liečbou, počas liečby a až 4 týždne po liečbe lenalidomidom, a tiež v prípade prerušenia dávky, pokiaľ sa pacient nezaväzuje dodržiavať „absolútnu a nepretržitú abstinenciu, potvrdený mesiac. Ak ešte nebola zahájená účinná antikoncepčná liečba, pacientka by mala byť odoslaná k odbornému lekárovi, aby stanovil účinnú antikoncepčnú metódu.
Nasledujú príklady antikoncepčných metód, ktoré sa považujú za adekvátne:
• Rastlina
• Vnútromaternicový systém uvoľňujúci levonorgestrel (IUS)
• Depot medroxyprogesterónacetátu
• Tubálna sterilizácia
• Sexuálny styk iba s vasektomizovaným mužským partnerom; vasektómia musí byť potvrdená dvoma negatívnymi analýzami spermy
• Pilulky iba s progestínom na inhibíciu ovulácie (napr. Dezogestrel)
Vzhľadom na zvýšené riziko venóznej tromboembólie u pacientov s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinovaných režimoch a v menšej miere u pacientov s myelodysplastickými syndrómami a lymfómom z plášťových buniek užívajúcich samotný lenalidomid sa používanie perorálnych kontraceptív neodporúča. Kombinovaný typ (pozri aj časť 4.5). Ak pacientka v súčasnosti užíva kombinovanú perorálnu antikoncepciu, mala by nahradiť spôsob antikoncepcie jedným z vyššie uvedených. Riziko venóznej tromboembólie zostáva 4-6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov môže byť znížená počas súbežnej liečby dexametazónom (pozri časť 4.5).
Vnútromaternicové implantáty a systémy uvoľňujúce levonorgestrel sú spojené so zvýšeným rizikom infekcie po vložení, ako aj s nepravidelným vaginálnym krvácaním. Má sa zvážiť profylaxia antibiotikami, najmä u pacientov s neutropéniou.
Vnútromaternicové telieska uvoľňujúce meď sa spravidla neodporúčajú z dôvodu potenciálneho rizika infekcie od zavedenia a z dôvodu straty menštruačnej krvi, ktorá môže nepriaznivo ovplyvniť pacientky s neutropéniou alebo trombocytopéniou.
Tehotenský test
V súlade s miestnou praxou by sa u pacientok vo fertilnom veku mali tehotenské testy s minimálnou citlivosťou 25 mIU / ml vykonávať pod lekárskym dohľadom, ako je popísané nižšie. Táto povinnosť platí aj pre pacientov vo fertilnom veku, ktorí praktizujú absolútnu a nepretržitú abstinenciu. V ideálnom prípade by sa mal tehotenský test, predpis a výdaj lieku vykonať v ten istý deň. Lenalidomid sa má vydať pacientom vo fertilnom veku do 7 dní od dátumu predpisovania.
Pred začatím liečby
Akonáhle pacientka používa účinnú antikoncepciu najmenej 4 týždne, počas konzultácie, na ktorej je predpísaný lenalidomid, alebo 3 dni pred návštevou lekára, by sa mal vykonať tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Pred začatím liečby lenalidomidom musí test zaistiť, aby pacientka nebola tehotná.
Následné opatrenia a ukončenie liečby
Lekársky tehotenský test by sa mal opakovať každé 4 týždne vrátane 4 týždňov po ukončení liečby, s výnimkou prípadov potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy by sa mali vykonať v ten istý deň ako predpis lekára alebo 3 dni pred návštevou lekára.
Mužských pacientov
Počas liečby je lenalidomid prítomný v extrémne nízkych hladinách v sperme a je nedetegovateľný v sperme zdravých jedincov 3 dni po vysadení lieku (pozri časť 5.2). Ako preventívne opatrenie a so zreteľom na špeciálne skupiny pacientov s predĺženým časom eliminácie, ako sú pacienti s poruchou funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať kondómy po celú dobu liečby, pričom liečbu prerušujú. Dávku a až jeden týždeň po ukončení terapia, ak je vaša partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď mal muž vasektómiu).
Ďalšie opatrenia na použitie
Pacienti majú byť poučení, aby nikdy nepodávali tento liek iným ľuďom a aby nepoužité kapsuly vrátili lekárnikovi na konci liečby.
Pacienti by nemali darovať krv počas liečby lenalidomidom a najmenej jeden týždeň po ukončení liečby.
Vzdelávací materiál, obmedzenia na predpis a výdaj
S cieľom pomôcť pacientom vyhnúť sa expozícii lenalidomidu plodu poskytne držiteľ rozhodnutia o registrácii zdravotníckemu personálu vzdelávacie materiály na posilnenie varovaní o očakávanej teratogenite lenalidomidu, poradenstvo v súvislosti s antikoncepciou pred začatím liečby a poskytnutie usmernenia k potrebe tehotenského testu. . Lekár musí informovať mužské a ženské pacientky o teratogénnom riziku a prísnych opatreniach na zabránenie otehotnenia, ako je uvedené v programe prevencie tehotenstva, a poskytnúť pacientom príslušnú vzdelávaciu brožúru, kartu pacienta a / alebo ekvivalentný nástroj v súlade s opatreniami zavedenými na národná úroveň. V spolupráci s každým príslušným národným orgánom bol implementovaný národný distribučný kontrolný systém. Tento systém zabezpečuje používanie karty pacienta a / alebo ekvivalentného nástroja, kontrolu predpisovania a výdaja a zber podrobných údajov. týkajúce sa indikácie, s cieľom starostlivo kontrolovať používanie bez overenia V ideálnom prípade by tehotenský test, vydanie predpisu a výdaj lieku mali prebehnúť v ten istý deň. Lenalidomid by mal byť vydaný pacientom vo fertilnom veku do 7 dní od dátumu predpisovania. a po „negatívnom výsledku tehotenského testu vykonaného pod lekárskym dohľadom.
Ďalšie špeciálne upozornenia a opatrenia pri používaní
Kardiovaskulárne poruchy
Infarkt myokardu
U pacientov, ktorí dostávali lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, a počas prvých 12 mesiacov pri podávaní v kombinácii s dexametazónom boli pozorované prípady infarktu myokardu. Pacienti so známymi rizikovými faktormi, vrátane pacientov s predchádzajúcou trombózou, by mali byť starostlivo sledovaní a mali by sa podniknúť opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. Fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).
Venózne a arteriálne tromboembolické príhody
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu a dexametazónu spojená so zvýšeným rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie) a arteriálnej tromboembólie (hlavne infarktu myokardu a cerebrovaskulárnej príhody). Venózny tromboembolizmus bol pozorovaný v menšej miere rozsah s lenalidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom u novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu a ako monoterapia pri myelodysplastických syndrómoch Pozri časti 4.5 a 4.8.
U pacientov s myelodysplastickými syndrómami a lymfómom z plášťových buniek je liečba samotným lenalidomidom tiež spojená s rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie), ale v menšej miere ako u pacientov s mnohopočetným myelómom - pozri časti 4.5 a 4.8.
Preto by mali byť pacienti so známymi rizikovými faktormi tromboembolizmu - vrátane predchádzajúcej trombózy - starostlivo sledovaní. Mali by sa podniknúť opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. Fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia). U týchto pacientov môže súbežné podávanie erytropoetických látok alebo tromboembolické príhody v anamnéze zvýšiť riziko trombózy. Preto sa odporúča u pacientov s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid a dexametazón erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napr. hormonálna substitučná terapia. Ak sa koncentrácia hemoglobínu zvýši nad 12 g / dl, používanie erytropoetických liekov by sa malo prerušiť.
Pacienti a lekári by si mali uvedomiť potrebu venovať pozornosť znakom a symptómom tromboembolizmu. Pacienti by mali vyhľadať lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky ako dýchavičnosť, bolesť na hrudníku, opuch dolných alebo horných končatín. Na profylaktické účely by sa mal odporučiť príjem antitrombotických liekov, najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi trombózy. Rozhodnutie o použití profylaktických antitrombotických opatrení by sa malo urobiť po starostlivom zvážení rizikových faktorov pre každého jednotlivého pacienta.
Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická príhoda, liečba sa má prerušiť a začať štandardná antikoagulačná liečba. Akonáhle je pacient stabilizovaný na antikoagulácii a všetky komplikácie tromboembolickej príhody sú vyriešené, liečbu lenalidomidom je možné obnoviť v pôvodnej dávke podľa posúdenia prínosu a rizika. Pacient má počas liečby pokračovať v antikoagulačnej liečbe.
Neutropénia a trombocytopénia
K hlavným toxicitám lenalidomidu obmedzujúcim dávku patrí neutropénia a trombocytopénia. Aby sa monitoroval možný výskyt cytopénie, má sa počas prvých 8 týždňov liečby vykonať kompletný počet krviniek vrátane počtu bielych krviniek vrátane diferenciálu, počtu krvných doštičiek, hemoglobínu a hematokritu na začiatku liečby. lenalidomid a potom raz za mesiac. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek by mal byť plán monitorovania každé 2 týždne v cykloch 3 a 4 a na začiatku každého ďalšieho cyklu. Môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2). V prípade neutropénie by mal lekár zvážiť použitie rastových faktorov pri liečbe pacienta. Pacientov treba upozorniť, aby okamžite hlásili febrilné epizódy. Pri súbežnom podávaní lenalidomidu s inými myelosupresívami sa odporúča opatrnosť.
• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s nízkymi dávkami dexametazónu
Neutropénia 4. stupňa bola v menšej miere pozorovaná v skupine s lenalidomidom v kombinácii s liečebnými skupinami s nízkymi dávkami dexametazónu v porovnaní s porovnávacím ramenom (8,5% v Rd [kontinuálna liečba] a Rd18 [liečba počas 18 cyklov štyroch týždňov], v porovnaní s 15 % v ramene melfalan / prednizón / talidomid, pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli v súlade s porovnávacím ramenom (0,6% u pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom Rd a Rd18, v porovnaní s 0,7% u pacientov v ramene melfalan / prednizón / talidomid, pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili febrilné epizódy a môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v ramenách Rd a Rd18 ako v porovnávacom ramene (8,1% vs. 11,1%, v uvedenom poradí). Pacienti a lekári by mali sledovať prejavy a príznaky krvácania vrátane petechií a epistaxe, najmä u pacientov podstupujúcich súbežnú liečbu, ktorá môže vyvolať krvácanie (pozri časť 4.8, Poruchy krvácania).
• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom
V klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu s melfalanom a prednizónom spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1% u pacientov v ramene s melfalanom, prednizónom a lenalidomidom, po ktorých nasledoval lenalidomid [MPR + R] a melfalan, prednizón a lenalidomid, po ktorých nasledovalo placebo [MPR + p], v porovnaní so 7,8% pacientov liečených MPp + p; pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa neboli pozorované často (1,7% u pacientov liečených MPR + R / MPR + p, v porovnaní s 0,0% u pacientov liečených MPp + p; pozri časť 4.8).
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu s melfalanom a prednizónom spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4% u pacientov liečených MMR + R / MMR + p, v porovnaní s 13,7% u pacientov liečených MPp + p; pozri časť 4.8) Pacienti a lekári by mali dávať pozor na príznaky a symptómy krvácania vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré zvyšujú predispozíciu na krvácanie (pozri časť 4.8, Poruchy krvácania).
• Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou terapiou
U pacientov s mnohopočetným myelómom liečených aspoň jednou predchádzajúcou liečbou je kombinácia lenalidomidu a dexametazónu spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1% pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom v porovnaní s 0,6% pacientov liečených placebom / dexametazónom; pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo (u 0,6% pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom v porovnaní s 0,0% pacientov liečených placebom / dexametazónom; pozri časť 4.8) Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili febrilné epizódy Môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2) V prípade neutropénie by mali lekári zvážiť použitie rastových faktorov pri liečbe pacienta.
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu a dexametazónu spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9%, respektíve 1,4%, s vyšším výskytom trombocytopénie 3. stupňa). 3 a 4. stupňa (9,9% a 1,4% pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom v uvedenom poradí v porovnaní s 2,3% a 0,0% pacientov liečených placebom / dexametazónom; pozri časť 4.8) Pacienti a lekári by mali sledovať prejavy a príznaky krvácania vrátane petechií a epistaxy, obzvlášť u pacientov súbežne liečené liekmi, ktoré môžu vyvolať krvácanie (pozri časť 4.8, Poruchy krvácania).
• Myelodysplastické syndrómy
U pacientov s myelodysplastickými syndrómami je liečba lenalidomidom spojená s vyšším výskytom neutropénie a trombocytopénie 3. a 4. stupňa ako u pacientov liečených placebom (pozri časť 4.8).
• Lymfóm z plášťových buniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek je liečba lenalidomidom spojená s vyšším výskytom neutropénie 3. a 4. stupňa ako u pacientov v kontrolnom ramene (pozri časť 4.8).
Infekcia s neutropéniou alebo bez nej
Pacienti s mnohopočetným myelómom sú náchylní k rozvoju infekcií vrátane zápalu pľúc. Počas liečby lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom bol pozorovaný vyšší výskyt infekcií ako s MPT. Infekcie stupňa ≥ 3 sa vyskytli v kontexte neutropénie u menej ako jednej tretiny pacientov. Pacienti so známymi rizikovými faktormi infekcií by mali byť starostlivo sledovaní. Všetkých pacientov treba upozorniť, aby sa pri prvých príznakoch infekcie (napr. Kašeľ, horúčka atď.) Ihneď poradili so svojim lekárom, aby sa umožnil okamžitý zásah na zníženie závažnosti.
Zlyhanie obličiek
Lenalidomid sa v podstate vylučuje obličkami. Preto je u pacientov s renálnou insuficienciou obzvlášť potrebná opatrnosť pri výbere dávky a odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Poruchy štítnej žľazy
Boli pozorované prípady hypotyreózy a hypertyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimálna kontrola sprievodných chorôb ovplyvňujúcich funkciu štítnej žľazy. Na začiatku a počas liečby sa odporúča monitorovať funkciu štítnej žľazy.
Periférna neuropatia
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, o ktorom je známe, že spôsobuje závažnú periférnu neuropatiu. Pri dlhodobom používaní lenalidomidu na liečbu novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu nebolo pozorované žiadne zvýšenie periférnej neuropatie.
Reakcia na vzplanutie nádoru a syndróm lýzy nádoru
Pretože lenalidomid vykazuje protinádorovú aktivitu, komplikácie syndrómu rozpadu nádoru (Syndróm nádorovej lýzy(TLS). TLS a Reakcia na vzplanutie nádoru (TFR) boli bežne pozorované u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) a menej často pozorované u pacientov s lymfómami liečených lenalidomidom. Počas liečby lenalidomidom boli hlásené prípady TLS s fatálnym koncom. Pacienti s rizikom TLS a TFR sú tí, ktorí majú pred liečbou vysokú nádorovú záťaž. Pri začatí liečby lenalidomidom u týchto pacientov je potrebná opatrnosť. Odporúča sa, aby boli títo pacienti starostlivo monitorovaní, najmä počas prvého cyklu alebo zvyšovania dávky, a aby boli prijaté vhodné opatrenia. U pacientov s MM liečených lenalidomidom boli zriedkavo hlásené prípady TLS, zatiaľ čo u pacientov s MDS liečené lenalidomidom.
Nádorová hmotnosť
• Lymfóm z plášťových buniek
Lenalidomid sa neodporúča na liečbu pacientov s vysokou nádorovou záťažou, ak sú k dispozícii alternatívne možnosti liečby.
Skorá smrť
V štúdii MCL-002 došlo k celkovému evidentnému nárastu predčasných úmrtí (do 20 týždňov). Pacienti s vysokou východiskovou záťažou nádoru majú vyššie riziko predčasnej smrti: v skupine s lenalidomidom došlo k 16/81 (20%) predčasným úmrtiam a v kontrolnom ramene k 2/28 (7%) predčasným úmrtiam. Do 52 týždňov boli zodpovedajúce údaje 32/81 (40%) a 6/28 (21%) (pozri časť 5.1).
Nepriaznivé udalosti
V štúdii MCL-002 počas liečebného cyklu 1 bolo 11/81 (14%) pacientov s vysokou nádorovou záťažou stiahnutých z terapie lenalidomidom, v porovnaní s 1/28 (4%) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom prerušenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas liečebného cyklu 1 v ramene lenalidomidu boli nežiaduce udalosti, 7/11 (64%).
Pacienti s vysokým nádorovým zaťažením by preto mali byť starostlivo sledovaní kvôli výskytu nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8), vrátane akýchkoľvek prejavov Reakcia na vzplanutie nádoru (TFR). Úpravu dávky v prípade TFR nájdete v časti 4.2.
Zvýšená hmotnosť nádoru bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥ 5 cm alebo 3 lézie s veľkosťou 3 cm.
Reakcia na vzplanutie nádoru
• Lymfóm z plášťových buniek
Odporúča sa starostlivé monitorovanie a hodnotenie TFR. Pacienti so zvýšeným MIPI (Medzinárodný prognostický index Mantel Cell Lymphoma) pri diagnostike alebo ochorení charakterizovanom veľkými nádorovými masami (najmenej jedna lézia, ktorá je dlhšia ako 7 cm v najdlhšom priemere) na začiatku môže byť ohrozená TFR. Tam Reakcia na vzplanutie nádoru môže simulovať progresiu ochorenia (PD). Pacienti v štúdiách MCL-002 a MCL-001, ktorí zažili TFR stupňa 1 a 2, boli liečení kortikosteroidmi, nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) a / alebo narkotickými analgetikami na zvládnutie symptómov TFR. Rozhodnutie o prijatí terapeutických opatrení pre TFR sa musí urobiť po „starostlivom klinickom vyhodnotení individuálneho pacienta (pozri časť 4.2).
Alergické reakcie
U pacientov liečených lenalidomidom boli hlásené prípady alergických / hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Odporúča sa starostlivo sledovať pacientov, ktorí mali v minulosti alergické reakcie na talidomid, pretože v literatúre bola hlásená možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.
Závažné kožné reakcie
Boli hlásené prípady SSJ a NET. Liečba lenalidomidom sa má prerušiť v prípade exfoliatívnej alebo bulóznej vyrážky alebo ak existuje podozrenie na SSJ alebo NET, a nemá sa po jej ukončení v dôsledku týchto reakcií pokračovať. U iných foriem kožných reakcií sa má v závislosti od ich závažnosti zvážiť prerušenie alebo prerušenie lenalidomidu. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou závažných vyrážok spojených s liečbou talidomidom by nemali dostávať lenalidomid.
Neznášanlivosť laktózy
Kapsuly Revlimid obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
Nepoužité kapsuly
Pacientov treba upozorniť, aby nikdy tento liek nepodávali iným osobám a nepoužité kapsuly na konci liečby vrátili lekárnikovi.
Druhé primárne nádory
Nárast druhých primárnych nádorov (Druhý primár Malígny nádor, SPM) u pacientov s myelómom, ktorí boli predtým liečení lenalidomidom / dexametazónom (3,98 na 100 osoborokov) oproti kontrolám (1,38 na 100 osoborokov). Neinvazívne SPM pozostávajú z bazocelulárnych alebo dlaždicových buniek.
Väčšina invazívnych SPM boli solídne nádory.
V klinických štúdiách u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom nespôsobilých na transplantáciu bolo u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom až do progresie (1,75 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalanom v kombinácii s prednizónom (0,36 na 100 na osobu-rok).
2,12-násobné zvýšenie miery výskytu pevných SPM bolo pozorované u pacientov liečených lenalidomidom (9 cyklov) v kombinácii s melfalanom a prednizónom (1,57 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalanom v kombinácii s prednizónom (0,74 na 100 na osobo roky).
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov nebola incidencia hematologických PMS (0,16 na 100 osoborokov) zvýšená v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom (0,79 na 100 osoborokov) .
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom až do progresie alebo počas 18 mesiacov (1,58 na 100 osoborokov) bolo pozorované 1,3-násobné zvýšenie miery incidencie tuhých PMS v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom (1,19 na 100 osobo roky).
V klinických skúšaniach u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom spôsobilých na transplantáciu bola pozorovaná zvýšená incidencia hematologického PMS u pacientov liečených lenalidomidom bezprostredne po vysokých dávkach melfalanu a autológnej transplantácii kmeňových buniek (Autológna transplantácia kmeňových buniek(ASCT), v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (1,27 až 1,56, resp. 0,46 až 0,53 na 100 osoborokov). Prípady malígnych nádorov B buniek (vrátane Hodgkinovho lymfómu) pozorované v klinických skúšaniach boli u pacientov liečených lenalidomidom po použití ASCT.
Riziko hematologického PMS je potrebné vziať do úvahy pred začatím liečby Revlimidom v kombinácii s melfalanom alebo v období bezprostredne po vysokých dávkach melfalanu a ASCT. Lekári majú starostlivo vyhodnotiť pacientov pred a počas liečby, pomocou štandardného skríningu rakoviny pre PMS a začať liečbu podľa pokynov.
Progresia k akútnej myeloidnej leukémii (AML) pri rizikovom myelodysplastickom syndróme (MDS) nízka alebo stredná-1
• Karyotyp
Východiskové premenné vrátane komplexných cytogenetických abnormalít sú spojené s progresiou do AML u subjektov závislých od transfúzie s izolovanou abnormalitou delécie 5q. V kombinovanej analýze dvoch klinických štúdií vykonaných s Revlimidom na MDS s nízkym alebo stredným rizikom 1 mali subjekty s komplexnými cytogenetickými abnormalitami najvyššie kumulatívne riziko progresie do AML odhadované na 2 roky (38,6%). Odhadovaná 2-ročná miera progresie na AML u pacientov s izolovanou abnormalitou delécie 5q bolo 13,8% v porovnaní so 17,3% u pacientov s izolovanou abnormalitou delécie 5q a jednou „ďalšou cytogenetickou abnormalitou“.
V dôsledku toho nie je pomer prínosu a rizika lieku Revlimid známy, ak je MDS spojený s izolovanou abnormalitou delécie 5q a komplexnými cytogenetickými abnormalitami.
• Stav TP53
Mutácia TP53 je prítomná u 20-25% pacientov s MDS s 5-izolovanou anomáliou delécie s nízkym rizikom a je spojená s vyšším rizikom progresie do AML. V „post-hoc analýze klinickej štúdie (MDS-004) uskutočnenej s Revlimidom pri MDS s nízkym alebo stredným rizikom 1 bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5% u pacientov s pozitívnym IHC-p53 (1 % prerušenia silného jadrového farbenia s použitím imunohistochemického vyhodnotenia proteínu p53 ako náhrady za stav mutácie TP53) a 3,6% u pacientov s negatívnym IHC-p53 (p = 0,0038) (pozri časť 4.8).
Progresia k iným malignitám v lymfóme z plášťových buniek
V lymfóme z plášťových buniek predstavujú potenciálne riziká AML, malígne nádory B-buniek a nemelanómová rakovina kože (NMSC).
Poruchy pečene
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinovanej terapii: Mechanizmy závažnej hepatotoxicity vyvolanej liekmi zostávajú neznáme, aj keď v niektorých prípadoch môžu byť rizikovými faktormi už existujúce vírusové ochorenie pečene, zvýšené východiskové hodnoty pečeňových enzýmov a prípadne liečba antibiotikami.
Abnormality v testoch funkcie pečene boli bežne pozorované a boli spravidla asymptomatické a reverzibilné po prerušení liečby. Akonáhle sa parametre vrátia na východiskové hodnoty, je možné zvážiť obnovenie liečby nižšou dávkou.
Lenalidomid sa vylučuje obličkami. Je dôležité upraviť dávku u pacientov s renálnou insuficienciou, aby sa zabránilo dosiahnutiu plazmatických hladín, ktoré by mohli zvýšiť riziko závažnejších hematologických nežiaducich reakcií alebo hepatotoxicity. Odporúča sa sledovanie funkcie pečene, najmä v prípade predchádzajúcej alebo súbežnej vírusovej infekcie pečene alebo keď sa lenalidomid podáva v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že sú spojené s poruchou funkcie pečene.
Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
U pacientov vo veku> 75 rokov, štádium ISS (Medzinárodný fázovací systém) III, výkonnostný stav (PS) ≤ 2 hodnotený podľa kritérií ECOG (Východná družstevná onkologická skupina) alebo CLcr
Katarakta
Katarakta bola pozorovaná častejšie u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom, najmä ak sa používa dlhší čas. Odporúča sa pravidelne monitorovať vizuálne schopnosti.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie -
Erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná terapia, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid a dexametazón (pozri časti 4.4 a 4.8). užívajú lenalidomid a dexametazón (pozri časti 4.4 a 4.8).
Perorálne kontraceptíva
S perorálnymi kontraceptívami neboli vykonané žiadne interakčné štúdie. Lenalidomid nie je induktor enzýmov. V štúdiu in vitro lenalidomid, testovaný v rôznych koncentráciách, vykonávaný s ľudskými hepatocytmi, neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 / 5. Preto ak sa lenalidomid podáva samotný, indukcia vedúca k zníženiu účinnosti liekov vrátane hormonálnej antikoncepcie sa neočakáva. Je však známe, že dexametazón je slabý až stredne silný induktor CYP3A4 a pravdepodobne ovplyvňuje iné enzýmy a transportné proteíny. Nie je vylúčené, že účinnosť perorálnych kontraceptív môže byť počas liečby znížená.
Musia byť prijaté účinné opatrenia, aby sa zabránilo tehotenstvu (pozri časti 4.4 a 4.6).
Warfarín
Súbežné podávanie opakovaných 10 mg dávok lenalidomidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky R- a S-warfarínu. Súbežné podanie jednej 25 mg dávky warfarínu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lenalidomidu. Nie je však známe, či dochádza k „interakcii počas“ klinického použitia (súbežná liečba dexametazónom). Dexametazón je slabý až stredne silný induktor enzýmov a jeho účinky na warfarín nie sú známe. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie warfarínu.
Digoxín
Súbežné podávanie lenalidomidu v dávke 10 mg / deň zvýšilo plazmatickú koncentráciu digoxínu o 14% (0,5 mg, jednorazová dávka) s CI (interval spoľahlivosti) 90% [0,52% -28,2%]. Nie je známe, či by sa účinok líšil v terapeutickej situácii (vyššie dávky lenalidomidu a súbežná liečba dexametazónom), preto sa počas liečby lenalidomidom odporúča sledovanie koncentrácie digoxínu.
Statíny
Keď sa statíny podávajú s lenalidomidom, existuje zvýšené riziko rabdomyolýzy, ktorá môže byť jednoducho aditívna. Zvlášť počas prvých týždňov liečby je potrebné lepšie klinické a laboratórne monitorovanie.
Dexametazón
Súbežné podávanie jednej alebo viacerých dávok dexametazónu (40 mg / deň) nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku viacnásobných dávok lenalidomidu (25 mg / deň).
Interakcie s inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp)
In vitro, Lenalidomid je substrátom P-gp, ale nie je inhibítorom P-gp. Súbežné podanie viacerých dávok silného inhibítora P-gp, chinidínu (600 mg, dvakrát denne) alebo stredne pôsobiaceho inhibítora P-gp / substrátu temsirolimus (25 mg), nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg) Súbežné podávanie lenalidomidu nemení farmakokinetiku temsirolimu.
04.6 Tehotenstvo a dojčenie -
Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu. Ak počas liečby lenalidomidom dôjde k otehotneniu, terapia sa musí prerušiť a pacientka by mala ísť k špecialistovi alebo skúsenému lekárovi v teratológii, ktorí môžu situáciu vyhodnotiť a vyjadriť sa. Ak je partnerka pacienta mužského pohlavia užívajúceho lenalidomid tehotná, partnerovi by malo byť odporučené, aby sa obrátil na odborného lekára alebo lekára so skúsenosťami v teratológii, ktorí môžu situáciu vyhodnotiť a vyjadriť sa.
Počas liečby je lenalidomid prítomný v extrémne nízkych hladinách v sperme a je nedetegovateľný v sperme zdravých jedincov 3 dni po vysadení lieku (pozri časť 5.2). Ako preventívne opatrenie a so zreteľom na špeciálne skupiny pacientov s predĺženým časom eliminácie, ako sú pacienti s poruchou funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať kondómy po celú dobu liečby, počas pozastavenia dávky a až jeden týždeň po ukončení liečby, ak vaša partnerka je tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva žiadne antikoncepčné metódy.
Tehotenstvo
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, účinnou látkou so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktorá spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby.
Lenalidomid vyvolal malformácie u opíc podobné tým, ktoré sú popísané pre talidomid (pozri časť 5.3). Preto sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu a lenalidomid je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Čas kŕmenia
Pretože nie je známe, či sa lenalidomid vylučuje do ľudského materského mlieka, odporúča sa počas liečby lenalidomidom prerušiť dojčenie.
Plodnosť
Štúdia fertility vykonaná na potkanoch s dávkami lenalidomidu do 500 mg / kg (približne 200 až 500 -násobok dávok 25 mg a 10 mg, v uvedenom poradí, používaných u ľudí a vypočítaná na základe plochy povrchu tela), nepreukázala žiadne nežiaduce účinky na plodnosť alebo materská toxicita.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje -
Lenalidomid má mierny alebo stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby lenalidomidom bola hlásená únava, závrat, somnolencia, závrat a rozmazané videnie. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov sa preto odporúča opatrnosť.
04.8 Nežiaduce účinky -
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s nízkymi dávkami dexametazónu
Najčastejšie pozorované (≥ 5%) závažné nežiaduce reakcie na lenalidomid v kombinácii s nízkymi dávkami dexametazónu (Rd a Rd18) v porovnaní s melfalanom, prednizónom a talidomidom (MPT) boli:
• Zápal pľúc (9,8%)
• Zlyhanie obličiek (vrátane akútneho) (6,3%)
Nežiaduce reakcie pozorované častejšie u Rd alebo Rd18 ako u MPT boli: hnačka (45,5%), únava (32,8%), bolesť chrbta (32,0%), asténia (28,2%), nespavosť (27,6%), vyrážka (24,3%) , znížená chuť do jedla (23,1%), kašeľ (22,7%), pyrexia (21,4%) a svalové kŕče (20,5%).
Novo diagnostikovaní pacienti s mnohopočetným myelómom liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom
Najčastejšie pozorované závažné nežiaduce reakcie (≥ 5%) pri melfalane, prednizóne a lenalidomide nasledované udržiavacou liečbou lenalidomidom (MPR + R) alebo melfalanom, prednizónom a lenalidomidom, po ktorých nasledovalo placebo (MPR + p), v porovnaní s melfalanom, prednizónom a placebom, po ktorom nasledovalo placebo (MPp + p), boli:
• Febrilná neutropénia (6,0%)
• Anémia (5,3%)
Nežiaduce reakcie pozorované častejšie pri MPR + R alebo MPR + p ako pri MPp + p boli: neutropénia (83,3%), anémia (70,7%), trombocytopénia (70,0%), leukopénia (38, 8%), zápcha (34,0 %), hnačka (33,3%), vyrážka (28,9%), pyrexia (27,0%), periférny edém (25,0%), kašeľ (24,0%), znížená chuť do jedla (23,7%) a asténia (22,0%).
Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou terapiou
V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách fázy III bolo 353 pacientov s mnohopočetným myelómom vystavených kombinovanej liečbe lenalidomid / dexametazón a 351 kombinovanej liečbe placebom / dexametazónom.
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie pozorované častejšie pri kombinácii lenalidomid / dexametazón ako pri kombinácii placebo / dexametazón boli:
• Venózny tromboembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia) (pozri časť 4.4)
• Neutropénia 4. stupňa (pozri časť 4.4).
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie pri lenalidomide a dexametazóne v porovnaní s placebom a dexametazónom pri kombinovaní klinických štúdií s mnohopočetným myelómom (MM-009 a MM-010), boli únava (43,9%), neutropénia (42,2%), zápcha ( 40,5%), hnačka (38,5%), svalové kŕče (33,4%), anémia (31,4%), trombocytopénia (21,5%) a vyrážka (21, 2%).
Myelodysplastické syndrómy
Celkový bezpečnostný profil Revlimidu u pacientov s myelodysplastickými syndrómami je založený na údajoch od celkovo 286 pacientov zaradených do štúdie fázy II a fázy III (pozri časť 5.1). Vo fáze II bolo všetkých 148 pacientov liečených lenalidomidom. V štúdii fázy III bolo 69 pacientov liečených lenalidomidom 5 mg, 69 pacientov bolo liečených lenalidomidom 10 mg a 67 pacientov dostalo placebo počas dvojito zaslepenej fázy štúdie.
Väčšina nežiaducich reakcií sa obvykle vyskytovala počas prvých 16 týždňov liečby lenalidomidom.
Medzi závažné nežiaduce reakcie patrí:
• Venózny tromboembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia) (pozri časť 4.4)
• Neutropénia 3. alebo 4. stupňa, febrilná neutropénia a trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4).
Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupinách s lenalidomidom než v kontrolnom (placebovom) ramene v štúdii fázy III, boli neutropénia (76,8%), trombocytopénia (46,4%)., Hnačka (34,8%), zápcha ( 19,6%), nevoľnosť (19,6%), svrbenie (25,4%), vyrážka (18,1%), únava (18,1%) a kŕčové svaly (16,7%).
Lymfóm z plášťových buniek
Celkový bezpečnostný profil Revlimidu u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je založený na údajoch od 254 pacientov zaradených do randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy II, MCL-002 (pozri časť 5.1).
Okrem toho boli do tabuľky 3 zahrnuté nežiaduce reakcie na liek (ADR) pozorované v podpornej štúdii MCL-001.
Najčastejšie pozorované závažné nežiaduce reakcie v štúdii MCL-002 (s rozdielom najmenej 2 percentuálne body) v ramene s lenalidomidom oproti kontrolnému ramenu boli:
• Neutropénia (3,6%)
• Pľúcna embólia (3,6%)
• Hnačka (3,6%)
Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie vyskytujúce sa častejšie v ramene lenalidomidu ako v kontrolnom ramene v štúdii MCL-002 boli neutropénia (50,9%), anémia (28,7%), hnačka (22,8%), únava (21,0%) , zápcha (17,4%), pyrexia (16,8%) a vyrážka (vrátane alergickej dermatitídy) (16,2%).
V štúdii MCL-002 došlo k celkovému evidentnému nárastu predčasných úmrtí (do 20 týždňov). Pacienti s vysokou východiskovou záťažou nádoru majú vyššie riziko predčasnej smrti: 16/81 (20%) predčasných úmrtí v ramene s lenalidomidom a 2/28 (7%) predčasných úmrtí v kontrolnom ramene. Do 52 týždňov boli zodpovedajúce údaje 32/81 (39,5%) a 6/28 (21%) (pozri časť 5.1).
Počas liečebného cyklu 1 bolo z terapie lenalidomidom stiahnutých 11/81 (14%) pacientov s vysokým nádorovým zaťažením v porovnaní s 1/28 (4%) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom prerušenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas liečebného cyklu 1 v ramene lenalidomidu boli nežiaduce udalosti, 7/11 (64%).
Zvýšená hmotnosť nádoru bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥ 5 cm alebo 3 lézie s veľkosťou 3 cm.
Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií
Súhrnná tabuľka pre kombinovanú terapiu
Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených na mnohopočetný myelóm sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Nasledujúca tabuľka bola zostavená na základe údajov zozbieraných počas štúdií s mnohopočetným myelómom s kombinovanou terapiou. Údaje neboli aktualizované s prihliadnutím na dlhšie trvanie liečby v ramenách obsahujúcich lenalidomid, ktoré pokračovalo až do progresie ochorenia, v porovnaní s porovnávacími ramenami v pivotných štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).
Nežiaduce reakcie boli zaradené do príslušnej kategórie v nižšie uvedenej tabuľke podľa najvyššieho výskytu pozorovaného v akejkoľvek z pivotných klinických štúdií.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom alebo melfalanom a prednizónom
^ Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií
* Rakovina dlaždicových buniek bola pozorovaná v klinických skúšaniach u pacientov s myelómom predtým liečených lenalidomidom / dexametazónom v porovnaní s kontrolami
** Spinocelulárny karcinóm kože bol pozorovaný v klinickej štúdii u novodiagnostikovaných pacientov s myelómom lenalidomid / dexametazón v porovnaní s kontrolami
Súhrnná tabuľka pre monoterapiu
Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených na myelodysplastické syndrómy a lymfóm z plášťových buniek sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Nasledujúce tabuľky boli zostavené na základe údajov zozbieraných počas hlavných štúdií monoterapie myelodysplastických syndrómov a lymfómu z plášťových buniek.
Nežiaduce reakcie boli zaradené do príslušnej kategórie v nasledujúcich tabuľkách podľa najvyššieho výskytu pozorovaného v akejkoľvek z pivotných klinických štúdií.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach u pacientov s myelodysplastickými syndrómami liečených lenalidomidom
^ Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií
♦ Nežiaduce udalosti pozorované ako závažné v klinických štúdiách s myelodysplastickými syndrómami.
≈ Zmena nálady bola pozorovaná ako bežná závažná nežiaduca udalosť v štúdii fázy III s myelodysplastickými syndrómami; nebola hlásená ako nežiaduca udalosť stupňa 3 alebo 4.
Algoritmus použitý pre vstup do súhrnu charakteristických vlastností lieku: Všetky nežiaduce reakcie na liek (ADR) zachytené algoritmom štúdie fázy III sú zahrnuté v európskom súhrne charakteristických vlastností lieku. U týchto ADR sa vykonala dodatočná kontrola frekvencie ADR získaných algoritmom štúdie fázy II a ak bola frekvencia ADR v štúdii fázy II vyššia ako frekvencia zaznamenaná v štúdii fázy III, udalosť bola zaradená do európsku CPR s frekvenciou pozorovanou v štúdii fázy II.
Algoritmus použitý pre myelodysplastické syndrómy:
• Štúdia fázy III s myelodysplastickými syndrómami (dvojito zaslepená populácia bezpečnosti, rozdiel medzi lenalidomidom 5/10 mg a placebom pre režim počiatočného dávkovania s výskytom najmenej u 2 subjektov))
o Všetky nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby u ≥ 5% subjektov liečených lenalidomidom a rozdiel najmenej 2% v percente medzi lenalidomidom a placebom
o Všetky nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo 4, ktoré sa vyskytli počas liečby u 1% subjektov liečených lenalidomidom a rozdielom najmenej 1% v percente medzi lenalidomidom a placebom
o Všetky závažné nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby u 1% subjektov liečených lenalidomidom a rozdiel najmenej 1% v percente medzi lenalidomidom a placebom
• Štúdia fázy II o myelodysplastických syndrómoch
o Všetky nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby u ≥ 5% subjektov liečených lenalidomidom o Všetky nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo 4 vyskytujúce sa počas liečby u 1% subjektov liečených lenalidomidom o Všetky závažné nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby u 1% subjektov liečených lenalidomid
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom
^ Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií
♦ Nežiaduce udalosti pozorované ako závažné v klinických štúdiách s lymfómom z plášťových buniek.
Algoritmus použitý pre lymfóm z plášťových buniek:
• Fáza II kontrolovanej štúdie s lymfómom z plášťových buniek
o Všetky nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby u ≥ 5% subjektov v ramene s lenalidomidom a rozdiel najmenej 2% v percente medzi lenalidomidom a kontrolným ramenom
o Všetky nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo 4, ktoré sa vyskytli počas liečby u ≥ 1% subjektov v ramene s lenalidomidom a rozdielom najmenej 1,0% v percente medzi lenalidomidom a kontrolným ramenom
o Všetky závažné nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby u ≥ 1% subjektov v ramene s lenalidomidom a rozdielom najmenej 1,0% v percente medzi lenalidomidom a kontrolným ramenom
• Fáza II jednoramennej štúdie s lymfómom z plášťových buniek
o Všetky nežiaduce udalosti vyskytujúce sa počas liečby u ≥ 5% subjektov
o Všetky nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo 4, ktoré sa vyskytli počas liečby, boli hlásené u 2 alebo viacerých subjektov
Súhrnná tabuľka nežiaducich reakcií po uvedení lieku na trh
Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií zistených z kľúčových klinických štúdií bola nasledujúca tabuľka zostavená na základe údajov zozbieraných po uvedení lieku na trh.
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh u pacientov liečených lenalidomidom
^ Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Teratogenita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, liečivom so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. Lenalidomidom indukované malformácie u opíc podobné tým, ktoré sú popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Teratogénny účinok lenalidomidu sa očakáva u ľudí počas tehotenstva.
Neutropénia a trombocytopénia
• Novo diagnostikovaní pacienti s mnohopočetným myelómom liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkymi dávkami dexametazónu
U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu s nízkymi dávkami dexametazónu spojená so zníženým výskytom neutropénie 4. stupňa (8,5% v Rd a Rd18 v porovnaní s 15% v MPT). Febrilná neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná zriedkavo (0,6% v porovnaní s 0,7% v MPT).
U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu s nízkymi dávkami dexametazónu spojená so zníženým výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (8,1% v Rd a Rd18, v porovnaní s 11% v MPT).
• Novo diagnostikovaní pacienti s mnohopočetným myelómom liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom
U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu s melfalanom a prednizónom spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1% v MMR + R / MPR + p, v porovnaní so 7,8% v MPp + p) Vyšší výskyt bola pozorovaná febrilná neutropénia 4. stupňa (1,7% v MPR + R / MPR + p, v porovnaní s 0,0% v MPp + p).
U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu s melfalanom a prednizónom spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4% u pacientov liečených MMR + R / MMR + p, v porovnaní s 13,7% u pacientov ošetrené MPp + p).
• Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou terapiou
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu a dexametazónu spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1% pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom oproti 0,6% pacientov liečených placebom / dexametazónom, epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo ( u 0,6% pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom oproti 0,0% pacientov liečených placebom / dexametazónom).
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinácia lenalidomidu a dexametazónu spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (u 9,9% a 1,4% pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom, v uvedenom poradí, v porovnaní s 2,3% a 0,0% pacienti liečení placebom / dexametazónom).
• Myelodysplastické syndrómy
U pacientov s myelodysplastickými syndrómami je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. alebo 4. stupňa (74,6% pacientov liečených lenalidomidom oproti 14,9% pacientov liečených placebom v štúdii fázy III). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa boli pozorované u 2,2% pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0,0% pacientov liečených placebom. Lenalidomid je spojený s vyšším výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa (37% u pacientov liečených lenalidomidom oproti 1,5% u pacientov liečených placebom v štúdii fázy III).
• Lymfóm z plášťových buniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. alebo 4. stupňa (43,7% pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 33,7% pacientov v kontrolnom ramene v štúdii fázy III). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa boli pozorované u 6,0% pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 2,4% pacientov v kontrolnom ramene.
Venózny tromboembolizmus
Zvýšené riziko hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) je spojené s používaním lenalidomidu a dexametazónu u pacientov s mnohopočetným myelómom a v menšej miere u pacientov liečených melfalanom a prednizónom alebo ako monoterapia u pacientov s myelodysplastický a lymfóm z plášťových buniek liečený lenalidomidom (pozri časť 4.5) U týchto pacientov môže súbežné podávanie erytropoetických činidiel alebo predchádzajúca anamnéza HŽT tiež zvýšiť riziko trombózy.
Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid boli pozorované prípady infarktu myokardu, obzvlášť u pacientov so známymi rizikovými faktormi.
Poruchy krvácania
Poruchy krvácania sú uvedené v rôznych klasifikáciách podľa príslušných orgánov: patológie krvi a lymfatického systému; patológie nervového systému (intrakraniálne krvácanie); respiračné, hrudné a mediastinálne patológie (epistaxa); gastrointestinálne patológie (krvácanie z ďasien, hemoroidálne krvácanie, krvácanie z konečníka); patológie obličiek a moču (hematúria); traumy, otravy a procedurálne komplikácie (pomliaždenie); vaskulárne patológie (ekchymóza).
Alergické reakcie
Boli hlásené prípady alergických / hypersenzitívnych reakcií. V literatúre bola hlásená možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.
Závažné kožné reakcie
Boli hlásené prípady SSJ a NTE. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou závažných vyrážok spojených s liečbou talidomidom by nemali dostávať lenalidomid.
Druhé primárne nádory
* V klinických skúšaniach u pacientov s myelómom, ktorí boli v minulosti liečení lenalidomidom / dexametazónom oproti kontrolám, pozostávajúcich hlavne z rakoviny kože bazálnych alebo skvamóznych buniek.
Akútna myeloidná leukémia
• Mnohopočetný myelóm
V klinických skúšaniach s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom boli pozorované prípady AML u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalanom alebo krátko po vysokých dávkach melfalanu a ASCT (pozri časť 4.4). Toto zvýšenie nebolo pozorované v klinických štúdiách u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s nízkymi dávkami dexametazónu v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalanom a prednizónom.
• Myelodysplastické syndrómy
Východiskové premenné vrátane komplexných cytogenetických abnormalít a mutácie TP53 sú spojené s progresiou do AML u subjektov závislých na transfúzii s izolovanou abnormalitou delécie 5q (pozri časť 4.4). Kumulatívne riziko progresie do AML odhadované na 2 roky bolo 13,8% u pacientov s izolovanou abnormalitou delécie 5q v porovnaní so 17,3% u pacientov s izolovanou abnormalitou delécie 5q a jednou „dodatočnou cytogenetickou abnormalitou.“ A 38,6% u pacientov s komplexným karyotypom.
V "post-hoc analýze klinickej štúdie vykonanej s Revlimidom pri myelodysplastických syndrómoch bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5% u pacientov s pozitívnym IHC-p53 a 3,6% u pacientov s pozitívnym IHC-p53. IHC- p53-negatívne (p = 0,0038). U IHC-p53-pozitívnych pacientov bola pozorovaná nižšia miera progresie do AML u tých, ktorí dosiahli odpoveď nezávislú na transfúzii (11,1%), v porovnaní s neodpovedajúcimi (34,8%).
Poruchy pečene
Po uvedení lieku na trh boli pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie (frekvencia nie je známa): akútne zlyhanie pečene a cholestáza (obe život ohrozujúce), toxická hepatitída, cytolytická hepatitída, zmiešaná cytolytická / cholestatická hepatitída.
Rabdomyolýza
Boli pozorované zriedkavé prípady rabdomyolýzy, niektoré z nich pri podávaní lenalidomidu so statínom.
Poruchy štítnej žľazy
Boli pozorované prípady hypotyreózy a hypertyreózy (pozri časť 4.4 Poruchy štítnej žľazy).
Reakcia na vzplanutie nádoru a syndróm lýzy nádoru
V štúdii MCL-002 sa u približne 10% pacientov liečených lenalidomidom vyskytla TFR v porovnaní s 0% v kontrolnom ramene. Väčšina udalostí sa vyskytla v 1. cykle, všetky boli posúdené ako súvisiace s liečbou a väčšina hlásení bola 1. alebo 2. stupňa. Pacienti s vysokým MIPI pri diagnostike a ochorení charakterizovaných veľkými nádorovými masami (najmenej jedna lézia s najdlhším priemerom ≥ 7 cm ) na začiatku môže byť ohrozené TFR. V štúdii MCL-002 bol TLS hlásený u jedného pacienta v každom z dvoch liečebných ramien. V podpornej štúdii MCL-001 malo TFR približne 10% subjektov; všetky správy boli závažnosti stupňa 1 alebo 2 a všetky boli posúdené ako súvisiace s liečbou. Väčšina udalostí sa vyskytla v cykle 1. V štúdii MCL-001 neboli hlásené žiadne TLS (pozri časť 4.4).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby lenalidomidom boli pozorované gastrointestinálne perforácie, ktoré môžu viesť k septickým komplikáciám a môžu byť spojené s fatálnym koncom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. V "Príloha V .
04.9 Predávkovanie -
Neexistujú žiadne konkrétne skúsenosti s manažmentom predávkovania lenalidomidom u pacientov, aj keď v štúdiách na stanovenie dávky boli niektorí pacienti vystavení dávkam až 150 mg a v štúdiách s jednorazovou dávkou boli niektorí pacienti vystavení dávkam až 400 mg. V týchto štúdiách bola toxicita obmedzujúca dávku v zásade hematologickej povahy. V prípade predávkovania sa odporúča podporná terapia.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: iné imunosupresíva.
ATC kód: L04 AX04.
Mechanizmus akcie
Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa protinádorové, antiangiogénne, proerytropoetické a imunomodulačné vlastnosti. Lenalidomid konkrétne inhibuje proliferáciu špecifických hematopoetických nádorových buniek (vrátane rakovinotvorných plazmatických buniek MM a buniek s deléciou chromozómu 5)., zvyšuje imunitu a bunky prirodzeného zabíjača (NK) sprostredkovanú T bunkami a zvyšuje počet NKT buniek; inhibuje angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie endotelových buniek a tvorbou mikrociev; zvyšuje produkciu fetálneho hemoglobínu hematopoetickými kmeňovými bunkami CD34 + a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov (napr. TNF-α a IL-6) monocytmi.
V MDS s izolovanou anomáliou delécie 5q sa ukázalo, že lenalidomid selektívne inhibuje abnormálny klon, čím zvyšuje apoptózu buniek Del (5q).
Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku komplexu enzýmu ubikvitín ligázy u kullínu-RING E3, ktorý obsahuje proteín viažuci deoxyribonukleovú kyselinu (DNA) 1 (DDB1,Proteín viažuci poškodenie DNA-1), cullin 4 (CUL4) a regulátor utrácania 1 (Roc1). V prítomnosti lenalidomidu sa cereblon viaže na substrátové proteíny Aiolos a Ikaros, ktoré sú lymfoidnými transkripčnými faktormi, čo spôsobuje ich ubikvitináciu a následnú degradáciu s následnými cytotoxickými a imunomodulačnými účinkami.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Lenalidomid bol hodnotený v dvoch štúdiách fázy III s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom a v dvoch štúdiách fázy III s relapsujúcim refraktérnym mnohopočetným myelómom, ako je popísané nižšie.
Ja A L alebo m novo diagnostikovaný viacnásobný
Lenalidomid v kombinácii s dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, trojramennej štúdii fázy III (MM-020) u pacientov, ktorí boli vo veku 65 rokov alebo starší, alebo ak sú mladší ako 65 rokov, ktorí neboli vhodné na transplantáciu kmeňových buniek z dôvodu rozhodnutia pacienta alebo nedostupnosti transplantácie kmeňových buniek z dôvodu nákladov alebo z iných dôvodov. Štúdia (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexametazón (Rd) podávané počas 2 rôznych trvaní liečby (napr. Do progresie ochorenia [Rd rameno] alebo až do osemnástich 28-dňových cyklov [72 týždňov, rameno Rd18]) s melfalanom, prednizónom a talidomid (MPT) až do dvanástich 42-dňových (72-týždňových) cyklov. Pacienti boli randomizovaní (1: 1: 1) do jedného z 3 liečebných ramien. Pri randomizácii boli pacienti stratifikovaní podľa veku (≤ 75 rokov vs.> 75 rokov), štádia (ISS štádia I a II vs. štádium III) a krajiny.
Pacienti v ramene Rd a Rd18 dostávali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň 28-dňových cyklov podľa protokolu. Dexametazón 40 mg sa podával raz denne v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového liečebného cyklu. Počiatočná dávka a režim pre Rd a Rd18 boli upravené podľa veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pacientom> 75 rokov bola podaná dávka dexametazónu 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň v každom 28-dňovom dni. liečebný cyklus Všetci pacienti počas štúdie podstúpili antikoagulačnú profylaxiu (nízkomolekulárny heparín, warfarín, heparín, nízke dávky aspirínu).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežitie bez progresie (Progresia Prežitie zadarmo(PFS). Do štúdie bolo zaradených 1623 pacientov: 535 pacientov randomizovaných do Rd, 541 pacientov randomizovaných do Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do MPT. Demografické charakteristiky pacienta a charakteristiky súvisiace s ochorením na začiatku boli dobre vyvážené vo všetkých 3 ramenách.Subjekty štúdie mali celkovo pokročilé ochorenie: z celkovej populácie štúdie bolo 41% v štádiu III ISS, 9% malo závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr]
V aktualizovanej analýze PFS, PFS2 a celkového prežitia (OS) s použitím medzného dátumu 3. marca 2014, kde medián času sledovania pre všetky prežívajúce subjekty bol 45,5 mesiaca, sú výsledky štúdie uvedené v Tabuľka 5
Tabuľka 5: Súhrn údajov o celkovej účinnosti
AMT = anti-myelómová terapia; CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; d = nízka dávka dexametazónu; HR = pomer rizika; IMWG = medzinárodná pracovná skupina pre myelóm; IRAC = nezávislý výbor pre posudzovanie odpovedí; M = melfalan; max = maximum; min = minimum; NS = neodhadnuteľné; OS = celkové prežitie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd = Rd podávané do dokumentovanej progresie ochorenia; Rd18 = Rd podávané počas> 18 cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid; VGPR = optimálna čiastočná odpoveď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplan-Meierovom odhade.
b 95% IS okolo mediánu.
c Na základe Coxovho modelu proporcionálnych rizík porovnávajúceho rizikové funkcie spojené s uvedenými ramenami ošetrenia.
d Hodnota p je založená na nestratifikovanom log rank teste rozdielov v Kaplan-Meierových krivkách medzi indikovanými liečebnými ramenami.
e Prieskumný koncový bod (PFS2)
f Medián je jednorozmerná štatistika bez korekcie skrátenia.
g Vylepšené posúdenie vyhodnotenej odpovede počas fázy liečby štúdie (pre definície každej kategórie odpovedí Dátum uzávierky údajov = 24. mája 2013).
h Dátum uzávierky = 24. mája 2013
Lenalidomid v kombinácii s melfalanom a prednizónom, po ktorom nasleduje udržiavacia monoterapia, v pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu (MPR) bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, 3-ramennej štúdii fázy III (MM-015) u pacientov vo veku 65 rokov a starších a so sérovým kreatinínom. 75 rokov) a v štádiu (Stupne ISS I a II vs etapa III).
Táto štúdia skúmala použitie kombinovanej terapie MMR (melfalan 0,18 mg / kg perorálne v 1. až 4. deň opakovaných 28-dňových cyklov; prednizón 2 mg / kg perorálne v 1. až 4. deň opakovaných 28-dňových cyklov; a lenalidomid 10 mg / deň orálne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov), na indukčnú liečbu, maximálne do 9 cyklov. Pacienti, ktorí dokončili 9 cyklov alebo ktorí neboli schopní dokončiť 9 cyklov z dôvodu neznášanlivosti, prešli na udržiavacia monoterapia, zahájená lenalidomidom 10 mg perorálne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov, až do progresie ochorenia
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežitie bez progresie (PFS). Do štúdie bolo zaradených 459 pacientov: 152 pacientov randomizovaných do MMR + R, 153 pacientov randomizovaných do MMR + p a 154 pacientov randomizovaných do MPp + p Demografické charakteristiky pacienta a charakteristiky súvisiace s ochorením na začiatku boli dobre vyvážené vo všetkých 3 ramenách; konkrétne približne 50% pacientov zaradených do každého ramena malo nasledujúce charakteristiky: ISS štádium III a klírens kreatinínu
V „analýze PFS, PFS2 a OS s použitím medzného dátumu v apríli 2013, pri ktorom bol medián času sledovania u všetkých prežívajúcich subjektov 62,4 mesiaca, sú výsledky štúdie uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Súhrn údajov o celkovej účinnosti
CI = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; HR = pomer rizika; M = melfalan; NS = neodhadnuteľné; OS = celkové prežitie; p = placebo; P = prednizón;
PD = progresívne ochorenie; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilná choroba; VGPR = optimálna čiastočná odpoveď.
a Medián je založený na Kaplan-Meierovom odhade.
¤ PFS2 (prieskumný koncový ukazovateľ) bol definovaný pre všetkých pacientov (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku anti-myelómovej terapie tretej línie alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny pre všetkých randomizovaných pacientov.
Podporné štúdie u novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu
Otvorená, randomizovaná, multicentrická štúdia fázy III (ECOG E4A03) bola vykonaná u 445 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s lenalidomidom / nízkou dávkou dexametazónu a 223 bolo randomizovaných do skupiny s lenalidomidom / štandardnou dávkou dexametazónu. Pacienti randomizovaní v ramene lenalidomid / štandardná dávka dexametazónu dostávali lenalidomid 25 mg / deň v 1. až 21. deň, každých 28 dní, plus dexametazón 40 mg / deň v 1. až 4., 9. až 12. a 17. deň v 20. deň, každých 28 dní, počas prvých štyroch cyklov. Pacienti randomizovaní do skupiny s lenalidomidom / nízkymi dávkami dexametazónu dostávali lenalidomid 25 mg / deň v 1. až 21. deň, každých 28 dní, plus nízke dávky dexametazónu 40 mg / deň v 1., 8., 15. a 22. deň, každých 28 dní . V skupine s lenalidomidom / nízkou dávkou dexametazónu došlo u 20 pacientov (9,1%) k najmenej jednému prerušeniu dávky v porovnaní so 65 pacientmi (29,3%) v skupine s lenalidomidom / štandardnou dávkou dexametazónu.
V post-hoc analýze bola najnižšia úmrtnosť v ramene lenalidomid / nízka dávka dexametazónu 6,8% (15/220) v porovnaní s ramenom lenalidomid / štandardná dávka dexametazónu 19,3% (43/223) v novodiagnostikovanom mnohopočetnom populácia pacientov s myelómom, s mediánom sledovania 72,3 týždňa.
Pri predĺženom sledovaní sa však rozdiel v celkovom prežívaní v prospech nízkych dávok lenalidomidu / dexametazónu spravidla zmenšuje.
Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou terapiou
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s paralelnou skupinou (MM-009 a MM-010) fázy III lenalidomidu v kombinácii s dexametazónom oproti monoterapii dexametazónom u predtým liečených pacientov s mnohopočetný myelóm. Z 353 pacientov zaradených do štúdií MM-009 a MM-010 liečených lenalidomidom / dexametazónom bolo 45,6% vo veku 65 rokov alebo starších. Zo 704 pacientov hodnotených v štúdiách MM-009 a MM-010 bolo 44,6% mali 65 rokov alebo viac.
V oboch štúdiách dostávali pacienti v skupine lenalidomid / dexametazón (len / des) lenalidomid 25 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a rovnako vyzerajúcu placebo kapsulu jedenkrát denne. 22. až 28. deň každého 28-dňového cyklu Pacienti v skupina placebo / dexametazón (placebo / des) užívala 1 kapsulu placeba v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch skupinách užívali 40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. deň a
17 až 20 z každého 28-dňového cyklu, počas prvých 4 cyklov terapie. Po prvých 4 liečebných cykloch bola dávka dexametazónu znížená na 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4. deň každého 28-dňového cyklu. V oboch štúdiách mala liečba pokračovať až do progresie ochorenia. V oboch štúdiách boli povolené úpravy dávky na základe klinických a laboratórnych nálezov.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch štúdiách bol čas do progresie ochorenia (TTP, čas do progresie). V štúdii MM-009: 177 bolo hodnotených celkom 353 pacientov v skupine s lenalidomidom / dexametazónom a 176 v skupine s placebom / dexametazónom. V štúdii MM-010: 176 bolo hodnotených celkom 351 pacientov v skupine s lenalidomidom / dexametazónom a 175 v skupine s placebom / dexametazónom.
V oboch štúdiách mali skupiny lenalidomid / dexametazón a placebo / dexametazón porovnateľné počiatočné demografické charakteristiky a charakteristiky súvisiace s ochorením. Obe populácie pacientov mali priemerný vek 63 rokov s porovnateľným pomerom medzi mužmi a ženami.Východná družstevná onkologická skupina), počet aj typ predchádzajúcich terapií boli v oboch skupinách porovnateľné.
Analýzy predbežné vopred naplánované pre obe štúdie ukázali, že kombinovaná terapia lenalidomid / dexametazón preukázala štatisticky významné zlepšenie (p
Rozšírená následná analýza účinnosti bola vykonaná s mediánom 130,7 týždňa. Tabuľka 7 uvádza výsledky následných analýz účinnosti-spoločné štúdie MM-009 a MM-010.
V tejto súhrnnej analýze predĺženého sledovania bol medián TTP 60,1 týždňa (95% IS: 44,3, 73,1) u pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom (N = 353) v porovnaní s mediánom 20, 1 týždeň (95% IS: 17,7, 20,3) u pacientov liečených placebom / dexametazónom (N = 351). Medián prežívania bez progresie bol 48,1 týždňa (95% IS: 36,4, 62,1) u pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom v porovnaní s mediánom času 20,0 týždňa (95% IS: 16, 1, 20,1) u pacientov liečených placebom / dexametazónom . Stredná dĺžka liečby bola 44,0 týždňov (min: 0,1, max: 254,9) pre lenalidomid / dexametazón a 23,1 týždňov (min: 0,3, max: 238,1) pre placebo / dexametazón. V oboch štúdiách bola miera úplnej odpovede (CR, úplná odpoveď), čiastočná odpoveď (PR, čiastočná odpoveď) a celková odpoveď (CR + PR) v skupine s lenalidomidom / dexametazónom zostala významne vyššia ako v skupine dexametazón / placebo. Medián celkového prežívania v rozšírenej následnej analýze spoločných štúdií je 164,3 týždňa (95% IS: 145,1, 192,6) u pacientov liečených lenalidomidom / dexametazónom v porovnaní so 136,4 týždňami (95% IS: 113,1, 161,7) u pacientov liečených placebo / dexametazón. Napriek skutočnosti, že 170 z 351 pacientov randomizovaných na liečbu placebom / dexametazónom dostalo terapiu lenalidomidom po progresii ochorenia alebo po oslepnutí, súhrnná analýza celkového prežívania preukázala štatisticky významnú výhodu prežitia v skupine lenalidomid / dexametazón v porovnaní s placebom / skupina dexametazón (pomer nebezpečnosti = 0,833, 95% IS = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabuľka 7: Súhrn výsledkov analýz účinnosti k dátumu uzávierky pre rozšírené následné sledovanie-Spoločné štúdie MM-009 a MM-010 (príslušné dátumy ukončenia: 23. júla 2008 a 2. marca 2008)
a: Obojstranná jednorozmerná analýza porovnávajúca krivky prežitia medzi liečenými skupinami. b: Dvojchvostý chí-kvadrát test s korekciou kontinuity.
Myelodysplastické syndrómy
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu bola hodnotená u pacientov s anémiou závislou na transfúzii z dôvodu myelodysplastických syndrómov s nízkym alebo stredným rizikom 1 spojených s cytogenetickými abnormalitami delécie 5q, s inými cytogenetickými abnormalitami alebo bez nich, v dvoch hlavných štúdiách.: Multicentrická fáza III randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 3-ramenná, dvojdávková perorálna dávka lenalidomidu (10 mg a 5 mg) oproti placebu (MDS-004); a fáza II, multicentrická, jednoramenná, otvorená, na lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Výsledky uvedené nižšie predstavujú populáciu zámeru liečiť, študovanú na MDS-003 a MDS-004; výsledky pre subpopuláciu s izolovanou deléciou 5q sú uvedené oddelene (schválenú indikáciu nájdete v časti 4.1).
V štúdii MDS-004, v ktorej bolo 205 pacientov rovnako randomizovaných na liečbu lenalidomidom 10 mg, 5 mg alebo placebom, pozostávala primárna analýza účinnosti z porovnania miery nezávislosti na transfúzii v ramenách s lenalidomidom 10 mg a 5 mg v porovnaní s placebom. rameno (dvojito zaslepená fáza od 16 do 52 týždňov a otvorená fáza celkovo až 156 týždňov). U pacientov, ktorí po 16 týždňoch nevykazovali aspoň miernu erytroidnú odpoveď, bola liečba ukončená. pacienti, ktorí mali dôkaz aspoň mierna erytroidná odpoveď môže pokračovať v terapii až do recidívy erytroidu, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Po 16 týždňoch liečby im bolo umožnené prejsť z placeba na 5 mg lenalidomidu alebo pokračovať v liečbe liečbu lenalidomidom vo vyššej dávke (5 mg až 10 mg).
V štúdii MDS-003, v ktorej bolo 148 pacientov liečených lenalidomidom v dávke 10 mg, primárna analýza účinnosti spočívala v vyhodnotení účinnosti liečby lenalidomidom pri dosahovaní hematopoetického zlepšenia u subjektov s myelodysplastickými syndrómami. Nízke alebo stredné riziko- 1.
Tabuľka 8: Súhrn výsledkov účinnosti-MDS-004 (dvojito zaslepená fáza) a MDS-003, populácia úmyselne liečiť
† Subjekty liečené lenalidomidom 10 mg v 21. deň 28-dňového cyklu
†Atics Subjekty liečené lenalidomidom 5 mg v 28. z 28-dňového cyklu
* Väčšina pacientov v skupine s placebom prerušila dvojito zaslepenú liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti po 16 týždňoch liečby, pred vstupom do otvorenej fázy.
#Súvisí so zvýšením Hgb o ≥ 1 g / dl
∞ Nedosiahnuté (medián nebol dosiahnutý)
V štúdii MDS-004 významne vyšší podiel pacientov s myelodysplastickými syndrómami dosiahol primárny koncový ukazovateľ nezávislosti na transfúzii (> 182 dní) s lenalidomidom 10 mg v porovnaní s placebom (55,1% vs. 6,0%) spomedzi 47 pacientov s cytogenetickou abnormalitou .
Del (5q) izolovaných a liečených 10 mg lenalidomidu, 27 pacientov (57,4%) dosiahlo nezávislosť na transfúziách erytrocytov.
Medián času do nezávislosti na transfúzii v ramene lenalidomidu 10 mg bol 4,6 týždňa. Medián trvania nezávislosti na transfúzii nebol dosiahnutý v žiadnom z liečebných ramien, ale očakáva sa, že u liečených osôb prekročí 2 roky. S lenalidomidom. Medián zvýšenia hemoglobín (Hgb) oproti východiskovým hodnotám v ramene 10 mg bol 6,4 g / dl.
Ďalšie cieľové ukazovatele štúdie zahŕňali cytogenetickú odpoveď (veľké a malé cytogenetické reakcie boli pozorované u 30,0% a 24,0% subjektov v ramene 10 mg, v uvedenom poradí), hodnotenie kvality života (HRQoL) súvisiace so zdravím a progresiu do akútnej myeloidnej leukémie. Výsledky cytogenetickej odpovede a HRQoL boli v súlade s výsledkami primárneho koncového bodu a boli v prospech liečby lenalidomidom oproti placebu.
V štúdii MDS-003 vysoké percento pacientov s myelodysplastickými syndrómami dosiahlo nezávislosť na transfúzii (> 182 dní) s lenalidomidom 10 mg (58,1%). Medián času do nezávislosti na transfúzii bol 4,1 týždňa. Medián trvania nezávislosti na transfúzii bol 114,4 týždňa. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) bol 5,6 g / dl.
Veľké a malé cytogenetické reakcie boli pozorované u 40,9% a 30,7% subjektov.
Veľké percento subjektov zaradených do MDS-003 (72,9%) a MDS-004 (52,7%) bolo predtým liečených činidlami stimulujúcimi erytropoézu.
Lymfóm z plášťových buniek
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu u pacientov s lymfómom z plášťových buniek bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy II oproti výberu monoterapie skúšajúcim u pacientov, ktorí boli refraktérni na posledný režim alebo u ktorých došlo k jednému až trom relapsom ( Štúdia MCL-002).
Boli zaradení pacienti vo veku najmenej 18 rokov s histologicky potvrdeným lymfómom z plášťových buniek a merateľným ochorením na CT. Pacienti museli dostať adekvátnu predchádzajúcu liečbu najmenej jedným predchádzajúcim režimom kombinovanej chemoterapie. Okrem toho sa od pacientov vyžadovalo, aby neboli zaradení do intenzívnej chemoterapie a / alebo transplantácie pri zaradení do štúdie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2: 1 na lenalidomid alebo do kontrolného ramena. O výbere liečby vyšetrovateľom bolo rozhodnuté skôr. O randomizácii a pozostávala z monoterapie chlorambucilom, cytarabín, rituximab, fludarabín alebo gemcitabín.
Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg jedenkrát denne počas prvých 21 dní (G1 až G21) opakovaných 28-dňových cyklov až do progresie alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek mali dostať nižšiu počiatočnú dávku lenalidomidu (10 mg denne) s rovnakým rozvrhom.
Východiskové demografické údaje boli medzi lenalidomidom a kontrolným ramenom porovnateľné. Obe populácie pacientov mali stredný vek 68,5 roka s porovnateľným pomerom mužov a žien .. Výkonnostný stav ECOG a počet predchádzajúcich terapií boli v oboch skupinách porovnateľné.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v MCL-002 bolo prežitie bez progresie (PFS).
Výsledky účinnosti pre populáciu Intent-to-Treat (ITT) hodnotila Nezávislá hodnotiaca komisia (Nezávislý hodnotiaci výbor(IRC) a sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 9: Súhrn výsledkov účinnosti-štúdia MCL-002, populácia zameraná na liečbu
CI = interval spoľahlivosti; CRR = miera úplnej odozvy; CR = úplná odpoveď; CRu = úplná odpoveď nie je potvrdená; DMC = výbor pre monitorovanie údajov; ITT = Intent-to-Treat; HR = pomer rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = medzinárodný prognostický index lymfómu z plášťových buniek; NP = nepodstatné; ORR = celková miera odozvy; PD = progresívne ochorenie; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď; SCT = transplantácia kmeňových buniek; SD = stabilná choroba; SE = štandardná chyba.
a Medián je založený na odhade KM.
b Rozsah bol vypočítaný ako 95% CI vzhľadom na medián času prežitia.
e Priemer a medián sú jednorozmerné štatistiky bez korekcie skrátenia.
d Stratifikačné premenné zahŕňali čas od diagnostiky do prvej dávky (
e Sekvenčné testovanie bolo založené na váženom priemere štatistiky log rank testu pomocou nestratifikovaného log rank testu na zvýšenie veľkosti vzorky a nestratifikovaného log rank testu z primárnej analýzy. Váhy sú založené na udalostiach pozorovaných k dátumu tretieho stretnutia RCD a sú založené na rozdiele medzi pozorovanými udalosťami a udalosťami očakávanými v čase primárnej analýzy.
Prezentuje sa súvisiaca sekvenčná HR a zodpovedajúca 95% IS.
V štúdii MCL-002 v populácii ITT došlo k celkovému zjavnému nárastu úmrtí do 20 týždňov v ramene s lenalidomidom, 22/170 (13%), v porovnaní so 6/84 (7%) v kontrolnom ramene. U pacientov s vysokým nádorovým zaťažením boli zodpovedajúce údaje 16/81 (20%) a 2/28 (7%) (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Revlimidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre mnohopočetný myelóm, myelodysplastické syndrómy a lymfóm z plášťových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Lenalidomid má asymetrický atóm uhlíka; preto jeho molekula existuje v opticky aktívnych formách S (-) a R (+). Lenalidomid sa vyrába ako racemická zmes. Lenalidomid je vo všeobecnosti rozpustnejší v organických rozpúšťadlách, ale vykazuje maximálnu rozpustnosť v 0,1 N roztoku HCl.
Absorpcia
Lenalidomid sa rýchlo absorbuje po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom nalačno a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie 0,5 až 2 hodiny po podaní. U pacientov i zdravých dobrovoľníkov je maximálna koncentrácia (Cmax) a 1 "plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času ( AUC) sa zvyšuje úmerne so zvyšujúcou sa dávkou. Opakované dávky nespôsobujú významnú akumuláciu liečiva. V plazme je relatívna koncentrácia S- a R-enantiomérov lenalidomidu približne 56%, respektíve 44%.
Súbežné podávanie vysokokalorického jedla s vysokým obsahom tukov u zdravých dobrovoľníkov znižuje rozsah absorpcie, čo má za následok približne 20% zníženie oblasti pod AUC a 50% zníženie plazmatickej Cmax. Avšak v pivotných registračných štúdiách mnohopočetného myelómu a myelodysplastických syndrómov, kde bola stanovená bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu, bol liek podávaný bez ohľadu na príjem potravy. Lenalidomid sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že miera absorpcie perorálneho lenalidomidu je podobná u pacientov s mnohopočetným myelómom, pacientov s myelodysplastickými syndrómami a pacientov s lymfómom z plášťových buniek.
Distribúcia
In vitro, Lenalidomid označený 14C sa slabo viaže na plazmatické proteíny, s priemernou hodnotou 23%, respektíve 29%, u pacientov s mnohopočetným myelómom a zdravých dobrovoľníkov.
Lenalidomid je prítomný v sperme (
Biotransformácia a eliminácia
Vykonané výsledky štúdií o ľudskom metabolizme in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je metabolizovaný enzýmami cytochrómu P450, čo naznačuje, že podávanie lenalidomidu spolu s liekmi, ktoré inhibujú enzýmy cytochrómu P450, pravdepodobne nevyvolá u ľudí metabolické liekové interakcie. in vitro naznačujú, že lenalidomid nemá žiadny inhibičný účinok na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A alebo UGT1A1. Preto je nepravdepodobné, že by lenalidomid spôsoboval klinicky významné liekové interakcie, ak sa podáva súbežne so substrátmi týchto enzýmov.
Vzdelávanie in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je substrátom proteínu ľudskej rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), transportérov viacliekového proteínu rezistencie (MRP) MRP1, MRP2 alebo MRP3, transportérov organických aniónov (OAT) OAT1 a OAT3, transportérov polypeptidových organických aniónov (OATP) OATP1B1, organických katiónové transportéry (OCT) OCT1 a OCT2, extrúzny proteín liečiva a toxínu (MATE) MATE1 a nové transportéry organických katiónov (OCTN) OCTN1 a OCTN2.
Vzdelávanie in vitro naznačujú, že lenalidomid nemá žiadny inhibičný účinok na ľudskú exportnú pumpu žlčových solí (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.
Väčšina lenalidomidu sa eliminuje vylučovaním močom. Príspevok renálnej exkrécie k celkovému klírensu u osôb s normálnou funkciou obličiek bol 90%, zatiaľ čo 4% lenalidomidu sa eliminovalo stolicou.
Lenalidomid je slabo metabolizovaný, takže 82% dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Hydroxy-lenalidomid predstavuje 4,59% a N-acetyl-lenalidomid 4,59%, respektíve 1,83% vylúčenej dávky. Renálny klírens lenalidomidu presahuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, preto sa aspoň do určitej miery aktívne vylučuje.
Pri dávkach 5 až 25 mg / deň je plazmatický polčas približne 3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov a pohybuje sa od 3 do 5 hodín u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickými syndrómami alebo lymfómom z plášťových buniek.
Starší pacienti
Neuskutočnili sa žiadne špecifické klinické štúdie na vyhodnotenie farmakokinetiky lenalidomidu u starších pacientov. Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov vo veku 39 až 85 rokov a naznačili, že vek neovplyvňuje klírens (plazmatickú koncentráciu) lenalidomidu. Pretože u starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, odporúča sa opatrnosť pri výbere dávky a preventívne sa odporúča sledovanie funkcie obličiek.
Zlyhanie obličiek
Farmakokinetika lenalidomidu bola študovaná u osôb s renálnou insuficienciou spôsobenou nezhubnými ochoreniami. V tejto štúdii boli na klasifikáciu funkcie obličiek použité dve metódy: klírens kreatinínu v moči meraný počas 24 hodín a klírens kreatinínu odhadovaný podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca. Výsledky naznačujú, že so znížením funkcie obličiek (polčas lenalidomidu sa zvýšil z približne 3,5 hodiny u subjektov s klírensom kreatinínu> 50 ml / min až po viac ako 9 hodín u subjektov s poruchou funkcie obličiek
Pečeňová insuficiencia
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (N = 16, celkový bilirubín> 1 až ≤ 1,5 x ULN (horná hranica normy) alebo AST> ULN) a naznačovali, že „mierna hepatálna insuficiencia neovplyvňuje klírens (plazmatická koncentrácia) lenalidomidu Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.
Ďalšie vnútorné faktory
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že telesná hmotnosť (33-135 kg), pohlavie, rasa a typ hematologickej malignity (MM, MDS alebo MCL) nemajú klinicky významný vplyv na klírens lenalidomidu u dospelých pacientov.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti -
Štúdia embryo-fetálneho vývoja bola vykonaná na opiciach liečených lenalidomidom v dávkach od 0,5 do 4 mg / kg / deň. Výsledky tejto štúdie naznačili, že lenalidomid spôsobuje vonkajšie malformácie vrátane nepatentovaného análneho otvoru a malformácií horných a dolných končatín (časti končatín, ktoré sú zakrivené, skrátené, malformované, malrotované a / alebo chýbajú, oligo a / alebo polydaktýlia) u potomstva. ženských opíc, ktoré dostali drogu počas tehotenstva.
U jednotlivých plodov boli tiež pozorované rôzne viscerálne efekty (zmena farby, červené ohniská v rôznych orgánoch, malá bezfarebná hmota nad atrioventrikulárnou chlopňou, malý žlčník, deformovaná bránica).
Lenalidomid vykazuje potenciálne riziko akútnej toxicity; u hlodavcov boli minimálne letálne dávky po perorálnom podaní> 2 000 mg / kg / deň. Opakované perorálne podávanie 75, 150 a 300 mg / kg / deň po dobu až 26 týždňov viedlo k reverzibilnému zvýšeniu mineralizácie obličkovej panvičky u potkanov, hlavne samíc, vo všetkých dávkových hladinách súvisiace s liečbou. Úroveň žiadnych pozorovateľných nepriaznivých účinkov (NOAEL, žiadna pozorovaná úroveň nepriaznivých účinkov) bol považovaný za nižší ako 75 mg / kg / deň a je približne 25 -krát vyšší ako denná expozícia u ľudí na základe hodnôt AUC. Opakované perorálne podávanie 4 a 6 mg / kg / deň počas 20 týždňov viedlo u opíc k značnej úmrtnosti a toxicite (výrazný úbytok hmotnosti, zníženie počtu bielych krviniek, červených krviniek a krvných doštičiek, krvácanie do viacerých orgánov, zápal gastrointestinálny trakt, atrofia lymfatického tkaniva a kostnej drene). Opakované perorálne podávanie 1 a 2 mg / kg / deň počas 1 roka viedlo u opíc k reverzibilným zmenám v bunkovitosti kostnej drene, k miernemu zníženiu pomeru buniek myelo-erytroidných buniek a atrofii týmusu. Na základe porovnania AUC bol pozorovaný mierny pokles počtu bielych krviniek na 1 mg / kg / deň, čo zodpovedá približne rovnakej dávke u ľudí.
Vykonali sa štúdie mutagenity in vitro (bakteriálna mutácia, ľudské lymfocyty, myší lymfóm, transformácia na embryonálne bunky škrečka sýrskeho) a in vivo (krysí mikrojadrový test) neodhalil žiadne účinky súvisiace s liekom ani na úrovni génu, ani na úrovni chromozómov. Štúdie karcinogenity neboli vykonané s lenalidomidom.
Vývojová toxicita bola predtým študovaná na králikoch. V týchto štúdiách boli králikom perorálne podávané lenalidomid v dávke 3, 10 a 20 mg / kg / deň. Absencia pľúcneho medziľahlého laloku bola pozorovaná pri dávke 10 a 20 mg / kg / deň, v korelácii s dávkou, a mimomaternicová oblička pri dávke 20 mg / kg / deň. Hoci tieto stavy boli pozorované pri dávke dávky 20 mg / kg / deň. toxické dávky pre matku, ktoré možno pripísať priamemu účinku Pri dávkach 10 a 20 mg / kg / deň boli u plodov tiež pozorované zmeny v mäkkom tkanive a kostre.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE -
06.1 Pomocné látky -
Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Stearan horečnatý
Obal kapsuly
Želé
Oxid titaničitý (E171)
Indigokarmín (E132)
Žltý oxid železitý (E172)
Atrament formulácie
Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný
06.2 Nekompatibilita “-
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti “-
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie -
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia -
Blister z polyvinylchloridu (PVC) / polychlórtrifluóretylénu (PCTFE) / hliníkovej fólie obsahujúci 7 tvrdých kapsúl.
Balenie 21 kapsúl.
06.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom -
Nepoužitý liek a odpady z tohto lieku musia byť zlikvidované v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ „REGISTRÁCIE NA REGISTRÁCII“ -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO -
EU/1/07/391/002
038016022
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE -
Dátum prvej registrácie: 14. júna 2007
Dátum posledného obnovenia: 14. júna 2012
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU -
D.CCE, september 2016
11.0 PRE RÁDIOVÉ liečivá, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII ŽIARENIA -
12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ĎALŠÍ PODROBNÝ NÁVOD NA VÝCHODNÚ PRÍPRAVU A KONTROLU KVALITY -