Účinné látky: lamivudín
Zeffix 5 mg / ml perorálny roztok
Príbalové letáky Zeffix sú k dispozícii pre veľkosti balenia:- Zeffix 100 mg filmom obalené tablety
- Zeffix 5 mg / ml perorálny roztok
Prečo sa používa Zeffix? Načo to je?
Účinnou látkou lieku Zeffix je lamivudín.
Zeffix sa používa na liečbu chronickej (dlhotrvajúcej) infekcie hepatitídy B u dospelých.
Zeffix je antivírusový liek, ktorý potláča vírus hepatitídy B a patrí do skupiny liekov nazývaných nukleozidové analógové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI).
Hepatitída B je spôsobená vírusom, ktorý infikuje pečeň, spôsobuje chronickú (dlhotrvajúcu) infekciu a môže poškodiť pečeň. Zeffix môžu používať ľudia, ktorých pečeň je poškodená, ale stále funguje normálne (kompenzované ochorenie pečene), a v kombinácii s inými liekmi ľuďom, ktorých pečeň je poškodená a nefunguje normálne (dekompenzované ochorenie pečene).
Liečba Zeffixom môže znížiť množstvo vírusu hepatitídy B v tele. To by malo viesť k zníženiu poškodenia pečene a zlepšeniu funkcie pečene. Nie všetci ľudia reagujú na liečbu Zeffixom rovnako. Váš lekár bude kontrolovať účinnosť liečby pravidelnými krvnými testami.
Kontraindikácie Kedy sa Zeffix nemá používať
Neužívajte Zeffix
- ak ste alergický na lamivudín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak si myslíte, že sa vás to týka.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Zeffix
Niektorí ľudia užívajúci Zeffix alebo iné podobné lieky majú zvýšené riziko závažných vedľajších účinkov. Musíte si byť vedomí týchto ďalších rizík:
- ak ste niekedy mali iné typy ochorenia pečene, ako je hepatitída C
- ak máte veľkú nadváhu (najmä ak ste žena).
- Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi. Počas užívania lieku možno budete potrebovať ďalšie kontroly vrátane krvných testov.
Neprestaňte užívať Zeffix bez rady lekára, pretože existuje riziko zhoršenia vašej hepatitídy. Ak prestanete užívať Zeffix, váš lekár vás bude sledovať najmenej štyri mesiace, aby zistil prípadné problémy. Bude to zahŕňať odber krvi na kontrolu prípadného zvýšenia hladín pečeňových enzýmov, ktoré môže naznačovať poškodenie pečene. Ďalšie informácie o tom, ako užívať Zeffix, nájdete v časti 3.
Ochrana ostatných ľudí
Infekcia hepatitídy B sa šíri pohlavným stykom s ľuďmi, ktorí majú infekciu, alebo prenosom infikovanej krvi (napríklad výmenou injekčných ihiel). Zeffix nezabráni prenosu infekcie hepatitídou B na iných ľudí. Na ochranu ostatných ľudí pred infekciou hepatitídou B:
- na orálny alebo penetračný sex používajte kondóm.
- neriskujte kontakt s krvou - napríklad nevymieňajte ihly.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Zeffixu
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Nezabudnite informovať svojho lekára alebo lekárnika, ak počas užívania Zeffixu užívate nejaký nový liek.
Tieto lieky sa nesmú užívať so Zeffixom:
- iné lieky obsahujúce lamivudín, používané na liečbu infekcie HIV (niekedy sa nazýva vírus AIDS)
- emtricitabín používaný na liečbu infekcie HIV alebo infekcie vírusom hepatitídy B.
- kladribín používaný na liečbu vlasatobunkovej leukémie
- Ak ste liečený niektorým z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo
Ak ste tehotná, máte podozrenie alebo plánujete otehotnieť:
- prediskutujte so svojim lekárom riziká a prínosy užívania Zeffixu počas tehotenstva. Neprestaňte užívať Zeffix bez rady lekára.
Čas kŕmenia
Zeffix môže prejsť do materského mlieka. Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť:
- Predtým, ako začnete užívať Zeffix, obráťte sa na svojho lekára.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Zeffix môže u vás vyvolať pocit únavy, čo môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.
- Ak sa cítite unavení, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.
Zeffix obsahuje cukor a konzervačné látky
Ak ste diabetik, upozorňujeme, že každá dávka Zeffixu (100 mg = 20 ml) obsahuje 4 g sacharózy.
Zeffix obsahuje sacharózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím Zeffixu. Sacharóza môže byť škodlivá pre vaše zuby.
Zeffix tiež obsahuje konzervačné látky (parahydroxybenzoáty), ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie (ktoré sa môžu tiež objaviť s oneskorením).
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Zeffix: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Zostaňte v neustálom kontakte so svojim lekárom
Zeffix pomáha kontrolovať infekciu hepatitídou B. Musíte ju užívať každý deň, aby ste zvládli infekciu a zabránili zhoršeniu ochorenia.
- Buďte v kontakte so svojím lekárom a neprestaňte užívať Zeffix bez rady lekára.
Množstvo, ktoré treba vziať
Zvyčajná dávka Zeffixu je 20 ml (100 mg lamivudínu) jedenkrát denne.
Lekár vám môže predpísať nižšiu dávku, ak máte problémy s obličkami. Perorálny roztok Zeffixu je k dispozícii pre ľudí, ktorí potrebujú nižšiu než odporúčanú dávku alebo ktorí nemôžu užívať tablety.
- Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa vás to týka.
Ak už užívate iný liek obsahujúci lamivudín na infekciu HIV, váš lekár vás bude naďalej liečiť vyššou dávkou (zvyčajne 150 mg dvakrát denne), pretože dávka lamivudínu Zeffix (100 mg) na liečbu nestačí Infekcia HIV. Ak plánujete zmeniť liečbu HIV, najskôr sa o tejto zmene porozprávajte so svojím lekárom.
Tabletu prehltnite celú a zapite vodou. Zeffix sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Ak zabudnete užiť Zeffix
Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju hneď, ako si spomeniete. Potom pokračujte v liečbe ako predtým. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Neprestávajte užívať Zeffix
Bez porady s lekárom by ste nemali prestať užívať Zeffix. Existuje riziko, že sa vaša hepatitída zhorší (pozri časť 2). Keď prestanete užívať Zeffix, váš lekár vás bude sledovať najmenej štyri mesiace, aby zistil prípadné problémy. Bude to zahŕňať odber krvi na kontrolu prípadného zvýšenia hladín pečeňových enzýmov, ktoré môže naznačovať poškodenie pečene.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Zeffixu
Užívanie príliš veľkého množstva Zeffixu náhodne nespôsobí žiadne vážne problémy. Ak omylom užijete príliš veľa, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi alebo sa obráťte na pohotovosť v najbližšej nemocnici, aby vám poskytla ďalšie rady.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky Zeffixu
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Vedľajšie účinky, ktoré boli bežne hlásené v klinických štúdiách so Zeffixom, boli únava, infekcie dýchacích ciest, bolesť hrdla, bolesť hlavy, žalúdočná nevoľnosť a bolesť, nevoľnosť, vracanie a hnačka, zvýšenie pečeňových enzýmov a enzýmov. Produkty vo svaloch (pozri nižšie).
Alergická reakcia
Tieto sú zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí). Medzi znaky patrí:
- opuch očných viečok, tváre alebo pier
- ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním.
- Ak sa u vás prejavia tieto príznaky, ihneď kontaktujte svojho lekára. Prestaňte užívať Zeffix.
Vedľajšie účinky, ktoré údajne spôsobuje Zeffix
Veľmi častý vedľajší účinok (môže postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí), ktorý sa môže prejaviť v krvných testoch, je:
- zvýšenie hladiny niektorých pečeňových enzýmov (transamináz), ktoré môže byť znakom zápalu alebo poškodenia pečene.
Častý vedľajší účinok (tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) je:
- kŕče a bolesti svalov
- vyrážka alebo žihľavka kdekoľvek na tele
Bežný vedľajší účinok, ktorý sa môže prejaviť v krvných testoch, je:
- zvýšenie hladiny enzýmu produkovaného vo svaloch (kreatínfosfokináza), ktoré môže byť znakom poškodenia tkaniva.
Veľmi zriedkavý vedľajší účinok (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí) je:
- laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi).
Ďalšie vedľajšie účinky
U veľmi malého počtu ľudí sa vyskytli ďalšie vedľajšie účinky, ale ich presná frekvencia nie je známa:
- rozpad svalového tkaniva
- zhoršenie ochorenia pečene po ukončení podávania Zeffixu alebo počas liečby, ak sa vírus hepatitídy B stane odolným voči Zeffixu. To môže byť u niektorých ľudí smrteľné.
Vedľajší účinok, ktorý sa môže prejaviť v krvných testoch, je:
- zníženie počtu buniek zapojených do zrážania krvi (trombocytopénia).
Ak sa u vás vyskytnú vedľajšie účinky
- Povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo Zeffix obsahuje
Účinnou látkou je lamivudín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lamivudínu.
Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát, hypromelóza, oxid titaničitý, makrogol 400, polysorbát 80, syntetické žlté a červené oxidy železa.
Ako vyzerá Zeffix a obsah balenia
Filmom obalené tablety Zeffix sa dodávajú v škatuliach s bezpečnostným uzáverom obsahujúcich hliníkové blistre s 28 alebo 84 tabletami.
Tablety sú karamelovej farby, filmom obalené, v tvare kapsúl, bikonvexné, s vyrazeným „GX CG5“ na jednej strane.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
Orálny roztok ZEFFIX 5 MG / ML
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 5 mg lamivudínu
Pomocné látky so známymi účinkami:
Sacharóza 20% (4 g / 20 ml)
Metylparahydroxybenzoát (E218) 1,5 mg / ml
Propylparahydroxybenzoát (E216) 0,18 mg / ml
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok.
Číry, bezfarebný až svetlo žltý.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Zeffix je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u dospelých pacientov s:
• kompenzované ochorenie pečene s dôkazom aktívnej vírusovej replikácie, trvalo zvýšenými hladinami alanínaminotransferázy v sére (ALT) a histologickým dôkazom aktívneho zápalu pečene a / alebo fibrózy. Začatie liečby lamivudínom by sa malo zvážiť iba vtedy, ak nie je k dispozícii alebo vhodné použitie alternatívneho antivírusového lieku s vyššou genetickou bariérou rezistencie (pozri časť 5.1).
• dekompenzované ochorenie pečene v kombinácii s druhým liekom bez skríženej rezistencie na lamivudín (pozri časť 4.2).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Terapiu Zeffixom by mal začať lekár so skúsenosťami s liečbou chronickej hepatitídy B.
Dospelí: Odporúčaná dávka Zeffixu je 100 mg jedenkrát denne.
U pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene sa má lamivudín vždy používať v kombinácii s druhým antivírusovým činidlom bez skríženej rezistencie na lamivudín, aby sa znížilo riziko rezistencie a dosiahla sa rýchla vírusová supresia.
Trvanie liečby: Optimálne trvanie liečby nie je známe.
• u pacientov s HBeAg pozitívnou chronickou hepatitídou B (CHB) bez cirhózy sa má liečba podávať najmenej 6-12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBeAg (vymiznutie HBeAg a HBV DNA s detekciou HBeAb), aby sa obmedzilo riziko virologický relaps alebo kým nedôjde k sérokonverzii HBsAg alebo strate účinnosti (pozri časť 4.4). Po prerušení liečby sa majú pravidelne monitorovať sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby sa zistil akýkoľvek neskorý virologický relaps.
• u pacientov s HBeAg negatívnou CHB (pre-core mutanty) bez cirhózy by sa liečba mala vykonávať najmenej do sérokonverzie HBs alebo pokiaľ existujú dôkazy o strate účinnosti. Pri dlhodobej liečbe sa odporúča pravidelné sledovanie, aby sa potvrdilo, že pokračovanie zvolenej terapie zostáva pre pacienta vhodné.
• prerušenie liečby sa neodporúča u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene alebo cirhózou a u pacientov podstupujúcich transplantáciu pečene (pozri časť 5.1).
Po prerušení podávania Zeffixu majú byť pacienti pravidelne sledovaní z hľadiska relapsu hepatitídy (pozri časť 4.4).
Klinická rezistencia: u pacientov s CHB, HBeAg pozitívnych aj HBeAg negatívnych, môže vývoj YMDD (tyrozín-metionín-aspartát-aspartát-aspartát) HBV viesť k zníženiu terapeutickej odpovede na lamivudín, čo dokazuje zvýšenie HBV DNA a ALT v porovnaní na predchádzajúce úrovne liečby. Aby sa znížilo riziko rezistencie u pacientov liečených lamivudínom v monoterapii, má sa zvážiť úprava liečby, ak je HBV DNA aj naďalej detegovateľná po dobu 24 týždňov alebo dlhšie. U pacientov s YMDD mutantom HBV sa má zvážiť toto. Pridanie alternatívnej látky bez kríženia -rezistencia na lamivudín (pozri časť 5.1).
Špeciálne populácie
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Zeffixu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. V súčasnej dobe sú dostupné údaje popísané v častiach 4.4 a 5.1, ale nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre dávkovanie.
Zlyhanie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek sú sérové koncentrácie lamivudínu (AUC) zvýšené v dôsledku zníženého renálneho klírensu. U pacientov s klírensom kreatinínu pod 50 ml / minútu sa má preto dávka znížiť. Ak sú požadované dávky nižšie ako 100 mg, má sa použiť perorálny roztok Zeffix (pozri tabuľku 1 nižšie).
Tabuľka 1: Dávkovanie Zeffixu u pacientov so zníženým renálnym klírensom.
Dostupné údaje o pacientoch podstupujúcich intermitentnú hemodialýzu (v trvaní menej ako alebo rovnajúcom sa 4 hodinám dialýzy 2-3-krát týždenne) naznačujú, že po znížení počiatočnej dávky lamivudínu na kompenzáciu klírensu kreatinínu počas dialýzy neexistuje žiadny iný potrebné zmeny dávkovania.
Pečeňová insuficiencia
Údaje získané od pacientov s hepatálnou insuficienciou, vrátane pacientov s pokročilým ochorením pečene, ktoré čakajú na transplantáciu, ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je významne ovplyvnená hepatálnou dysfunkciou. Na základe týchto údajov nie je potrebná úprava dávky u pacientov s hepatálnou insuficienciou, pokiaľ nie sú sprevádzaní renálnou insuficienciou.
Spôsob podávania
Zeffix sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Lamivudín bol podávaný deťom (2 roky a starším) a dospievajúcim s kompenzovanou chronickou hepatitídou B. Vzhľadom na obmedzené údaje sa však podávanie lamivudínu v tejto populácii pacientov v súčasnosti neodporúča (pozri časť 5.1).
Účinnosť lamivudínu u pacientov so súbežnou infekciou hepatitídou Delta alebo hepatitídou C nebola stanovená a odporúča sa opatrnosť.
O použití lamivudínu u HBeAg negatívnych (pre-core mutantných) pacientov a u pacientov, ktorí súbežne užívajú imunosupresívne režimy vrátane chemoterapie rakoviny, sú obmedzené údaje. Lamivudín sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou.
Počas liečby Zeffixom majú byť pacienti pravidelne sledovaní. Sérové hladiny ALT a HBV DNA sa majú monitorovať v 3 -mesačných intervaloch a u HBeAg pozitívnych pacientov sa má HBeAg hodnotiť každých 6 mesiacov.
Vzplanutie hepatitídy
Vzplanutie počas ošetrenia: Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením ALT v sére. Po zahájení antivírusovej terapie sa u niektorých pacientov môže zvýšiť ALT v sére, zatiaľ čo hladiny HBV DNA v sére klesajú. U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia ALT v sére spravidla neboli sprevádzané zvýšenými koncentráciami bilirubínu v sére alebo známkami hepatálnej dekompenzácie.
Pri predĺženej terapii boli identifikované vírusové subpopulácie HBV so zníženou citlivosťou na lamivudín (mutant HBV YMDD). U niektorých pacientov môže vývoj mutanta HBV YMDD viesť k exacerbácii hepatitídy, čo je dôkazom predovšetkým zvýšených sérových hodnôt ALT a návratu HBV DNA (pozri časť 4.2). U pacientov s prítomnosťou mutanta HBV YMDD je potrebné zvážiť pridanie druhého činidla bez skríženej rezistencie na lamivudín (pozri časť 5.1).
Exacerbácia po prerušení liečby: akútna exacerbácia hepatitídy bola pozorovaná u pacientov, ktorí ukončili liečbu hepatitídy B a bola spravidla dokázaná zvýšením ALT v sére a opätovným výskytom HBV-DNA. V kontrolovaných štúdiách fázy III bez aktívnej následnej liečby bol výskyt zvýšenia ALT po liečbe (viac ako trojnásobok základnej hodnoty) vyšší u pacientov liečených lamivudínom (21%) ako u tých, ktorí dostávali placebo (8%). , percento pacientov, ktorí mali zvýšenia po liečbe súvisiace so zvýšením bilirubínu, boli nižšie a podobné v oboch liečebných skupinách. Ďalšie informácie o frekvencii zvýšenia ALT po ukončení liečby nájdete v tabuľke 3 v časti 5.1. Pokiaľ ide o pacientov liečených lamivudínom, väčšina zvýšenia ALT po liečbe sa vyskytla medzi 8 a 12 týždňami po liečbe. Väčšina udalostí prešla sama, ale vyskytli sa. pozorovali sa niektoré úmrtia. Ak sa liečba Zeffixom preruší, pacienti by mali byť pravidelne monitorovaní klinicky aj hodnotením testov. . t funkcia pečene v sére (hladiny ALT a bilirubínu) najmenej štyri mesiace a potom podľa potreby klinickej praxe.
Exacerbácia u pacientov s dekompenzovanou cirhózou: Príjemcovia transplantátu a pacienti s dekompenzovanou cirhózou majú zvýšené riziko aktívnej vírusovej replikácie. Vzhľadom na zhoršenú funkciu pečene u týchto pacientov môže reaktivácia hepatitídy v dôsledku vysadenia lamivudínu alebo straty účinnosti počas liečby viesť k závažnej, až smrteľnej dekompenzácii. Títo pacienti by mali byť sledovaní z hľadiska klinických, virologických a sérologických parametrov. Spojených s hepatitídou B, na funkciu obličiek a pečene a antivírusovú odpoveď počas liečby (najmenej každý mesiac), a ak sa liečba z akéhokoľvek dôvodu zastaví, najmenej 6 mesiacov po liečbe. Laboratórne parametre, ktoré sa majú monitorovať, by mali zahŕňať (minimálne) sérové ALT, bilirubín, albumín, BUN, kreatinín a virologický stav: antigény / protilátky HBV, a kde je to možné, koncentrácie „HBV v sére“. Pacienti, u ktorých sa počas liečby alebo po liečbe objavia známky zlyhania pečene, majú byť monitorovaní častejšie, ako to považuje za vhodné.
U pacientov, ktorí majú dôkaz o rekurentnej hepatitíde po liečbe, nie sú k dispozícii dostatočné údaje o prínose opätovného začatia liečby lamivudínom.
Koinfekcia HIV
U pacientov súbežne infikovaných HIV, ktorí dostávajú alebo sa chystajú dostať liečbu lamivudínom alebo kombináciu lamivudín / zidovudín, by mala byť zachovaná dávka lamivudínu predpísaná pre infekciu HIV (typicky 150 mg dvakrát denne). Deň v kombinácii s inými antiretrovirotikami). U pacientov súbežne infikovaných HIV, ktorí nevyžadujú antiretrovírusovú terapiu, existuje riziko mutácie HIV, ak sa lamivudín používa samostatne na liečbu chronickej hepatitídy B.
Prenos hepatitídy B
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prenose vírusu hepatitídy B na matku a plod u gravidných žien liečených lamivudínom. Je potrebné dodržiavať bežné postupy odporúčané na imunizáciu proti vírusu hepatitídy B u detí.
Pacientov treba upozorniť, že sa nepreukázalo, že by terapia lamivudínom znižovala riziko prenosu vírusu hepatitídy B. Preto je potrebné naďalej vykonávať primerané opatrenia.
Neznášanlivosť na pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy by nemali užívať tento liek.
Diabetický pacient by mal mať na pamäti, že každá dávka perorálneho roztoku (100 mg = 20 ml) obsahuje 4 g sacharózy.
Perorálny roztok obsahuje propyl a metylparahydroxybenzoát. Tieto látky môžu u niektorých jedincov spôsobiť alergickú reakciu. Túto reakciu je možné oddialiť.
Laktátová acidóza a ťažká hepatomegália so steatózou
Pri použití nukleozidových analógov boli hlásené prípady laktátovej acidózy (bez hypoxémie), niekedy fatálne, zvyčajne spojené so závažnou hepatomegáliou a steatózou pečene. Pretože Zeffix je nukleozidový analóg, toto riziko nemožno vylúčiť. Liečba Nukleozidové analógy sa majú vysadiť, ak dochádza k rýchlemu nárastu hladín aminotransferáz, progresívnej hepatomegálii alebo metabolickej / mliečnej acidóze neznámej etiológie. Nezávažné symptómy postihujúce tráviaci systém, ako je nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha, môžu naznačovať rozvoj laktátovej acidózy . Závažné prípady, niekedy s fatálnym koncom, sú spojené s pankreatitídou, zlyhaním pečene / stukovatením pečene, zlyhaním obličiek a zvýšenými hladinami laktátu v sére. Pri predpisovaní nukleozidových analógov pacientom (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi pre ochorenie pečene a stukovatenie pečene (vrátane niektorých liekov a alkoholu) je potrebná opatrnosť. Osobitné riziko môžu predstavovať pacienti súbežne infikovaní hepatitídou C a liečení alfa interferónom a ribavirínom. Takýchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať.
Mitochondriálna dysfunkcia
Ukázalo sa, že nukleozidové aj nukleotidové analógy sú in vivo že in vitro spôsobiť rôzny stupeň poškodenia mitochondrií. U novorodencov vystavených nukleozidovým analógom boli hlásené prípady mitochondriálnej dysfunkcie v maternici a / alebo po narodení. Hlavnými hlásenými nežiaducimi udalosťami sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia a hyperlipazémia). Boli hlásené oneskorené nástupy neurologických porúch (hypertonia, kŕče, abnormality správania). Neurologické poruchy môžu byť prechodné alebo trvalé. Každé dieťa vystavené v maternici na nukleozidové a nukleotidové analógy, by mali prejsť klinickými a laboratórnymi kontrolami a mali by byť dôkladne monitorovaní z hľadiska možnej mitochondriálnej dysfunkcie v prípade výskytu súvisiacich znakov a symptómov.
Zeffix sa nesmie užívať s inými liekmi obsahujúcimi lamivudín alebo s liekmi obsahujúcimi emtricitabín.
Kombinácia lamivudínu s kladribínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
Pravdepodobnosť metabolických interakcií je nízka v dôsledku obmedzeného metabolizmu, nízkej väzby na plazmatické bielkoviny a takmer úplnej renálnej eliminácie látky v nezmenenej forme.
Lamivudín je prevažne eliminovaný aktívnou katiónovou sekréciou. Má sa zvážiť možnosť interakcií s inými súbežne podávanými liekmi, najmä ak je ich primárnou cestou eliminácie aktívna renálna sekrécia pomocou systému transportu organických katiónov, napr. Trimetoprimu. Iné lieky (napr. Ranitidín, cimetidín) sú týmto mechanizmom eliminované len čiastočne a nepreukázalo sa, že by interagovali s lamivudínom.
Látky vylučované hlavne aktívnym organickým aniónovým systémom alebo glomerulárnou filtráciou ťažko spôsobujú klinicky významné interakcie s lamivudínom. Podanie trimetoprimu / sulfametoxazolu 160 mg / 800 mg má za následok približne 40% zvýšenie plazmatických hladín lamivudínu. Lamivudín nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazolu. Nie je však potrebná žiadna úprava dávky lamivudínu, pokiaľ pacient nemá obličkovú nedostatočnosť.
Pri podávaní v kombinácii s lamivudínom bolo pozorované mierne zvýšenie Cmax (28%) zidovudínu; celková expozícia (AUC) sa však významne nemení.Zidovudín nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku lamivudínu (pozri časť 5.2).
Lamivudín nevykazuje žiadne farmakokinetické interakcie s alfa-interferónom, ak sa tieto dva lieky podávajú súbežne. Neboli však vykonané žiadne formálne interakčné štúdie.
Kladribín: in vitro lamivudín inhibuje intracelulárnu fosforyláciu kladribínu, čo vedie k potenciálnemu riziku straty účinnosti kladribínu, ak je kombinovaný v klinickom prostredí.
Niektoré dôkazy tiež podporujú možnú interakciu medzi lamivudínom a kladribínom. Súbežné podávanie lamivudínu s kladribínom sa preto neodporúča (pozri časť 4.4).
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Veľké množstvo údajov o tehotných ženách (viac ako 1 000 prípadov expozície) nenaznačuje žiadnu toxicitu súvisiacu s malformáciami. Zeffix sa môže používať v tehotenstve, ak je to klinicky nevyhnutné.
U pacientok, ktoré sú liečené lamivudínom a následne otehotnejú, sa má zvážiť možnosť recidívy hepatitídy po vysadení lamivudínu.
Čas kŕmenia
Na základe viac ako 130 párov matka / dieťa liečených na HIV sú sérové koncentrácie lamivudínu u dojčených detí od matiek liečených na HIV veľmi nízke (približne 0,06-4% sérových koncentrácií matky) a postupne klesajú na nedetekovateľné hladiny ako dojčené. deti dosahujú vek 24 týždňov. Celkové množstvo lamivudínu požitého dojčeným dieťaťom je veľmi nízke, a preto to pravdepodobne povedie k expozíciám, ktoré majú suboptimálny antivírusový účinok. Materská hepatitída B nevedie k kontraindikácii dojčenia, ak je dieťa adekvátne liečené na prevenciu hepatitídy B pri narodení a neexistuje dôkaz, že nízka koncentrácia lamivudínu v materskom mlieku vedie k nežiaducim účinkom u dojčených detí. Dojčenie môže preto je potrebné zvážiť u dojčiacich matiek liečených lamivudínom na HBV s prihliadnutím na prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre matku. Ak dôjde k prenosu HBV na matku, napriek adekvátnej profylaxii je potrebné zvážiť prerušenie dojčenia, aby sa znížilo riziko vzniku mutantov rezistentných na lamivudín u novorodenca.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Mitochondriálna dysfunkcia
Ukázalo sa, že nukleozidové aj nukleotidové analógy sú in vivo že in vitro spôsobiť rôzny stupeň poškodenia mitochondrií. U novorodencov vystavených nukleozidovým analógom boli hlásené prípady mitochondriálnej dysfunkcie v maternici a / alebo po narodení (pozri časť 4.4).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Incidencia nežiaducich reakcií a laboratórnych abnormalít (s výnimkou zvýšenia ALT a CPK, pozri nižšie) bola podobná u pacientov liečených placebom a pacientov liečených lamivudínom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli malátnosť a únava, infekcie dýchacích ciest, bolesť hrdla a mandlí, bolesť hlavy, bolesť brucha alebo kŕče, nevoľnosť, vracanie a hnačka.
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencie sú priradené iba tým nežiaducim reakciám, ktoré sa považujú za prinajmenšom pravdepodobne príčinne súvisiace s lamivudínom. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a
Kategórie frekvencií priradené k nežiaducim reakciám sú primárne založené na skúsenostiach z klinických skúšaní zahŕňajúcich celkovo 1171 pacientov s chronickou hepatitídou B liečených 100 mg lamivudínu.
* Frekvencia pozorovaná v klinických štúdiách fázy III v skupine s lamivudínom nebola väčšia ako frekvencia pozorovaná v skupine s placebom.
U pacientov infikovaných HIV boli hlásené prípady pankreatitídy a periférnych neuropatií (alebo parestézie). U pacientov s chronickou hepatitídou B nebol pozorovaný žiadny rozdiel vo výskyte týchto udalostí medzi pacientmi liečenými lamivudínom a placebom.
Pri kombinovanej terapii s nukleozidovými analógmi boli u pacientov s HIV hlásené prípady laktátovej acidózy, niekedy fatálne, zvyčajne súvisiace s ťažkou hepatomegáliou a steatózou pečene.
U pacientov liečených lamivudínom na hepatitídu B boli hlásené zriedkavé prípady laktátovej acidózy.
04,9 Predávkovanie
Podávanie lamivudínu v obzvlášť vysokých dávkach v štúdiách akútnej toxicity na zvieratách neviedlo k žiadnej orgánovej toxicite. K dispozícii sú obmedzené údaje o následkoch akútneho orálneho predávkovania u ľudí. Neboli zaznamenané žiadne úmrtia a pacienti sa zotavili. Po predávkovaní neboli identifikované žiadne špecifické znaky alebo symptómy.
V prípade predávkovania by mal byť pacient monitorovaný a mala by mu byť poskytnutá vhodná štandardná podporná liečba. Kontinuálna hemodialýza, aj keď nebola študovaná, môže byť použitá na liečbu predávkovania, pretože lamivudín je dialyzovateľný.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy a nukleotidy, inhibítory reverznej transkriptázy.
ATC kód: J05AF05.
Lamivudín je antivírusové činidlo účinné proti vírusu hepatitídy B vo všetkých testovaných bunkových líniách a u experimentálne infikovaných zvierat.
V zdravých aj infikovaných bunkách je lamivudín metabolizovaný na derivát trifosfátu (TP), ktorý je aktívnou formou pôvodného produktu. Intracelulárny polčas trifosfátu v hepatocytoch je 17-19 hodín in vitro. Lamivudín-TP funguje ako substrát pre vírusovú HBV polymerázu.
Tvorba ďalšej vírusovej DNA je blokovaná začlenením lamivudínu-TP do reťazca a jeho následným ukončením.
Lamivudín-TP neinterferuje s normálnym bunkovým metabolizmom deoxynukleotidov. Je to tiež len slabý inhibítor DNA polymeráz cicavcov alfa a beta. Lamivudín-TP má navyše malý vplyv na obsah DNA v cicavčích bunkách.
V testoch potenciálnych účinkov látok na mitochondriálnu štruktúru a obsah a funkciu DNA nemal lamivudín žiadne zjavné toxické účinky. Má veľmi nízky potenciál znižovať obsah mitochondriálnej DNA, nie je trvalo začlenený do mitochondriálnej DNA a nepôsobí ako inhibítor mitochondriálnej DNA polymerázy gama.
Klinické skúsenosti
Skúsenosti u pacientov s HBeAg pozitívnym CHB a kompenzovaným ochorením pečene: V kontrolovaných štúdiách jeden rok liečby lamivudínom významne potlačil replikáciu HBV DNA [34-57% pacientov bolo pod detekčnými limitmi testu (test hybridizácie roztoku Abbott Genostics, LLOD pg / ml)], normalizované hladiny ALT (u 40-72 % pacientov), indukovanú sérokonverziu HBeAg (strata HBeAg a detekcia HBeAb so stratou HBV DNA [podľa bežných testov], u 16- 18% pacientov), zlepšený histologický obraz (38- 52% pacientov malo ≥ 2 bodový pokles podľa Knodellovho indexu histologickej aktivity [HAI]) a znížená progresia k fibróze (u 3 -17% pacientov) a progresia k cirhóze.
Predĺžená liečba lamivudínom ďalšie dva roky u pacientov, ktorí neboli schopní dosiahnuť sérokonverziu HBeAg v úvodných 1-ročných kontrolovaných štúdiách, ukázala ďalšie zlepšenie premosťujúcej fibrózy. U pacientov s mutantom YMDD HBV došlo u 41/82 (50%) pacientov k zlepšeniu parametrov zápalu pečene, k zlepšeniu došlo u 40/56 (71%) pacientov bez mutantu HBV YMDD. Zlepšenie premosťujúcej fibrózy nastalo u 19/30 (63%) pacientov bez mutanta YMDD a u 22/44 (50%) pacientov s mutantom.Päť percent (3/56) pacientov bez mutanta YMDD a 13% (11/82) pacientov s mutantom YMDD vykazovalo zhoršenie parametrov zápalu pečene v porovnaní so situáciou pred liečbou. Progresia k cirhóze sa vyskytla u 4/68 (6%) pacientov s mutantom YMDD, zatiaľ čo žiadny pacient bez mutanta nemal progresiu k cirhóze.
V rozšírenej liečebnej štúdii u ázijských pacientov (NUCB3018) bola miera sérokonverzie HBeAg a miera normalizácie ALT na konci 5-ročného liečebného obdobia 48% (28/58) a 47% (15 /32). Sérokonverzia HBeAg bola zvýšená u pacientov so zvýšenými hladinami ALT: 77% (20/26) pacientov s ALT> 2 ULN pred liečbou malo sérokonverziu. Na konci 5 rokov mali všetci pacienti hladiny HBV DNA, ktoré boli buď nezistiteľné, alebo boli pod úrovňami pred liečbou.
Ďalšie výsledky zo štúdie distribuovanej na základe prítomnosti mutanta YMDD sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2: 5 -ročná účinnosť - výsledky založené na prítomnosti / neprítomnosti mutanta YMDD (ázijská štúdia) NUCB3018
1. Pacienti označení ako mutanti YMDD boli tí s HBV mutantom YMDD ≥ 5% aspoň v jednom ročnom teste počas 5-ročného obdobia. Pacienti klasifikovaní ako non-YMDD mutanti boli tí s percentom divokého vírusu HBV> 95% vo všetkých ročné testy počas 5-ročného študijného obdobia.
2. horné hranice normy
3. Test hybridizácie riešenia Abbott Genostics (LLOD
4. Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq / ml)
Porovnávacie údaje založené na prítomnosti mutanta YMDD boli k dispozícii aj na histologickú analýzu, ale iba do troch rokov. U pacientov s mutantom HBV YMDD došlo u 18/39 (46%) k zlepšeniu nekro -zápalovej aktivity a 9/39 (23 %). U pacientov bez mutantu došlo u 20/27 (74%) k zlepšeniu nekro -zápalovej aktivity a 2/27 (7%) k zhoršeniu.
Po sérokonverzii HBeAg sérologická odpoveď a klinická remisia spravidla pretrvávajú po vysadení lamivudínu. Po sérokonverzii však môže dôjsť k relapsu. V dlhodobej následnej štúdii u pacientov, ktorí mali predchádzajúcu sérokonverziu a ukončili liečbu lamivudínom, došlo k neskorému virologickému relapsu 39% subjektov. Po sérokonverzii HBeAg by preto mali byť pacienti pravidelne monitorovaní, aby sa zistilo, či sú sérologické a klinické reakcie zachované. Predĺžená sérologická odpoveď je zachovaná. Na obnovenie klinickej kontroly HBV sa má zvážiť opätovné ošetrenie buď lamivudínom alebo alternatívnym antivírusovým liekom. .
U pacientov sledovaných až 16 týždňov po ukončení liečby v jednom roku bolo zvýšenie ALT po ukončení liečby pozorované častejšie u pacientov liečených lamivudínom ako u tých, ktorí dostávali placebo. Porovnanie zvýšenia ALT po liečbe medzi 52. a 68. týždňom u pacientov, ktorí prerušili liečbu lamivudínom v 52. týždni a pacientov, ktorí v priebehu rovnakých štúdií dostávali placebo v priebehu liečby, je uvedené v tabuľke 3. Podiel pacientov, ktorí mali po liečba zvýšenia ALT so zvýšenými hladinami bilirubínu boli nízke a podobné u pacientov vystavených lamivudínu aj placebu.
Tabuľka 3: Zvýšenie ALT po liečbe v 2 placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých
* Každý pacient môže byť zastúpený v jednej alebo viacerých kategóriách
† Porovnateľné s toxicitou 3. stupňa podľa upravených kritérií WHO
ULN = horná hranica normálu
Skúsenosti u pacientov s CHB HBeAg negatívnymi: Predbežné údaje naznačujú, že účinnosť lamivudínu u HBB pacientov s CHB negatívnym na HBeAg je podobná ako u HBB pozitívnych pacientov s CHB s HBeAg, pričom 71% pacientov malo supresiu HBV DNA pod medzou detekčného testu, 67% normalizáciu ALT a 38% so zlepšením HAI po jednom roku liečby. Keď bol lamivudín vysadený, väčšina pacientov (70%) vykázala obnovu replikácie vírusu. Údaje sú odvodené zo štúdie predĺženej liečby (NUCAB3017) u HBeAg negatívnych pacientov liečených lamivudínom. Po dvoch rokoch liečby v tejto štúdii došlo k normalizácii ALT a nedetegovateľnej HBV DNA u 30/69 (43%) respektíve 32/68 (47%) pacientov, pričom zlepšenie nekroinflamačného skóre bolo zvýraznené u 18/49 (37% ) pacientov. U pacientov bez mutanta HBV YMDD sa u 14/22 (64%) pacientov prejavilo zlepšenie nekroinflamačného indexu a u 1/22 (5%) pacientov došlo k zhoršeniu v porovnaní so situáciou pred liečbou. U pacientov s mutantom sa u 4/26 (15%) pacientov zaznamenalo zlepšenie nekroinflamačného indexu a 8/26 (31%) pacientov sa zhoršilo v porovnaní so situáciou pred liečbou. Žiadny pacient v žiadnej skupine nepostupoval. K cirhóze.
Núdzová frekvencia mutanta HBV YMDD a vplyv na odpoveď na liečbu: lamivudínová monoterapia vedie k selekcii mutanta HBV YMDD u približne 24% pacientov po jednom roku terapie, čo sa zvyšuje na 69% po 5 rokoch terapie. Vývoj mutanta HBV YMDD je u niektorých pacientov spojený so zníženou odpoveďou na liečbu čo je dokázané zvýšenými hladinami HBV DNA a zvýšením ALT v porovnaní s predchádzajúcimi hladinami počas liečby, progresiou prejavov a symptómov hepatitídy a / alebo zhoršením indexov hepatálneho nekroinflamácie. Optimálne terapeutické riadenie pacientov s mutantom HBV YMDD nebolo doteraz stanovené ( pozri časť 4.4).
V dvojito zaslepenej štúdii, u pacientov s HBV YMDD mutantným CHB a kompenzovaným ochorením pečene (NUC20904), so zníženou virologickou a biochemickou odpoveďou na lamivudín (n = 95), pridanie adefovir dipivoxilu 10 mg jedenkrát denne v súčasnej dobe režim 100 mg lamivudínu po dobu 52 týždňov viedol k mediánu zníženia HBV DNA o 4,6 log10 kópií / ml v porovnaní s mediánom zvýšenia o 0,3 log10 kópií / ml u pacientov liečených samotným lamivudínom. Normalizácia hladín ALT sa vyskytla u 31% (14/45) pacientov liečených kombinovanou liečbou v porovnaní so 6% (3/47) pacientov liečených samotným lamivudínom. Vírusová supresia bola zachovaná (pokračujúca štúdia NUC20917) s kombinovanou liečbou počas druhého roka liečby v 104. týždni, pričom pacienti pokračovali v zlepšovaní virologickej a biochemickej odpovede.
V retrospektívnej štúdii na určenie faktorov spojených so zvýšením DNA HBV bolo 159 ázijských pacientov pozitívnych na HBeAg liečených lamivudínom a sledované v priemere najmenej 30 mesiacov. Títo pacienti s hladinami HBV DNA vyššími ako 200 kópií / ml po dobu 6 mesiacov (24 týždňov) liečby lamivudínom mali 60% pravdepodobnosť vzniku mutanta YMDD v porovnaní s 8% pacientov s nižšími hladinami DNA HBV. Pri 200 kópiách / ml pri 24 -týždňová terapia lamivudínom Riziko vzniku mutanta YMDD bolo 63% v porovnaní s 13% s limitom 1 000 kópií / ml (NUCB3009 a NUCB3018).
Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene: placebom kontrolované štúdie neboli vykonané u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene, pretože boli považované za nevhodné. V nekontrolovaných štúdiách, v ktorých bol lamivudín podávaný pred a počas transplantácie, bola preukázaná „účinná supresia“ HBV DNA a normalizácia ALT. Keď v liečbe lamivudínom pokračovali aj po transplantácii, došlo k zníženiu miery reinfekcie transplantátu HBV, k zvýšeniu Strata HBsAg a ročná miera prežitia 76-100%.
Ako sa očakávalo, v dôsledku súbežnej imunosupresie bola miera nástupu mutantov HBV YMDD po 52 týždňoch liečby v populácii s transplantovanou pečeňou vyššia (36% - 64%) ako u imunokompetentných pacientov s CHB (14% - 32%).
Štyridsať pacientov (HBeAg negatívnych alebo HBeAg pozitívnych) s dekompenzovaným ochorením pečene alebo rekurenciou HBV po transplantácii pečene a mutantom YMDD bolo zaradených do otvoreného ramena štúdie NUC20904. Pridanie 10 mg adefovir-dipivoxilu jedenkrát denne pri súčasnom režime lamivudínu 100 mg počas 52 týždňov, vykazoval priemerný pokles HBV DNA o 4,6 log10 kópií / ml. Došlo tiež k zlepšeniu funkcie pečene po roku liečby. Vírusová supresia pretrvávala (následná štúdia NUC20917) kombinovanou liečbou počas druhý rok liečby v 104. týždni a u väčšiny pacientov došlo k zlepšeniu markerov funkcie pečene a klinický prínos pre nich bol aj naďalej.
Skúsenosti u pacientov s CHB s pokročilou fibrózou alebo cirhózou: v placebom kontrolovanej štúdii u 651 pacientov s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitídou B a histologicky potvrdenou fibrózou alebo cirhózou liečba lamivudínom (medián trvania 32 mesiacov) významne znížila úroveň celkovej progresie ochorenia (34/436, 7,8% pre lamivudín oproti 38/ 215, 17,7% pre placebo, p = 0,001), preukázané výrazným znížením podielu pacientov, ktorí mali zvýšené hodnoty podľa Childa-Pugha (15/436, 3, 4% oproti 19/215, 8,8%, p = 0,023) alebo u ktorých sa vyvinul hepatocelulárny karcinóm (17/436, 3,9% oproti 16/215, 7,4%, p = 0,047). Celková miera progresie ochorenia v skupine s lamivudínom bola vyššia u subjektov s prítomnosťou mutanta HBV YMDD (23/209, 11%) v porovnaní s pacientmi bez prítomnosti mutanta HBV YMDD (11/221, 5%). Progresia ochorenia u subjektov s mutáciou YMDD v skupine s lamivudínom bola nižšia ako progresia ochorenia v skupine s placebom (23/209, 11% oproti 38/214, 18% v uvedenom poradí). Potvrdená sérokonverzia HBeAg sa vyskytla u 47% (118/252) subjektov liečených lamivudínom a 93% (320/345) subjektov užívajúcich lamivudín sa stalo HBV DNA negatívnymi (VERSANT [verzia 1], test bDNA, LLOD
Skúsenosti u detí a dospievajúcich: Lamivudín bol podávaný deťom a dospievajúcim s kompenzovanou CHB v placebom kontrolovanej štúdii s 286 pacientmi vo veku 2-17 rokov. Túto populáciu tvorili väčšinou deti s minimálnou hepatitídou B. U detí vo veku od 2 do 11 rokov sa používa dávka 3 mg / kg jedenkrát denne (až do maximálne 100 mg denne) a u dospievajúcich vo veku 12 rokov alebo starších dávka 100 mg jedenkrát denne. Tento test je potrebné ďalej validovať. Rozdiel v indexoch sérokonverzie HBeAg (vymiznutie HBeAg a HBV DNA s detekciou HBeAb) medzi skupinami s placebom a lamivudínom nebol v tejto populácii štatisticky významný (indexy po jednom roku boli 13% (12/95) v skupine s placebom oproti 22% (42/191) v skupine s lamivudínom; p = 0,057). Incidencia mutanta HBV YMDD bola podobná ako u dospelých s rozsahom od 19%, v 52. týždni až do 45% u pacientov kontinuálne liečených na 24 mesiacov.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Lamivudín sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a biologická dostupnosť perorálneho lamivudínu u dospelých je normálne medzi 80 a 85%. Po perorálnom podaní je priemerný čas do dosiahnutia vrcholu (Tmax) maximálnej sérovej koncentrácie (Cmax) približne 1 hodina. Pri terapeutických dávkach, tj. 100 mg / deň, je Cmax rádovo 1,1-1,5 mcg / ml a minimálne hodnoty sú 0,015-0,020 mcg / ml.
Súbežné podávanie lamivudínu s jedlom má za následok oneskorenie Tmax a zníženie Cmax (znížené až o 47%). Pretože však rýchlosť (vypočítaná z AUC) absorbovaného lamivudínu nie je ovplyvnená, lamivudín sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia: Štúdie po intravenóznom podaní ukazujú, že priemerný distribučný objem je 1,3 l / kg. Lamivudín vykazuje v rozsahu terapeutických dávok lineárnu farmakokinetiku a vykazuje nízke percento plazmatickej väzby na albumín.
Obmedzené údaje ukazujú, že lamivudín vstupuje do centrálneho nervového systému a dostáva sa do mozgovomiechového moku. Priemerný pomer medzi koncentráciou lamivudínu v CSF a sére, 2-4 hodiny po perorálnom podaní, je asi 0,12.
Biotransformácia: Lamivudín sa vylučuje v nezmenenej forme, predovšetkým obličkami. Vzhľadom na obmedzený pečeňový metabolizmus (5-10%) a zníženú väzbu na plazmatické bielkoviny je pravdepodobnosť metabolických interakcií iných látok s lamivudínom nízka.
Eliminácia: Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,3 l / h / kg. Priemerný pozorovaný čas eliminácie je medzi 5 a 7 hodinami. Lamivudín sa prevažne vylučuje v nezmenenej forme močom glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou (systém transportu organických katiónov). Renálny klírens tvorí 70% eliminácie lamivudínu.
Špeciálne kategórie pacientov: Štúdie u pacientov s renálnou insuficienciou ukazujú, že eliminácia lamivudínu je ovplyvnená renálnou dysfunkciou. U pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 50 ml / min je potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika lamivudínu nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene. Obmedzené údaje u pacientov po transplantácii pečene ukazujú, že dekompenzácia pečene nemá významný vplyv na farmakokinetiku lamivudínu, pokiaľ nie je sprevádzaná renálnou dysfunkciou.
Na základe farmakokinetického profilu lamivudínu je možné predstaviť si, že u starších pacientov nemá normálne starnutie so súčasným poklesom funkcie obličiek žiadny významný klinický vplyv na expozíciu lamivudínu, ak vylúčime pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 50 ml / min (pozri časť 4.2).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity na zvieratách nebolo podávanie lamivudínu vo vysokých dávkach spojené so žiadnou relevantnou orgánovou toxicitou. Pri vyšších dávkach boli pozorované menšie účinky na ukazovatele funkcie pečene a obličiek, ako aj občasné zníženie hmotnosti pečene.
Ako pravdepodobne klinicky najrelevantnejší účinok bol identifikovaný pokles počtu erytrocytov a neutrofilov. Tieto udalosti boli v klinických skúšaniach hlásené zriedkavo.
Lamivudín nebol mutagénny v bakteriálnych testoch, ale ako mnohé nukleozidové analógy vykazoval aktivitu v cytogenetickom teste in vitro a v teste myšieho lymfómu. Lamivudín nie je genotoxický in vivo v dávkach, ktoré indukujú plazmatické koncentrácie približne 60-70-krát vyššie, ako sú plazmatické hladiny očakávané v klinickom prostredí. Ako mutagénna aktivita in vitro lamivudínu sa testovaním nepotvrdilo in vivo, z toho vyplýva, že sa neočakáva, že lamivudín bude predstavovať genotoxické riziko pre liečených pacientov.
Reprodukčné štúdie na zvieratách nepreukázali teratogenitu ani účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu. Keď sa lamivudín podáva gravidným králikom, pri hladinách expozície porovnateľných s hodnotami dosiahnutými u ľudí, indukuje skorú embryonálnu letalitu. To sa u potkanov nevyskytuje ani pri veľmi vysokých systémových expozíciách. .
Výsledky dlhodobých štúdií karcinogenity s lamivudínom na potkanoch a myšiach nepreukázali žiadny karcinogénny potenciál.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Sacharóza (20% w / v)
Metylparahydroxybenzoát (E218)
Propylparahydroxybenzoát (E216)
Kyselina citrónová (bezvodá)
Propylénglykol
Citrát sodný
Umelá jahodová príchuť
Príchuť umelého banánu
Vyčistená voda
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
2 roky.
Po prvom otvorení: 1 mesiac
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Skladujte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Balenie obsahujúce 240 ml perorálneho roztoku lamivudínu v nepriehľadnej bielej fľaši z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi. Balenie tiež obsahuje polyetylénový adaptér na injekčnú striekačku a 10 ml striekačku na perorálne dávkovanie pozostávajúcu z polypropylénového valcového telesa (s delením po ml) a polyetylénového piestu.
Striekačka na perorálne dávkovanie je poskytnutá na presné dávkovanie predpísaného množstva perorálneho roztoku. Návod na použitie je priložený k obalu.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/114/003
034506030
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 29. júla 1999
Dátum posledného obnovenia: 27. augusta 2009
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Január 2014
