Účinné látky: Ezetimibe
EZETROL 10 mg tablety
Prečo sa používa Ezetrol? Načo to je?
EZETROL je liek na zníženie zvýšenej hladiny cholesterolu.
EZETROL znižuje hladiny celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukov nazývaných triglyceridy v krvi. EZETROL tiež zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).
Ezetimibe, účinná látka lieku EZETROL, účinkuje tak, že znižuje absorpciu cholesterolu z čreva.
Pokles hladín cholesterolu spôsobený EZETROLOM je okrem toho spôsobený aj statínmi (skupina liekov, ktoré pôsobia tak, že znižujú vlastnú produkciu cholesterolu v tele).
. Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok nachádzajúcich sa v krvnom obehu. Celkový cholesterol pozostáva hlavne z LDL cholesterolu a HDL cholesterolu.
LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien a vytvárať plaky. V priebehu času môže toto nahromadenie plaku viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prietok krvi do životne dôležitých orgánov, ako sú srdce a mozog. Toto zablokovanie prietoku krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo mozgovú príhodu.
HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože pomáha predchádzať hromadeniu zlého cholesterolu v tepnách a chráni pred srdcovými chorobami.
Triglyceridy sú ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvýšiť riziko srdcových chorôb.
Používa sa u pacientov, ktorí nedokážu kontrolovať svoje hladiny cholesterolu znižovaním hladiny cholesterolu iba diétou. Počas užívania tohto lieku musíte držať diétu znižujúcu hladinu cholesterolu.
EZETROL sa používa ako doplnok vašej diéty znižujúcej hladinu cholesterolu, ak máte:
- zvýšená hladina cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia [familiárny a nefamiliárny heterozygot])
- spolu so statínom, ak váš cholesterol nie je dostatočne kontrolovaný samotným statínom
- samotný, keď je liečba statínmi nevhodná alebo nie je tolerovaná
- dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktoré zvyšuje hladinu cholesterolu v krvi. Tiež vám predpíše statín a môže vám byť predpísané ďalšie liečenie
- dedičná choroba (homozygotná sitosterolémia, známa tiež ako fytosterolémia), ktorá zvyšuje hladiny rastlinných sterolov v krvi.
EZETROL vám nepomáha schudnúť
Kontraindikácie Kedy sa Ezetrol nemá používať
Ak vám bol predpísaný EZETROL spolu so statínom, prečítajte si písomnú informáciu pre používateľa pre konkrétny liek, ktorý predpisujete.
Neužívajte EZETROL, ak:
- ste alergický (precitlivený) na ezetimib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (pozri časť Obsah balenia a ďalšie informácie).
Neužívajte EZETROL spolu so statínom, ak:
- v súčasnosti máte problémy s pečeňou
- ste tehotná alebo dojčíte.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ezetrol
- povedzte svojmu lekárovi o akýchkoľvek ochoreniach, ktoré máte, vrátane alergií;
- Váš lekár by mal objednať krvný test pred začatím liečby EZETROLOM spolu so statínom. Toto má skontrolovať, ako funguje vaša pečeň;
- Váš lekár vás tiež môže požiadať, aby ste si urobili krvné testy, aby ste zistili, ako funguje vaša pečeň, potom ako začnete užívať EZETROL spolu so statínom.
Ak máte stredne závažné alebo závažné problémy s pečeňou, používanie EZETROLU sa neodporúča.
Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU podávaného v kombinácii s niektorými liekmi na zníženie hladiny cholesterolu, fibrátmi, nebola stanovená.
Deti
EZETROL sa neodporúča používať u detí mladších ako 10 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Ezetrolu
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Zvlášť povedzte svojmu lekárovi, ak užívate lieky s niektorou z nasledujúcich účinných látok:
- cyklosporín (často používaný u pacientov po transplantácii orgánov)
- lieky s účinnou látkou, ktorá zabraňuje zrážaniu krvi, ako je warfarín, fenprokumón, acenokumarol alebo fluindión (antikoagulanciá)
- cholestyramín (používa sa aj na zníženie hladiny cholesterolu), pretože mení účinnosť lieku EZETROL
- fibráty (používajú sa aj na zníženie hladiny cholesterolu).
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte EZETROL spolu so statínom, ak ste tehotná, ak sa pokúšate otehotnieť alebo si myslíte, že môžete byť tehotná. Ak otehotniete počas užívania EZETROLU spolu so statínom, musíte okamžite prerušiť obe liečby a kontaktovať svojho lekára.
Nie sú žiadne skúsenosti s používaním EZETROLU v tehotenstve bez statínu. Ak ste tehotná, požiadajte svojho lekára o vhodné odporúčania pred použitím lieku EZETROL
Neužívajte EZETROL spolu so statínom, ak dojčíte, pretože nie je známe, či sa tieto dva lieky vylučujú do materského mlieka. EZETROL, aj keď sa užíva samotný bez statínu, sa nemá používať počas dojčenia. Požiadajte svojho lekára o vhodné odporúčania.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neočakávajú sa žiadne účinky EZETROLU na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je však potrebné vziať do úvahy, že niektorí ľudia môžu po užití EZETROLU pociťovať závrat.
EZETROL obsahuje laktózu
Tablety EZETROL obsahujú cukor nazývaný laktóza. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Ezetrol: Dávkovanie
Vždy užívajte EZETROL presne tak, ako vám povedal váš lekár. Pokračujte v užívaní svojich ďalších liekov znižujúcich hladinu cholesterolu, pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste ich prestali používať. Ak si nie ste niečím istí, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
- Predtým, ako začnete užívať EZETROL, musíte dodržať diétu znižujúcu hladinu cholesterolu.
- Počas užívania EZETROLU musíte pokračovať v tejto diéte znižujúcej cholesterol.
Dospelí, mladiství a deti (vo veku 10 až 17 rokov): Dávka je jedna 10 mg tableta Ezetrolu jedenkrát denne, ktorá sa užíva ústami.
EZETROL môžete užívať kedykoľvek počas dňa a bez ohľadu na jedlo.
Ak vám lekár predpísal EZETROL spolu so statínom, tieto dva lieky môžete užívať súčasne. V takom prípade sa riaďte aj konkrétnymi pokynmi na dávkovanie, ktoré sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov iného predpísaného lieku.
Ak vám lekár predpísal EZETROL spolu s iným liekom znižujúcim hladinu cholesterolu obsahujúcim účinnú látku cholestyramín alebo akýmkoľvek iným liekom obsahujúcim sekvestranty žlčových ciest, mali by ste užívať EZETROL najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestračného činidla žlčových ciest.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Ezetrolu
Ak užijete viac EZETROLU, ako máte
Kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
Ak zabudnete užiť
EZETROL Neužívajte dvojnásobnú dávku; nasledujúci deň jednoducho pokračujte vo zvyčajnej dávke vo zvyčajnom čase.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Ezetrol
Tak ako všetky lieky, aj EZETROL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Nasledujúce výrazy sa používajú na opis, ako často boli hlásené vedľajšie účinky:
- Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 pacientov)
- Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 pacientov)
- Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 pacientov)
- Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 pacientov)
- Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 10 000 pacientov vrátane ojedinelých prípadov)
Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť svalov, ihneď kontaktujte svojho lekára. Dôvodom je, že svalové problémy, vrátane poškodenia svalového tkaniva s následkom poškodenia obličiek, môžu byť v zriedkavých prípadoch vážne a potenciálne život ohrozujúce.
Pri bežnom používaní lieku boli hlásené alergické reakcie vrátane opuchu tváre, pier, jazyka a / alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním (čo si vyžaduje okamžitú liečbu). Používané samostatne, boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky hlásené:
Časté: bolesť brucha; hnačka; plynatosť; cítiť sa unavený.
Menej časté: zvýšenie niektorých pečeňových laboratórnych testov (transaminázy) alebo svalovej funkcie (CK); kašeľ; poruchy trávenia; bolesť brucha; nevoľnosť; bolesť kĺbov; svalové kŕče; bolesť krku; znížená chuť do jedla; bolesť; bolesť na hrudníku; návaly horúčavy; vysoký krvný tlak.
Okrem toho boli pri použití lieku spolu so statínom hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:
Časté: zvýšenie niektorých laboratórnych testov funkcie pečene (transaminázy); bolesť hlavy; bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť svalov.
Menej časté: pocit mravčenia; suché ústa; svrbenie; vyrážka; žihľavka; bolesť chrbta; svalová slabosť; bolesť v rukách a nohách; neobvyklá únava alebo slabosť; opuch, najmä rúk a nôh.
Pri použití spolu s fenofibrátom bol hlásený nasledujúci častý vedľajší účinok: bolesť brucha.
Okrem toho boli pri všeobecnom používaní lieku hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:
závrat bolesť svalov; problémy s pečeňou; alergické reakcie vrátane kožnej vyrážky a žihľavky; zvýšená červená vyrážka, niekedy s léziami v tvare cieľa (multiformný erytém); svalová bolesť, citlivosť alebo slabosť svalov; poranenie svalového tkaniva; žlčníkové kamene alebo zápal žlčníka (čo môže spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie); zápal pankreasu často sprevádzaný silnou bolesťou brucha; zápcha; zníženie počtu krviniek, ktoré môže spôsobiť tvorbu modrín / krvácanie (trombocytopénia); pocit mravčenia; depresia; neobvyklá únava alebo slabosť; lapanie po dychu.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.
Expirácia a retencia
- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
- Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke alebo obale po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
- Uchovávajte EZETROL pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaše: fľašu uchovávajte tesne uzavretú. Tieto opatrenia pomôžu chrániť liek pred vlhkosťou.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo EZETROL obsahuje
Liečivo je ezetimib. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.
Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, povidón, sodná soľ kroskarmelózy, nátriumlaurylsulfát, magnéziumstearát.
Ako vyzerá EZETROL a obsah balenia
Tablety EZETROL sú biele až sivobiele tablety v tvare kapsúl s vyrazeným „414“ na jednej strane.
Balenie:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 alebo 300 tabliet v pretlačovacích blistroch alebo v blistroch s jednotlivou dávkou s otvorenou laminou na otvorenie;
84 alebo 90 tabliet v pretláčaných blistroch;
50, 100 alebo 300 tabliet v push-open blistroch na jednotkovú dávku;
100 tabliet vo fľašiach.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY EZETROL 10 MG
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu.
Pomocné látky:
Jedna tableta obsahuje 55 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tablet.
Biele až sivobiele tablety v tvare kapsuly s hrúbkou približne 2,60 mm a označením „414“ na jednej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Primárna hypercholesterolémia
EZETROL podávaný s inhibítorom HMG-CoA reduktázy (statínom) je indikovaný ako doplnok k diéte u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou), ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotnými statínmi.
Monoterapia EZETROLOM je indikovaná ako doplnok k diéte u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou), u ktorých sú statíny považované za nevhodné alebo nie sú tolerované.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (homozygotná IF)
EZETROL podávaný so statínom je indikovaný ako doplnok k diéte u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Pacient môže byť tiež podrobený ďalším terapeutickým opatreniam (napríklad LDL aferéza).
Familiárna sitosterolémia homozygotný (Fytosterolémia)
EZETROL je indikovaný ako doplnok diéty u pacientov s homozygotnou familiárnou sitosterolémiou.
Priaznivý účinok EZETROLU na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu ešte nebol preukázaný.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Pacient by mal dodržiavať adekvátnu diétu znižujúcu hladinu cholesterolu a počas liečby EZETROLOM by mal v diéte pokračovať.
Liek sa má podávať perorálne. Odporúčaná dávka je jedna 10 mg tableta EZETROLU raz denne. EZETROL sa môže podávať kedykoľvek počas dňa, bez ohľadu na jedlo.
Keď sa EZETROL pridáva k statínu, v terapii by malo pokračovať bežnou začiatočnou dávkou uvedenou pre konkrétny statín alebo sa má pokračovať v užívaní vyšších predtým predpísaných dávok. Za týchto okolností by ste mali konzultovať technický list konkrétneho statínu.
Súbežné podávanie so sekvestrantmi žlčových kyselín
EZETROL sa má podávať buď najmenej 2 hodiny pred alebo najmenej 4 hodiny po podaní sekvestračného činidla žlčových kyselín.
Použitie u starších osôb
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Použitie u pediatrických pacientov
Začatie liečby sa musí vykonať pod dohľadom špecialistu.
Deti a dospievajúci vo veku ≥ 10 rokov (pubertálny stav: chlapci v Tannerovom štádiu II a vyššie a dievčatá, ktoré boli po menarché najmenej jeden rok): úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2). Klinické skúsenosti u pediatrických a dospievajúcich pacientov (10 až 17 rokov) sú však obmedzené.
Keď sa EZETROL podáva so statínom, mali by ste sa riadiť pokynmi pre dávkovanie statínu u detí.
Deti> 6 a
Deti
Použitie pri poruche funkcie pečene
Pri miernom (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) poškodení funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Liečba EZETROLOM sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkým (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažným (Childovo-Pughovo skóre> 9), ( pozri časti 4.4 a 5.2).
Použitie pri poruche funkcie obličiek
Pri poruche funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Keď sa EZETROL podáva spolu so statínom, pozrite si technický list lieku.
Liečba EZETROLOM podávaná spolu so statínom je kontraindikovaná počas gravidity a laktácie.
EZETROL podávaný spolu so statínom je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo s pretrvávajúcimi a neurčitými zvýšenými sérovými transaminázami.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Keď sa EZETROL podáva spolu so statínom, pozrite si technický list lieku.
Pečeňové enzýmy
V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti liečení EZETROLOM a statínom, bolo pozorované následné zvýšenie transamináz (≥ 3 -násobok hornej hranice normálu [ULN]). Ak sa EZETROL podáva súbežne so statínom, na začiatku liečby a podľa odporúčania pre statíny sa majú vykonať testy pečeňových funkcií (pozri časť 4.8).
V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo randomizovaných viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek, aby dostávali Ezetrol 10 mg v kombinácii so simvastatínom 20 mg denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620) (medián doby sledovania 4,9 roka) , incidencia následných zvýšení transamináz (> 3 ULN) bola 0,7% pre Ezetrol v kombinácii so simvastatínom a 0,6% pre placebo (pozri časť 4.8).
Kostrový sval
V postmarketingových skúsenostiach s EZETROLOM boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých sa vyvinula rabdomyolýza, užívala súbežnú liečbu EZETROLOM a statínom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii EZETROLOM a veľmi zriedkavo pri pridaní EZETROLU na iné látky, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových symptómov alebo je potvrdené hladinami kreatínfosfokinázy (CPK)> 10 -násobkom horného limitu normálu, pri užívaní EZETROLU, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných liekov tohto typu sa má pacientovi prerušiť súbežná liečba Všetci pacienti začínajúci liečbu EZETROLOM by mali byť poučení o riziku myopatie a poučení o okamžitom hlásení akejkoľvek nevysvetliteľnej bolesti, citlivosti alebo slabosti svalov (pozri časť 4.8).
V klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na liečbu liekom Ezetrol 10 mg v kombinácii so simvastatínom 20 mg denne (n = 4650) alebo placebom (n = 4620) (medián sledovania 4,9 roka), incidencia myopatie / rabdomyolýzy bola 0,2% pre Ezetrol v kombinácii so simvastatínom a 0,1% pre placebo (pozri časť 4.8).
Pečeňová insuficiencia
Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa EZETROL neodporúča (pozri časť 5.2).
Pediatrickí pacienti (vo veku 6 až 17 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU u pacientov vo veku 6 až 10 rokov s heterozygotnou alebo neznámou familiárnou hypercholesterolémiou bola hodnotená v 12-týždňovej placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Účinky v tejto vekovej skupine neboli skúmané. Ezetimibu počas liečebných období> 12 týždňov (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
EZETROL sa neskúmal u pacientov mladších ako 6 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU súbežne podávaného so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou bola hodnotená v kontrolovanej klinickej štúdii u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II a vyššie) a u dievčat v postmenarche najmenej počas rok.
V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii spravidla nemal žiadny vplyv na sexuálny rast alebo dospievanie u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat ani žiadny vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu počas liečebného obdobia> 33 týždňov na rast alebo sexuálne dozrievanie sa neskúmali (pozri časti 4.2 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU súbežne podávaného s dávkami simvastatínu vyššími ako 40 mg denne sa neskúmala u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov.
Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU súbežne podávaného so simvastatínom sa neskúmala u pediatrických pacientov vo veku
Dlhodobá účinnosť liečby EZETROLOM na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neskúmala u pacientov mladších ako 17 rokov.
Zväzky
Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU podávaného s fibrátmi nebola stanovená.
Ak je u pacienta liečeného EZETROLOM a fenofibrátom podozrenie na cholelitiázu, sú indikované vyšetrenia žlčníka a liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).
Cyklosporín
Pri začatí liečby EZETROLOM v terapeutických podmienkach vrátane používania cyklosporínu je potrebná opatrnosť. Koncentrácie cyklosporínu sa majú monitorovať u pacientov liečených EZETROLOM a cyklosporínom (pozri časť 4.5).
Antikoagulanciá
Ak sa EZETROL pridá k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, treba primerane monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR) (pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Pacienti so zriedkavými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450 zahrnuté v metabolizme liečiv. Neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.
V klinických interakčných štúdiách nemal ezetimib počas súbežného podávania žiadny vplyv na farmakokinetiku dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný súbežne s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.
Antacidá : Súbežné podávanie antacíd znížilo rýchlosť absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.
Cholestyramín: súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) o približne 55%. Touto interakciou možno znížiť ďalšie zníženie lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania EZETROLU k cholestyramínu (pozri časť 4.2).
Zväzky : U pacientov liečených fenofibrátom a EZETROLOM majú lekári vziať do úvahy možné riziko cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).
Ak je u pacienta liečeného EZETROLOM a fenofibrátom podozrenie na cholelitiázu, sú indikované vyšetrenia žlčníka a liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5-násobne a 1,7-násobne, v uvedenom poradí).
Súbežné podávanie EZETROLU s inými fibrátmi sa neskúmalo.
Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu žlčou, čo vedie k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči, ale nie u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Riziko litogenity spojené s terapeutickým používaním lieku EZETROL nemožno vylúčiť.
Statíny : Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Cyklosporín: V štúdii s ôsmimi pacientmi po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu> 50 ml / min pri stabilných dávkach cyklosporínu malo podanie jednorazovej 10 mg dávky EZETROLU za následok 3,4-násobné zvýšenie (rozsah 2, 3-7,9-krát) priemerná AUC pre celkový ezetimib v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie (n = 17) liečenej samotným ezetimibom. V inej štúdii vykazoval pacient s transplantovanou obličkou so závažnou renálnou insuficienciou liečený cyklosporínom a niekoľkými ďalšími liekmi expozíciu celkový ezetimib 12 -krát vyšší ako u relatívnych kontrol liečených samotným ezetimibom. V dvojdobej skríženej štúdii u dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jedinou 100 mg dávkou cyklosporínu v 7. deň k priemernému 15% zvýšeniu AUC cyklosporínu (v rozmedzí od 10% zníženie na 51% nárast) v porovnaní s jednorazovou dávkou 100 mg samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonala. Pri začatí liečby EZETROLOM v kontexte terapií zahŕňajúcich používanie cyklosporínu je potrebná opatrnosť. U pacientov liečených EZETROLOM a cyklosporínom je potrebné monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).
Antikoagulanciá: Súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) nemalo žiadny významný vplyv na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas v štúdii s dvanástimi zdravými dospelými mužmi. Po uvedení lieku na trh však boli hlásené prípady zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorí pridali EZETROL k warfarínu alebo fluindiónu. Ak sa EZETROL pridá k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, hodnota INR sa má primerane monitorovať (pozri časť 4.4).
04.6 Gravidita a laktácia
Súbežné podávanie EZETROLU so statínom je kontraindikované v gravidite a počas laktácie (pozri časť 4.3), pozrite si špecifický list s údajmi o statínoch.
Tehotenstvo :
EZETROL sa má podávať tehotným ženám len vtedy, ak je to nevyhnutné. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití EZETROLU v gravidite.Štúdie na zvieratách o použití samotného ezetimibu nepreukázali žiadne dôkazy o priamych alebo nepriamych škodlivých účinkoch na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri odsek 5.3).
Čas kŕmenia :
EZETROL sa nemá používať počas laktácie. Štúdie na potkanoch ukázali, že ezetimib sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského mlieka.
Plodnosť :
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií o účinkoch ezetimibu na ľudskú fertilitu. Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je však potrebné vziať do úvahy, že boli hlásené závraty.
04.8 Nežiaduce účinky
Klinické štúdie a skúsenosti po uvedení lieku na trh
V klinických skúšaniach trvajúcich až 112 týždňov bol EZETROL 10 mg / deň podávaný iba 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientov alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celkový výskyt nežiaducich udalostí medzi liekom EZETROL a placebom bol podobný.Podobne bola miera prerušenia z dôvodu nežiaducich účinkov porovnateľná medzi liekom EZETROL a placebom.
EZETROL podávaný samotný alebo v kombinácii so statínom:
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli pozorované u pacientov liečených EZETROLOM (N = 2 396) a s vyšším výskytom ako u placeba (N = 1 159) alebo u pacientov liečených EZETROLOM v kombinácii so statínom (N = 11 308) a s incidenciou vyššou ako so samotným statínom (N = 9 361). Postmarketingové nežiaduce reakcie boli odvodené zo správ a zahŕňajú Ezetrol podávaný samotný alebo so statínom.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1 / 10); časté (≥ 1/100,
EZETROL súbežne podávaný s fenofibrátom:
Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (častá).
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou bolo 625 pacientov liečených 12 týždňov a 576 pacientov až 1 rok. V tejto štúdii 172 pacientov liečených EZETROLOM a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov terapie a 230 pacientov liečených EZETROLOM a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov liečených samotným EZETROLOM prvých 12 týždňov) dokončilo 1 rok terapie. Štúdia nebola navrhnutá na porovnávanie liečebných skupín s výskytom zriedkavých udalostí. Miera incidencie (95% IS) pre klinicky relevantné zvýšenia sérových transamináz (> 3-násobok ULN, po sebe idúce) bola 4,5% a 2,7% pre samotný fenofibrát a pre EZETROL súbežne podávaný s fenofibrátom, upravená podľa expozície liečbe, v uvedenom poradí. miery pre cholecystektómiu boli 0,6% a 1,7% pre monoterapiu fenofibrátom a pre EZETROL súbežne podávanú s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Pediatrickí pacienti (vo veku 6 až 17 rokov)
V štúdii vykonanej na pediatrických pacientoch (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou alebo neznámou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 138) bolo zvýšenie ALT a / alebo AST (≥3 x ULN, po sebe idúce) pozorované u „1,1% (1 pacienta) pacientov v skupine s ezetimibom oproti 0% pacientov v skupine s placebom. Nedošlo k žiadnemu zvýšeniu hodnôt CPK (≥10 x ULN). Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.
V samostatnej štúdii u dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) bolo pozorované zvýšenie ALT a / alebo AST (≥ 3 -násobok ULN, po sebe idúce) u 3% pacientov (4 pacienti ) v skupine s ezetimibom / simvastatínom oproti 2% pacientov (2 pacienti) v skupine so simvastatínom v monoterapii; percentá zvýšenia hodnôt CPK (≥ 10 x ULN) boli 2% (2 pacienti) a 0%. Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.
Tieto štúdie nie sú vhodné na porovnávanie zriedkavých nežiaducich reakcií na lieky.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
V štúdii ochrany srdca a obličiek (SHARP) (pozri časť 5.1), ktorá zahŕňala viac ako 9 000 pacientov liečených kombináciou fixnej dávky Ezetrolu 10 mg so simvastatínom 20 mg denne (n = 4650) alebo placebom (n = 4620), profily bezpečnosti boli porovnateľné počas mediánu doby sledovania 4,9 roka. V tejto štúdii boli zaznamenané iba závažné nežiaduce udalosti a prerušenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miera prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bola porovnateľná (10,4% u pacientov liečených Ezetrolom v kombinácii so simvastatínom, 9,8% u pacientov liečených placebom). Incidencia myopatie / rabdomyolýzy bola 0,2% u pacientov liečených Ezetrolom v kombinácii so simvastatínom a 0,1% u pacientov liečených placebom. Následné zvýšenia transamináz (> 3 ULN) sa vyskytli u 0, 7% pacientov liečených Ezetrolom v kombinácii s simvastatín v porovnaní s 0,6% pacientov liečených placebom. V tejto štúdii nedošlo k žiadnemu štatisticky významnému zvýšeniu výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich účinkov vrátane rakoviny (9, 4% pre Ezetrol v kombinácii so simvastatínom, 9,5% pre placebo) , hepatitída, cholecystektómia alebo komplikácie žlčových kameňov alebo pankreatitída.
Diagnostické vyšetrenia
V kontrolovaných klinických skúšaniach s monoterapiou bol výskyt klinicky dôležitých zvýšení sérových transamináz (ALT a / alebo AST ≥ 3 -násobok ULN, po sebe nasledujúce hodnoty) podobný medzi EZETROLOM (0,5%) a placebom (0 V súbežných klinických štúdiách bol výskyt 1,3 % u pacientov liečených EZETROLOM v kombinácii so statínom a 0,4% u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli spravidla asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa na východiskové hodnoty po prerušení terapie alebo pri pokračovaní liečby (pozri časť 4.4) .
V klinických štúdiách boli hodnoty CPK> 10-násobok ULN hlásené u 4 z 1 674 (0,2%) pacientov liečených samotným EZETROLOM v porovnaní s 1 z 786 (0,1%) pacientov, ktorým bolo podávané placebo, a pre 1 z 917 pacientov (0,1%) súčasne podávaný s EZETROLOM a statínom v porovnaní so 4 z 929 pacientov (0,4%) liečených samotným statínom. V porovnaní s kontrolným ramenom (placebo alebo samotný statín) nebola s EZETROLOM spojená žiadna nadbytočná myopatia alebo rabdomyolýza. (pozri časť 4.4.)
04,9 Predávkovanie
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg / deň 15 zdravým jedincom po dobu až 14 dní alebo 40 mg / deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou po dobu 56 dní všeobecne dobre tolerované. Po jednorazových perorálnych dávkach ezetimibu 5 000 mg / kg u potkanov a 3 000 mg / kg u psov nebola u zvierat pozorovaná žiadna toxicita.
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania EZETROLOM; väčšina z nich nebola spojená s nepriaznivými skúsenosťami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania sa majú použiť symptomatické a podporné opatrenia.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné látky upravujúce lipidy. ATC kód: C10AX09
EZETROL je súčasťou novej triedy látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. EZETROL je účinný perorálne a má špecifický mechanizmus účinku, ktorý sa líši od mechanizmu iných tried látok znižujúcich hladinu cholesterolu (napr. : statíny, sekvestranty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulárnym cieľom ezetimibu je transportér sterolov, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), zodpovedný za črevný príjem cholesterolu a fytosterolov.
Ezetimib je lokalizovaný na hrane štetca tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo spôsobuje zníženie prechodu črevného cholesterolu do pečene.
Statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a tieto odlišné mechanizmy spoločne produkujú komplementárne zníženie cholesterolu. V 2-týždňovej klinickej štúdii s 18 hypercholesterolemickými pacientmi ezetimib v porovnaní s placebom inhiboval absorpciu črevného cholesterolu o 54%.
Na stanovenie selektivity ezetimibu pri inhibícii absorpcie cholesterolu bola vykonaná séria predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C] -cholesterolu bez vplyvu na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu, alebo v tukoch rozpustné vitamíny A a D.
Epidemiologické štúdie zistili, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamo mení s hladinami celkového cholesterolu a LDL cholesterolu a nepriamo s hladinami HDL cholesterolu. Priaznivý účinok EZETROLU na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu ešte nebol preukázaný.
KLINICKÉ ŠTÚDIE
V kontrolovaných klinických štúdiách podával EZETROL podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínom významne znížil celkový (C-celkový) cholesterol, lipoproteín s nízkou hustotou (LDL-C) cholesterol, apolipoproteín B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvýšil lipoproteínový cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.
Primárna hypercholesterolémia
V 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 769 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už boli na monoterapii statínmi a ktorým sa nepodarilo dosiahnuť cieľ LDL-C podľa národného vzdelávacieho programu o cholesterole (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol / l [100 až 160 mg / dl] v závislosti od východiskových charakteristík) boli randomizovaní tak, aby dostávali buď EZETROL 10 mg, alebo placebo navyše k ich už existujúcej terapii statínmi.
Medzi pacientmi liečenými statínmi, ktorí nedosiahli východiskový cieľ LDL-C (~ 82%), dosiahlo cieľový cieľ LDL-C štúdie významne viac pacientov randomizovaných na EZETROL v porovnaní s pacientmi randomizovanými na placebo, 72%, respektíve 19%. v LDL-C boli výrazne odlišné (25% a 4% pre EZETROL vs. placebo). EZETROL pridaný k terapii statínmi navyše významne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C v porovnaní s placebom.
EZETROL alebo placebo pridané k terapii statínmi znížili priemerný C-reaktívny proteín o 10% alebo 0% od východiskového stavu.
V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou, EZETROL 10 mg významne znížil celkový C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) a TG (8%) a zvýšený HDL-C (3%) v porovnaní s placebom. EZETROL tiež nemal žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E protrombínu a podobne ako ostatné lieky znižujúce lipidy liekov, nezmenil produkciu adrenokortikosteroidov.
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu ezetimibom 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo simvastatínom 80 mg (n = 363) pre 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo zistiť vplyv kombinovanej terapie ezetimib / simvastatín na hrúbku tunica intima a médium (IMT) krčnej tepny v porovnaní so samotným simvastatínom. Vplyv tohto markera ešte nie je preukázaný. na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu.
Primárny koncový ukazovateľ, priemerná zmena IMT všetkých šiestich karotických segmentov, sa medzi týmito dvoma liečebnými skupinami významne nelíšil (p = 0,29) na základe ultrazvukových meraní v režime B. Pri samotnom ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg alebo simvastatínom 80 mg sa hrúbka intimy a mediálnej tuniky počas dvojročného trvania štúdie zvýšila o 0,0111 mm, respektíve o 0,0058 mm (na začiatku bolo priemerné meranie IMT v karotide 0,68 mm, respektíve 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG významne viac ako simvastatín 80 mg. V dvoch liečebných skupinách bolo percentuálne zvýšenie C-HDL podobné. Nežiaduce reakcie hlásené pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli v súlade s jeho známym bezpečnostným profilom.
Klinické štúdie u pediatrických pacientov (vo veku 6 až 17 rokov)
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 138 pacientov (59 chlapcov a 79 dievčat) vo veku 6 až 10 rokov (priemerný vek 8,3 roka) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (IF heterozygotná) alebo s nefamiliárnymi hodnotami východiskových hodnôt LDL-C v rozmedzí od 3,74 do 9,92 mmol / l boli randomizovaní na liečbu liekom EZETROL 10 mg alebo placebom počas 12 týždňov.
V 12. týždni EZETROL významne znížil celkový-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non- HDL-C (-26% vs. 0%) v porovnaní s placebom. Výsledky boli podobné pre obe liečebné skupiny pre TG a HDL-C (-6% vs. + 8% a + 2% vs. + 1%, respektíve).
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tanner II. Stupeň a vyšší) a 106 postmenarchických dievčat vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 roka) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (IF heterozygotní) so základnou hodnotou LDL-C hodnoty medzi 4,1 a 10,4 mmol / l boli randomizované na EZETROL 10 mg súbežne podávaný so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) samotným počas 6 týždňov, EZETROL a simvastatín 40 mg súbežne -podávaný alebo simvastatín 40 mg samotný počas nasledujúcich 27 týždňov, a potom EZETROL a simvastatín (10 mg, 20 mg alebo 40 mg) súbežne podávané v otvorenom stave počas 20 týždňov.
V 6. týždni EZETROL súbežne podávaný so simvastatínom (všetky dávky) významne znížil celkové hodnoty C (38% oproti 26%), LDL-C (49% oproti 34%), Apo B (39% oproti 27%) a iné HDL-C (47% oproti 33%) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky). Výsledky boli podobné pre obe liečebné skupiny pre TG a HDL-C (-17% oproti -12% a +7% oproti +6%, v uvedenom poradí. .) V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami v 6. týždni a významne viac pacientov s EZETROLOM a simvastatínom 40 mg (62%) dosiahlo ideálny terapeutický cieľ podľa NCEP AAP (
Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU súbežne podávaného so simvastatínovými dávkami vyššími ako 40 mg denne sa neskúmala u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov. Bezpečnosť a účinnosť EZETROLU podávaného so simvastatínom sa neskúmala. detských pacientov
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (homozygotná IF)
Do 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdie bolo zaradených 50 pacientov s klinickou a / alebo genotypovou diagnózou homozygotného IF, ktorí boli liečení atorvastatínom alebo simvastatínom (40 mg) so súbežnou LDL aferézou alebo bez nej. EZETROL podávaný s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) významne znížil LDL-C o 15% v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu v monoterapii zo 40 na 80 mg.
Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)
V 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo randomizovaných 37 pacientov s homozygotnou sitosterolémiou, ktorí dostávali EZETROL 10 mg (n = 30) alebo placebo (n = 7). Niektorí pacienti boli liečení inými liekmi (napr. Statíny, živice). EZETROL významne znížil dva hlavné rastlinné steroly, sitosterol a campesterol, o 21% a 24% oproti východiskovému stavu. Účinky znížených hladín sitosterolu na chorobnosť a úmrtnosť v tejto populácii nie sú známe.
Prevencia závažných cievnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (CKD)
Štúdia ochrany srdca a obličiek (SHARP) bola nadnárodná, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s 9 438 pacientmi s chronickým ochorením obličiek, z ktorých jedna tretina bola na začiatku na dialýze. Celkom 4 650 pacientov bolo zaradených do kombinácie fixnej dávky Ezetrolu 10 mg so simvastatínom 20 mg a 4 620 do placeba a boli sledovaní s mediánom 4,9 roka. Pacienti mali priemerný vek 62 rokov a 63% tvorili muži, 72% belosi, 23% diabetici a pre tých, ktorí neboli na dialýze, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. žiadne kritérium zaradenia do štúdie založenej na lipidoch. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 108 mg / dl. Po jednom roku, vrátane pacientov, ktorí už neužívali študovaný liek, sa hladina LDL-C znížila o 26% v porovnaní s placebom simvastatínom podávaným v dávke 20 mg samotným a o 38 ezetrolom 10 mg v kombinácii so simvastatínom 20 mg.
Primárnym porovnaním uvedeným v protokole SHARP bola analýza „zámeru liečiť“ „veľkých vaskulárnych príhod“ (MVE; definovaná ako nefatálny infarkt myokardu alebo srdcová smrť, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný postup) iba u pacientov pôvodne randomizovaných na Ezetrol v kombinácii so simvastatínom (n = 4 193) alebo placebom (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký kompozit analyzovaný pre celú randomizovanú kohortu (východisková hodnota štúdie alebo 1 rok) pre Ezetrol v kombinácii so simvastatínom (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620), ako aj zložky tohto kompozitu.
Analýza primárneho koncového bodu ukázala, že Ezetrol v kombinácii so simvastatínom významne znižuje riziko závažných cievnych príhod (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom vs. 639 v skupine s Ezetrolom v kombinácii so skupinou so simvastatínom) s relatívnym znížením rizika o 16% (p = 0,001).
Dizajn tejto štúdie však neumožnil samostatný príspevok monzložkového ezetimibu k účinnosti, aby sa významne znížilo riziko závažných cievnych príhod u pacientov s CKD.
Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 1. Ezetrol v kombinácii so simvastatínom významne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akéhokoľvek postupu revaskularizácie, bez výrazných numerických rozdielov v prospech Ezetrolu v kombinácii so simvastatínom pre nefatálny myokard infarkt a srdcová smrť.
stôl 1
Veľké cievne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v SHARPa
analýza zámeru liečiť všetkých pacientov so SHARP randomizovaných na liečbu Ezetrolom v kombinácii so simvastatínom alebo placebom na začiatku alebo po 1 roku
b MAE; definovaný ako súbor nefatálneho infarktu myokardu, koronárnej smrti, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akéhokoľvek druhu revaskularizácie
Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté s Ezetrolom v kombinácii so simvastatínom bolo nižšie u pacientov s nižšou východiskovou hodnotou LDL-C (
Stenóza aorty
Simvastatín a ezetimibe na liečbu aortálnej stenózy (SEAS) bola multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s mediánom trvania 4,4 roka u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS), dokumentovaná nameranou maximálnou rýchlosťou toku aorty Dopplerom medzi 2,5 a 4,0 m / s. Boli zaradení iba pacienti, u ktorých sa liečba statínmi nepovažovala za potrebnú na zníženie rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na súčasné podávanie placeba alebo ezetimibu 10 mg a simvastatínu 40 mg denne.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol súbor závažných kardiovaskulárnych príhod (MCE) pozostávajúcich z kardiovaskulárnej smrti, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (CABG) ), perkutánna koronárna intervencia (PCI), hospitalizácia pre nestabilnú angínu pectoris a nehemoragickú cievnu mozgovú príhodu Kľúčovými sekundárnymi koncovými parametrami boli kompozície podskupín kategórií udalostí primárneho koncového bodu.
V porovnaní s placebom ezetimib / simvastatín 10/40 mg významne neznížil riziko MCE. Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3%) v skupine s ezetimibom / simvastatínom a u 355 pacientov (38,2%) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine s ezetimibom / simvastatínom, 0,96; interval spoľahlivosti 95%, 0,83 až 1,12; p = 0,59) Náhrada aortálnej chlopne bola vykonaná u 267 pacientov (28,3%) v skupine s ezetimibom / simvastatínom a u 278 pacientov (29,9%) v skupine s placebom (pomer rizika, 1,00; 95%IS, 0,84 až 1,18; p = 0,97) Menej pacientov malo ischemické kardiovaskulárne príhody v skupine s ezetimibom / simvastatínom (n = 148) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 187) (pomer rizika, 0,78; 95% IS, 0,63 až 0,97; p = 0,02), predovšetkým z dôvodu menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypasping koronárnej artérie.
Rakovina sa vyskytovala častejšie v skupine s ezetimibom / simvastatínom (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto pozorovania je neistý, pretože vo väčšej štúdii SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek typom incidujúceho rakoviny (438 v skupine s ezetimibom / simvastatínom oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil, a preto bol výsledok štúdie SEAS nelíši sa. bolo potvrdené spoločnosťou SHARP.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný s farmakologicky aktívnym fenolovým glukuronidom (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nie je možné určiť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodnom médiu vhodnom na injekciu.
Súbežné podávanie jedla (jedlá s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na orálnu biologickú dostupnosť ezetimibu, ak sa podával vo forme tabliet EZETROL 10 mg. EZETROL sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia Ezetimib a ezetimib-glukuronid sa viažu na proteíny ľudskej plazmy 99,7% a 88-92%.
Biotransformácia : Ezetimib sa metabolizuje predovšetkým v tenkom čreve a pečeni konjugáciou s glukuronidom (reakcia fázy II) s následným vylučovaním žlčou. U všetkých hodnotených druhov bol pozorovaný minimálny oxidačný metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib glukuronid sú hlavnými zlúčeninami pochádzajúcimi z liečiv nachádzajúcimi sa v plazme, čo predstavuje približne 10-20% a 80-90% celkového liečiva prítomného v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sa z plazmy pomaly eliminujú s dôkazmi polčasu ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.
Vylúčenie Po perorálnom podaní 14C ezetimibu (20 mg) u ľudí bol celkový ezetimib približne 93% celkovej plazmatickej rádioaktivity. Približne 78% a 11% podanej rádioaktivity sa zachytilo v stolici a v moči v uvedenom poradí počas 10-dňového obdobia odberu vzoriek. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné hladiny rádioaktivity.
Špeciálne populácie:
Detských pacientov
Farmakokinetika ezetimibu je u detí vo veku ≥ 6 rokov a dospelých podobná. Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie
Geriatrickí pacienti
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších osôb (≥ 65 rokov) približne dvakrát vyššie ako u mladých (18-45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších osôb liečených EZETROLOM porovnateľné. je potrebná u starších ľudí.
Pečeňová insuficiencia
Po podaní jednorazovej dávky 10 mg ezetimibu sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými subjektmi. V 14-dňovej štúdii s opakovanými dávkami (10 mg / deň) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 4-krát denne 1. deň a 14. deň vzhľadom na zdravé subjekty. . U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo -Pughovo skóre> 9) sa EZETROL u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Zlyhanie obličiek
Po jednorazovej dávke 10 mg ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m2) sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 1,5 -násobne v porovnaní so zdravými osobami (n = 9). Tento výsledok sa nepovažuje za klinicky významný. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky a liečený viacnásobnou liekovou terapiou vrátane cyklosporínu) mal 12-násobnú „expozíciu“ celkovému ezetimibu.
Sex
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú o niečo vyššie (približne 20%) u žien ako u mužov. Redukcia LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených EZETROLOM porovnateľné. Úprava dávkovania preto nie je potrebná.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali cieľové orgány z hľadiska toxických účinkov. U psov liečených ezetimibom počas štyroch týždňov (≥ 0,03 mg / kg / deň) sa koncentrácia cholesterolu v cystickej žlči zvýšila 2,5 až 3,5 -násobne. V jednoročnej štúdii na psoch liečených dávkami do 300 mg / kg / deň však nebolo pozorované žiadne zvýšenie výskytu cholelitiázy alebo iných hepatobiliárnych účinkov. Význam týchto údajov pre ľudí nie je známy. Riziko litogénneho účinku spojené s terapeutickým použitím EZETROLU nemožno vylúčiť.
V štúdiách súbežného podávania s ezetimibom a statínmi boli toxické účinky v zásade tie, ktoré sú typicky spojené so statínmi. Niektoré toxické účinky boli výraznejšie než tie, ktoré sa pozorovali pri samotnej liečbe statínmi. Pripisuje sa to farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám pri súbežnom podávaní. Interakcie tohto druhu sa v klinických štúdiách nevyskytli. Epizódy myopatie sa vyskytli u potkanov iba po expozícii dávkam niekoľkonásobne vyšším ako terapeutické dávky u ľudí (približne 20 -násobok hladiny AUC pre statíny a 500 až 2 000 -násobok hladiny AUC pre aktívne metabolity).
V sérii esejí in vivo a in vitro Ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so statínmi nevykazoval genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity na ezetimibe boli negatívne.
Ezetimib nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov alebo samíc potkanov, nebol teratogénny u potkanov ani králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. Ezetimib prekročil placentárnu bariéru u gravidných potkanov a ošetrených králikov. S viacnásobnými dávkami 1 000 mg / kg / deň. Súbežné podávanie ezetimibu a statínov nebolo u potkanov teratogénne. U gravidných králikov bol pozorovaný malý počet deformácií skeletu (fúzia hrudných a chvostových stavcov, znížený počet chvostových stavcov). Ukázalo sa, že podávanie ezetimibu v kombinácii s lovastatínom má smrteľné účinky na embryo.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Stearan horečnatý
Mikrokryštalická celulóza
Povidón (K29-32)
Laurylsulfát sodný
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaše: Fľašu uchovávajte tesne uzavretú, aby bol liek chránený pred vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Jednodávkový transparentný blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC zváraný na povlak z hliníka / papiera / polyesteru vinylovou živicou. Tablety je možné extrahovať zdvihnutím hliníkovej / papierovej / polyesterovej fólie
Balenia 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 alebo 300 tabliet.
Priehľadný blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC zváraný na hliníkový povlak vinylovou živicou. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka.
Balenia 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 alebo 300 tabliet.
Priehľadný jednodávkový blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC potiahnutý hliníkom. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka.
Balenia 50, 100 alebo 300 tabliet.
HDPE fľaša s polypropylénovým viečkom, obsahujúca 100 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Spojené kráľovstvo
Exkluzívny predajca na predaj v Taliansku:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Rím
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
7 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016018
10 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016020
14 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016032
20 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016259
28 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016044
30 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016057
50 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016069
98 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016071
100 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016083
300 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC č. 036016095
7 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016107
10 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016119
14 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016121
20 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016261
28 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016133
30 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016145
50 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016158
84 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016234
90 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016222
98 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016160
100 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016172
300 tabliet v blistri PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016184
50 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016196
100 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016208
300 tabliet v jednodávkových blistroch PCTFE / PVC / AL AIC č. 036016210
100 tabliet vo fľaši HDPE AIC č. 036016246
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Februára 2007
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Apríl 2015