Imunoterapia pri Alzheimerovej chorobe

. Imunoterapia sa ukazuje ako potenciálne sľubná liečebná stratégia založená na humánnej neuropatológii a predklinických štúdiách.

Imunoterapia: terapeutické ciele

Napriek úsiliu výskumu zostávajú presné mechanizmy vedúce k Alzheimerovej chorobe (AD) do značnej miery neznáme: predstavuje to obmedzenie pre identifikáciu možných terapeutických cieľov pre účinnú imunizáciu pri prevencii alebo úprave choroby.

Progresia ochorenia nie je dobre známa, ale predpokladá sa, že je prinajmenšom čiastočne a pri niektorých formách AD spojená so zmeneným metabolizmom β-amyloidových a tau proteínov, ktorá sa prejavuje akumuláciou β-amyloidových plakov a neurofibrilárne spleti tau (NFT) v mozgu.

Farmaceutické spoločnosti v priebehu posledného desaťročia vyvinuli mnoho úsilia zameraného na elimináciu fragmentov β-amyloidového peptidu (Ap) z mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou podávaním:

Antigény Ap (aktívne očkovanie): pacienti dostávajú injekcie rovnakého antigénu;
Anti-Ap protilátky (pasívna vakcinácia): monoklonálne protilátky (mAb) sa používajú proti rôznym častiam beta-amyloidových peptidov (rozpustné, uložené, oligomérne).

bola schopná viesť k zníženiu akumulácie p-amyloidu u transgénnych myší, čím sa vyvinul nadbytok prekurzora proteínu APP (amyloidový prekurzorový proteín).

Tiež na zvieracích modeloch sa ukázalo, že podanie vakcín a pasívna imunoterapia (termín používaný vtedy, keď sú špecifické aktivované efektorové imunitné bunky priamo infundované pacientovi a nie sú indukované alebo expandované v organizme), viedli k zlepšeniu kognitívnej výkonnosti v spojení so zvýšením klírensu depozitov amyloidového plaku.

Poznámka. Klírens vo farmakológii naznačuje virtuálny objem plazmy, ktorá sa v jednotke času vyčistí od určitej látky „x“.

Štúdie získané zobrazovaním mozgu (najmä s pozitrónovou emisnou tomografiou, PET) ukázali, že medzi účastníkmi klinických štúdií pasívnej imunoterapie s anti-Ap protilátkami došlo k zníženiu amyloidových ligandov po 18 mesiacoch roku To naznačuje potenciál na zníženie množstvo plaku uloženého alebo rozpustného p-amyloidu v mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Doteraz zostáva cieľom, ktorý je potrebné sledovať, identifikácia variantu protilátok, ktoré sú schopné eliminovať akumuláciu amyloidu, ktoré charakterizujú Alzheimerovu chorobu, ale s niekoľkými vedľajšími účinkami.

Imunoterapia pri Alzheimerovej chorobe

Shutterstock

Pokiaľ ide o terapeutický aspekt, rozlišujú sa tieto:

Aktívna imunoterapia: zahŕňa stimuláciu imunitného systému za účelom získania priamej protilátkovej odpovede proti proteínu Ap. Inými slovami, je to vakcína proti Alzheimerovej chorobe.
Pasívna imunoterapia: ako je uvedené vyššie, spočíva v zavedení už zavedených anti-amyloidných protilátok, ktorých účelom je zabrániť tvorbe plakov Ap alebo zvýšiť ich elimináciu.

ako starneme. Ďalej bolo pozorované, že táto strata pamäte nie je spojená s depozitmi amyloidového proteínu.

Z týchto dôvodov predstavuje vývoj stratégie pre novú očkovaciu látku proti Alzheimerovej chorobe rozsiahlu a neustále sa vyvíjajúcu oblasť v oblasti výskumu. Prístup uplatňovaný vo väčšine prípadov však naďalej má za cieľ „aktiváciu B buniek ( prostredníctvom aktívnej imunizácie) a potom produkciou špecifických protilátok (pomocou pasívnej imunizácie).

Vzhľadom na pozitívnu odozvu pri testovaní na zvieratách sa začalo aj s testovaním vakcín u pacientov s Alzheimerovou chorobou. Vakcína, známa ako AN1792, bola použitá vo vzorke pacientov s miernou až stredne ťažkou demenciou liečených jednou alebo viacerými dávkami.Prvým pozorovaním bolo zistenie variabilnej protilátkovej odpovede, pri ktorej niektorí z týchto pacientov nevyvinuli znateľné výsledky proti antigénu. Z tohto dôvodu bolo v polovici klinického skúšania pridanie adjuvans QS-21 s cieľom zvýšiť odozvu na vakcínu. Vo fáze I klinického vývoja značná časť pacientov vytvorila protilátky proti Ap, aj keď s rôznym titrom, a nevyskytli sa žiadne nežiaduce udalosti.

Bohužiaľ, po úspechu tejto štúdie v roku 2001 počas fázy II, po vývoji aseptickej meningoencefalopatie (zápalová reakcia centrálneho nervového systému na očkovaciu látku) v skupine pacientov (6%), bolo klinické skúšanie zastavené.

Napriek skorému ukončeniu pokusu o prípady encefalitídy počas klinického skúšania fázy II výskumníci naďalej sledovali pacientov zaradených do štúdie a merali ich protilátkovú odpoveď so sľubnými výsledkami.

Následné sledovanie imunizovaných pacientov testami na posúdenie kognitívnych funkcií ukázalo, že v roku nasledujúcom po vývoji protilátkovej odpovede na očkovaciu látku vykazovali pacienti menší kognitívny pokles ako pacienti, u ktorých nebolo prítomné žiadne detegovateľné množstvo protilátok., Niektorí z týchto pacientov , po počiatočnej liečbe, ktorá bola potom pozastavená, vykazovala v nasledujúcich rokoch určitú stabilitu, čo naznačuje, že imunoterapeutický prístup sa môže stále ukázať ako prospešný, napriek zvýrazneným možným nežiaducim reakciám. Výsledky postmortálnych biopsií nakoniec ukázali, že u niektorých pacientov došlo k známke zníženého ukladania Ap, ako aj k významnému zníženiu ukladania plakov v niekoľkých kortikálnych oblastiach. Zvyškové plaky vykazovali konkrétny vzhľad, ktorý naznačuje fagocytózu mikroglie.

aktívna vakcinácia (zodpovedná za nežiaduce účinky vakcíny), pri zachovaní dôležitých biologických aktivít spojených s účinnosťou na depozity amyloidu.
Vzhľadom na nízku odozvu vakcíny pozorovanú v rôznych vykonaných klinických skúškach a nástup rôznych vedľajších účinkov závislých od T buniek, mnoho vedcov začalo s hodnotením liečby pasívnej imunoterapie s anti-amyloidnými monoklonálnymi protilátkami.
Prvé štúdie vykonané na zvieracích modeloch Alzheimerovej choroby ukázali, že po intrakraniálnom podaní anti-amyloidových protilátok bolo možné pozorovať zmeny v akumulácii amyloidu a v aktivácii mikroglií (buniek, ktoré spolu s neurónmi tvoria nervový systém), v Docela rýchly čas. Bolo napríklad pozorované, že za týždeň, keď bolo podávané protilátky, boli oblasti mozgu, ktoré boli „očistené“ od nahromadenia amyloidu a voľných protilátok.
Následne bola overená účinnosť pasívnej imunoterapie u zvierat s depozitmi amyloidu, u ktorých bolo uskutočnené systémové podanie protilátok. Tieto zvieratá dostali systémové podanie vo veku „18 až 22 mesiacov, čo zodpovedá veku 65 až 75 rokov u ľudí. V porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým boli podané kontrolné protilátky, bolo pozorované zníženie kompaktných plakov o 90%. namiesto.
Prvá správa o tomto experimente však odhalila, že pasívna imunoterapia môže u zvierat s depozitmi amyloidu vo vyššom veku spôsobiť mikrokrvácanie. Avšak dokonca aj zvieratá, u ktorých sa tento nepriaznivý účinok prejavil neskôr, v každom prípade ukázali určité výhody, pokiaľ ide o obnovu pamäte.
Aby sa zabránilo nepriaznivému účinku mikrokrvácania, boli protilátky modifikované vhodnými technikami enzymatickej deglykozylácie.

Problémy spojené s aktívnou imunizáciou očividne viedli niekoľko farmaceutických spoločností k tomu, aby svoje klinické štúdie zamerali na monoklonálne protilátky proti β-amyloidovému proteínu. Medzi tieto protilátky patrí bapineuzimab (AAB-001), testovaný v dvoch dôležitých klinických štúdiách na pacientoch. stredne ťažký Alzheimer.

Bapineuzimab je rekombinantná Ap monoklonálna protilátka namierená proti N koncu Ap (AAB-001), ktorá sa podáva vnútrožilovo. Protilátka AAB-001 je humanizovanou verziou m3D6 myšej monoklonálnej protilátky namierenej proti prvým 8 aminokyselinám na N konci Ap, ktorá preukázateľne znižuje amyloidové plaky v myších modeloch AD.

V súčasnej dobe druhá generácia aktívnych vakcín ukázala dobrý bezpečnostný profil a indikácie možného klírensu Ap peptidov v mozgu pacientov s AD, ale tieto výsledky je potrebné preskúmať. Aktívne Ap imunoterapie sú v klinických skúšaniach. CAD106, ACC- 001 a Affitop AD02) a pasívne anti-Ap imunoterapie (gantenerumab a crenezumab).

Použité zdroje

Základný dokument Alzheimerova choroba a iné demencie, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (Aktualizácia 20. februára 2013 o roku 2004 BP 6.11 6.11, Prioritné lieky pre Európu a svet „Prístup verejného zdravia k inovácii“