Účinné látky: ticagrerol
Brilique 90 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Brilique? Načo to je?
Čo je Brilique
Brilique obsahuje účinnú látku nazývanú tikagrelor, ktorá patrí do skupiny liekov nazývaných protidoštičkové látky.
Ako Brilique funguje
Brilique účinkuje na bunky nazývané „krvné doštičky“ (tiež nazývané trombocyty). Tieto veľmi malé krvinky pomáhajú zastaviť krvácanie tým, že sa zhluknú a uzatvoria drobné diery v prerušených alebo poškodených cievach.
Krvné doštičky však môžu vytvárať zrazeniny aj v chorých cievach srdca a mozgu. To môže byť veľmi nebezpečné, pretože:
- zrazenina môže úplne prerušiť prívod krvi - to môže spôsobiť srdcový infarkt (infarkt myokardu) alebo cievnu mozgovú príhodu, príp.
- zrazenina môže čiastočne zablokovať krvné cievy zásobujúce srdce - to znižuje prietok krvi do srdca a môže spôsobiť bolesť na hrudníku, ktorá prichádza a odchádza (nazýva sa „nestabilná angína“). Brilique pomáha blokovať zhlukovanie krvných doštičiek. To znižuje možnosť tvorby krvnej zrazeniny, ktorá môže znížiť prietok krvi.
Na čo je Brilique
Brilique v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ďalšie protidoštičkové činidlo) majú používať iba dospelí pacienti.
Bol jej predpísaný Brilique, pretože mala:
- infarkt, príp
- nestabilná angína (angína alebo bolesť na hrudníku, ktorá nie je dobre kontrolovaná).
Brilique znižuje pravdepodobnosť ďalšieho srdcového infarktu alebo cievnej mozgovej príhody alebo úmrtia na ochorenie srdca alebo ciev.
Kontraindikácie Kedy sa Brilique nemá používať
Neužívajte Brilique, ak:
- Ste alergický na tikagrelor alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Brilique
- Pretrváva krvácanie
- Mal mozgovú príhodu spôsobenú krvácaním do mozgu.
- Máte stredne závažné až závažné problémy s pečeňou.
- Užívate jeden z nasledujúcich liekov: ketokonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií), klaritromycín (používa sa na liečbu bakteriálnych infekcií), nefazodón (antidepresívum), ritonavir a atazanavir (používa sa na liečbu infekcie HIV a AIDS)).
Neužívajte Brilique, ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného. Ak si nie ste niečím istý, skôr ako užijete Brilique, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Brilique
Pred užitím Brilique sa poraďte so svojim lekárom, lekárnikom alebo zubným lekárom, ak:
- Máte zvýšené riziko krvácania v dôsledku:
- nedávne vážne zranenie
- nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického zákroku)
- ochorenie postihujúce zrážanie krvi - nedávne krvácanie zo žalúdka alebo čriev (napr. v dôsledku žalúdočného vredu alebo "polypov" hrubého čreva)
- Máte v pláne podstúpiť chirurgický zákrok (vrátane zubného lekárstva) kedykoľvek počas užívania Brilique, pretože je tu zvýšené riziko krvácania. Váš lekár vám môže povedať, aby ste prestali užívať Brilique 7 dní pred operáciou.
- Váš srdcový tep je neobvykle nízky (zvyčajne menej ako 60 úderov za minútu) a ešte ste neimplementovali nástroj, ktorý reguluje srdcový rytmus (kardiostimulátor).
- Máte astmu alebo iný problém s pľúcami alebo ťažkosti s dýchaním.
- Už mal krvné testy, ktoré ukázali viac kyseliny močovej ako obvykle. Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka (alebo si nie ste istý), porozprávajte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zubným lekárom skôr, ako užijete Brilique.
Deti a dospievajúci
Brilique sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.
Interakcie Aké lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Brilique
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Dôvodom je, že Brilique môže ovplyvniť účinok niektorých liekov a niektoré lieky môžu mať vplyv na Brilique.
Ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi:
- viac ako 40 mg simvastatínu alebo lovastatínu denne (lieky používané na liečbu vysokého cholesterolu)
- rifampicín (antibiotikum), fenytoín, karbamazepín a fenobarbital (používané na kontrolu záchvatov), digoxín (používa sa na liečbu srdcového zlyhania), cyklosporín (používa sa na zníženie obranyschopnosti tela), chinidín a diltiazem (používa sa na liečbu srdcového zlyhávania) abnormálny srdcový rytmus ), betablokátory a verapamil (používajú sa na liečbu vysokého krvného tlaku).
Zvlášť povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, ktoré zvyšujú riziko krvácania:
- „perorálne antikoagulanciá“ často označované ako „riedidlá krvi“, medzi ktoré patrí warfarín.
- nesteroidné protizápalové lieky (skrátene NSAID), často používané ako lieky zmierňujúce bolesť, ako je ibuprofén a naproxén.
- selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (skrátene SSRI) používané ako antidepresíva, ako paroxetín, sertralin a citalopram.
- iné lieky, ako je ketokonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií), klaritromycín (používa sa na liečbu bakteriálnych infekcií), nefazodón (antidepresívum), ritonavir a atazanavir (používa sa na liečbu HIV infekcie a AIDS), cisaprid (používa sa na liečbu pálenia záhy) alebo námel alkaloidy (používané na liečbu migrény a bolestí hlavy).
Tiež povedzte svojmu lekárovi, že pretože užívate Brilique, môžete mať zvýšené riziko krvácania, ak vám lekár predpíše fibrinolytiká, často nazývané „trombolytiká“, ako je streptokináza alebo altepláza.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Užívanie Brilique sa neodporúča, ak ste tehotná alebo máte podozrenie, že ste tehotná. Ženy by mali používať vhodnú antikoncepciu, aby sa vyhli otehotneniu počas užívania tohto lieku. Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi predtým, ako začnete užívať Brilique. Váš lekár počas tejto doby s vami prediskutuje výhody a riziká liečby Brilique.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je nepravdepodobné, že Brilique ovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak máte pri užívaní Brilique závrat, buďte opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Brilique: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Koľko Brilique užívať
- Počiatočná dávka sú dve tablety naraz (180 mg nasycovacia dávka). Túto dávku vám bežne podajú v nemocnici.
- Po tejto začiatočnej dávke je zvyčajná dávka jedna 90 mg tableta dvakrát denne až do 12 mesiacov, pokiaľ vám váš lekár nepovie inak. Brilique užívajte každý deň približne v rovnakom čase (napríklad jednu tabletu ráno a jednu večer).
Váš lekár vám zvyčajne povie, aby ste užívali aj kyselinu acetylsalicylovú. Je to látka, ktorá sa nachádza v mnohých liekoch používaných na prevenciu zrážania krvi. Váš lekár vám povie, koľko máte užívať (zvyčajne medzi 75 a 150 mg denne).
Ako užívať Brilique
- Tabletu môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.
- keď sa pozriete na blister, môžete skontrolovať, či ste užili poslednú tabletu Brilique. Je slnko (ráno) a mesiac (večer). To vám povie, či ste užili dávku.
Ak máte problémy s prehĺtaním tablety (tabliet)
Ak máte problémy s prehĺtaním tabliet, môžete ich rozdrviť a zmiešať s vodou nasledovne:
- Tabletu (tablety) rozdrvte na jemný prášok
- Nalejte prášok do pol pohára vody
- Miešajte a ihneď vypite
- Aby ste sa uistili, že vám nezostal žiadny liek, vypláchnite prázdny pohár polovicou pohára vody a vypite.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Brilique
Ak užijete viac Brilique, ako máte
Ak ste užili viac Brilique, ako ste mali, kontaktujte svojho lekára alebo choďte ihneď do nemocnice. Vezmite si so sebou balenie lieku. Môžete mať zvýšené riziko krvácania.
Ak zabudnete užiť Brilique
- Ak zabudnete užiť dávku, užite nasledujúcu dávku ako obvykle.
- Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky súčasne), aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Brilique
Neprestaňte užívať Brilique bez toho, aby ste sa o tom najskôr porozprávali so svojim lekárom. Užívajte Brilique pravidelne a tak dlho, ako vám to predpisuje váš lekár.
Ak prestanete užívať Brilique, môže to zvýšiť pravdepodobnosť, že dostanete ďalší srdcový infarkt alebo cievnu mozgovú príhodu alebo že zomriete na ochorenie súvisiace so srdcovými alebo cievnymi problémami.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Brilique
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Pri tomto lieku sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:
Okamžite navštívte lekára, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich príznakov - možno budete potrebovať naliehavú lekársku pomoc:
- Krvácanie do mozgu alebo do lebky je neobvyklý vedľajší účinok a môže spôsobiť príznaky cievnej mozgovej príhody, ako napríklad:
- náhla necitlivosť alebo slabosť v rukách, nohách alebo tvári, najmä ak len na jednej strane tela
- náhly zmätok, ťažkosti s rozprávaním alebo porozumením druhým
- náhle ťažkosti s chôdzou alebo strata rovnováhy alebo koordinácie - náhle závraty alebo náhle intenzívne bolesti hlavy bez známej príčiny
- Krvácanie - niektoré krvácania sú bežné. Silné krvácanie však nie je bežný jav, ale môže byť život ohrozujúce. Môžu sa zvýšiť rôzne druhy krvácania, ako napríklad:
- krvácanie, ktoré je závažné alebo sa nedá kontrolovať
- neočakávané krvácanie alebo krvácanie, ktoré trvá dlho
- prítomnosť krvi v moči
- tvorba čiernej stolice alebo červenej krvi v stolici
- poruchy videnia spôsobené prítomnosťou krvi v očiach
- uvoľňovanie krvných zrazenín kašľom alebo vracaním
- krvácanie do kĺbov, ktoré má za následok opuch a bolesť
Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich príznakov:
- Pocit nedostatku vzduchu - tento výskyt je bežný. Príčinou môže byť srdcové ochorenie alebo iná príčina, alebo to môže byť vedľajší účinok Brilique. Ak sa vám pískanie zhorší alebo trvá dlhšie, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár rozhodne, či potrebujete liečbu, alebo pristúpi k ďalšiemu vyšetreniu. .
Ďalšie možné vedľajšie účinky
Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)
- Modriny
- Krvácanie z nosa
- Hojnejšie krvácanie z chirurgického zákroku, porezania alebo poranenia
Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
- Alergická reakcia - vyrážka, svrbenie alebo opuch tváre alebo pier / jazyka môžu byť znakmi alergickej reakcie
- Bolesť hlavy
- Pocit závratu alebo akoby sa miestnosť točila
- Bolesť brucha
- Hnačka alebo poruchy trávenia
- Pocit alebo nevoľnosť
- Vyrážka
- Svrbenie
- Zápal žalúdka (zápal žalúdka)
- Vaginálne krvácanie, ktoré je intenzívnejšie alebo sa vyskytuje v iných obdobiach ako je menštruačné (menštruačné) krvácanie
- Krvácanie zo stien žalúdka (vred)
- Krvácanie z ďasien
Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí)
- Zápcha
- Pocit mravčenia
- zmätok
- Krv v ušiach
- Vnútorné krvácanie
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a škatuli po skratke EXP / EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci. Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Pomôže to chrániť životné prostredie.
Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo Brilique obsahuje
- Účinnou látkou je tikagrelor. Každá filmom obalená tableta obsahuje 90 mg tikagreloru.
- Ďalšie zložky sú:
Jadro tabletumanitol (E421), dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, sodná soľ karboxymetylškrobu, hydroxypropylcelulóza (E463), magnéziumstearát (E470b)
Obal tablety: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), mastenec, polyetylénglykol 400 a žltý oxid železitý (E172).
Opis toho, ako Brilique vyzerá a obsah balenia
Filmom obalená tableta (tableta): Tablety sú okrúhle, bikonvexné, žlté, filmom obalené, s vyrazeným „90“ na „T“ na jednej strane.
Brilique je dostupný v:
- štandardný blister (so symbolmi slnka / mesiaca) v škatuliach so 60 a 180 tabletami
- kalendárový blister (so symbolmi slnka / mesiaca) v škatuliach so 14, 56 a 168 tabletami
- jednodávkové perforované blistre v škatuľke 100 x 1 tableta.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY BRILIQUE 90 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 90 mg tikagreloru.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Okrúhle, bikonvexné, žlté tablety s vyrazeným „90“ na „T“ na jednej strane a hladké na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Brilique, podávaný spoločne s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (nestabilná angína pectoris, infarkt myokardu s eleváciou non-ST segmentu [NSTEMI] alebo infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu [STEMI] ), vrátane farmakologicky liečených pacientov a pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI) alebo bypass koronárnej artérie (CABG).
Ďalšie informácie nájdete v odseku 5.1.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Liečba Brilique sa má začať jednou 180 mg úvodnou dávkou (dve 90 mg tablety) a potom pokračovať 90 mg dvakrát denne.
Pacienti liečení Brilique by mali tiež užívať ASA denne, pokiaľ to nie je výslovne kontraindikované. Po úvodnej dávke ASA sa má Brilique užívať s udržiavacou dávkou ASA medzi 75 a 150 mg (pozri časť 5.1).
Liečba je odporúčaná až do 12 mesiacov, pokiaľ nie je klinicky indikované prerušenie liečby Brilique (pozri časť 5.1). Skúsenosti nad 12 mesiacov sú obmedzené.
U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (ACS) môže predčasné prerušenie akejkoľvek protidoštičkovej terapie, vrátane liečby Brilique, viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnej smrti alebo infarktu myokardu v dôsledku základného ochorenia pacienta. Preto sa treba vyhnúť predčasnému prerušeniu liečby.
Je tiež potrebné vyhnúť sa prerušeniu kontinuity liečby. Pacient, ktorý vynechá dávku Brilique, má užiť iba jednu 90 mg tabletu (nasledujúcu dávku) v plánovanom čase.
V prípade potreby môžu byť pacienti liečení klopidogrelom prevedení priamo na Brilique (pozri časť 5.1). Prechod z prasugrelu na Brilique sa neskúmal.
Špeciálne populácie
Seniori
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe dialyzovaných pacientov, a preto sa Briliquen u týchto pacientov neodporúča.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Brilique sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.Preto je u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene jeho použitie kontraindikované (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientov s mierne poškodenou funkciou pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Brilique u detí mladších ako 18 rokov pre schválené indikácie pre dospelých nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Brilique sa môže podávať s jedlom alebo medzi jedlami.
U pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť tabletu (y) celú, je možné tablety Brilique rozdrviť na jemný prášok, rozmiešať v pol pohári vody a ihneď vypiť. Pohár sa má vypláchnuť ďalším pol pohárom. D “vody a opitý obsah. Zmes sa môže podávať aj nazogastrickou sondou (CH8 alebo vyššou). Po podaní zmesi je dôležité zavlažovať nazogastrickú sondu vodou.
04.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.8).
• Patologické krvácanie prebieha.
• Anamnéza intrakraniálneho krvácania (pozri časť 4.8).
• Stredne ťažká až ťažká porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
• Súbežné podávanie tikagreloru so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. Ketokonazolom, klaritromycínom, nefazodónom, ritonavirom a atazanavirom) je kontraindikované, pretože súbežné podávanie môže viesť k podstatnému zvýšeniu expozície tikagreloru (pozri časť 4.5).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Riziko krvácania
V kľúčovom klinickom skúšaní fázy 3 (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18 624 pacientov), medzi hlavné vylučovacie kritériá patrilo zvýšené riziko krvácania, klinicky relevantnej trombocytopénie alebo anémie, predchádzajúceho intrakraniálneho krvácania, gastrointestinálneho krvácania počas predchádzajúcich 6 mesiacov alebo veľký chirurgický zákrok za posledných 30 dní. Pacienti s akútnym koronárnym syndrómom liečení Brilique a ASA vykazovali zvýšené riziko závažného krvácania nesúvisiaceho s CABG a všeobecnejšie krvácania, ktoré si vyžadovalo lekársky dohľad, t. J. Závažné + menšie krvácanie podľa kritérií PLATO, ale nie smrteľné alebo také, ktoré boli životné. -ohrozujúce (pozri časť 4.8).
Preto by používanie Brilique u pacientov so známym zvýšeným rizikom krvácania malo byť vyvážené prínosom z hľadiska prevencie aterotrombotických príhod. Ak je to klinicky indikované, Brilique sa má používať s opatrnosťou v nasledujúcich skupinách pacientov:
• Pacienti s predispozíciou na krvácanie (napr. V dôsledku nedávnej traumy, nedávnej operácie, porúch krvácania, aktívneho alebo nedávneho gastrointestinálneho krvácania). Použitie Brilique je kontraindikované u pacientov s aktívnym patologickým krvácaním, u pacientov s anamnézou intrakraniálneho krvácania a u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
• Pacienti so súčasným podávaním liekov, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania (napr. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), perorálne antikoagulanciá a / alebo fibrinolytiká) do 24 hodín od podania dávky Brilique.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tikagrelore týkajúce sa hemostatického prínosu transfúzií krvných doštičiek; cirkulujúce množstvo tikagreloru môže inhibovať krvné doštičky. Pretože súbežné podávanie tikagreloru a desmopresínu neznížilo štandardný čas krvácania, je nepravdepodobné, že by desmopresín bol účinný pri klinickej liečbe krvácavých príhod (pozri časť 4.5).
Antifibrinolytická terapia (kyselina aminokapronová alebo kyselina tranexamová) a / alebo rekombinantný faktor VIIa môže zvýšiť hemostázu. Tikagrelor možno obnoviť, len čo sa zistí a zvládne príčina krvácania.
Chirurgické zákroky
Pacientov treba upozorniť, aby pred plánovaním akéhokoľvek chirurgického zákroku a pred užitím akéhokoľvek nového lieku informovali lekárov a zubných lekárov, že užívajú Brilique.
U pacientov s PLATO, ktorí podstúpili chirurgický bypasing koronárnej artérie (CABG), rameno Brilique krvácalo viac ako klopidogrel, keď bola terapia zastavená do 1 dňa pred operáciou, ale podobný výskyt závažného krvácania v porovnaní s klopidogrelom, keď bola terapia ukončená 2 alebo viac dní pred chirurgickým zákrokom (pozri časť 4.8). Ak sa pacient chystá podstúpiť elektívny chirurgický zákrok a protidoštičkový účinok nie je požadovaný, Brilique sa má vysadiť 7 dní pred chirurgickým zákrokom (pozri časť 5.1).
Pacienti s rizikom bradykardických príhod
Po pozorovaniach väčšinou asymptomatických komorových prestávok v predchádzajúcej klinickej štúdii boli z pivotného PLATO vylúčení pacienti so zvýšeným rizikom bradykardických príhod (napr. Pacienti bez kardiostimulátora so syndrómom chorého sínusu, AV bloku 2. alebo 3. stupňa alebo synkopy súvisiacej s bradykardiou) štúdia hodnotiaca bezpečnosť a účinnosť tikagreloru. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa preto tikagrelor má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).
Okrem toho je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní tikagreloru s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu. V štúdii PLATO však neboli pozorované žiadne klinicky relevantné dôkazy o nežiaducich reakciách po súbežnom podávaní s jedným alebo viacerými liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu (napr. 96% beta blokátorov, 33% blokátorov kalciových kanálov diltiazem a verapamil a 4% digoxín) ( pozri časť 4.5).
Počas podstudie monitorovania PLATO Holter zaznamenalo viac pacientov ventrikulárne pauzy ≥ 3 sekundy s tikagrelorom ako s klopidogrelom počas akútnej fázy AKS. Nárast komorových prestávok pozorovaný na lieku Holter s tikagrelorom bol väčší u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF) ako v celkovej populácii štúdie počas akútnej fázy AKS, ale nie po jednom mesiaci na tikagrelore alebo v porovnaní s klopidogrelom. S touto nerovnováhou (vrátane synkopy alebo aplikácie kardiostimulátora) v tejto populácii pacientov neboli žiadne nežiaduce klinické dôsledky (pozri časť 5.1).
Dýchavičnosť
Epizódy dyspnoe hlásilo 13,8% pacientov liečených Brilique a 7,8% pacientov liečených klopidogrelom. U 2,2% pacientov vyšetrovatelia považovali dyspnoe za kauzálne súvisiace s liečbou Brilique. Dyspnoe je zvyčajne miernej až stredne závažnej intenzity a často ustupuje bez toho, aby bolo potrebné prerušiť liečbu. U pacientov s astmou / CHOCHP môže byť pri Brilique absolútne zvýšené riziko vzniku dyspnoe (pozri časť 4.8). Ticagrelor sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou astmy a / alebo CHOCHP. Mechanizmus nebol objasnený. Ak sa u pacienta vyvinie nová, predĺžená alebo zhoršená dyspnoe, má sa to dôkladne vyšetriť a ak nie je tolerovaná, liečba Brilique sa má prerušiť.
Zvýšenie kreatinínu
Hladiny kreatinínu sa môžu počas liečby tikagrelorom zvýšiť (pozri časť 4.8). Mechanizmus nebol objasnený. Po jednom mesiaci a potom podľa štandardnej klinickej praxe je potrebné monitorovať funkciu obličiek, pričom osobitnú pozornosť treba venovať pacientom vo veku ≥ 75 rokov, pacientom so stredne ťažkým / ťažkým poškodením funkcie obličiek a tým, ktorí súbežne užívajú antagonisty angiotenzínu II.
Zvýšená kyselina močová
V štúdii PLATO mali pacienti užívajúci tikagrelor vyššie riziko hyperurikémie ako pacienti užívajúci klopidogrel (pozri časť 4.8). Pri podávaní tikagreloru pacientom s anamnézou hyperurikémie alebo dnovej artritídy je potrebná opatrnosť. Ako preventívne opatrenie sa používanie tikagreloru u pacientov s nefropatiou z kyseliny močovej neodporúča.
Iné
Na základe vzťahu pozorovaného v štúdii PLATO medzi udržiavacou dávkou ASA a relatívnou účinnosťou tikagreloru v porovnaní s klopidogrelom sa súčasné podávanie tikagreloru a vysokých udržiavacích dávok ASA (> 300 mg) neodporúča (pozri časť 5.1).
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Tikagrelor je predovšetkým substrátom CYP3A4 a miernym inhibítorom CYP3A4. Ticagrelor je tiež substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a slabým inhibítorom P-gp a môže zvýšiť expozíciu substrátom P-gp.
Účinky iných liekov na Brilique
Lieky metabolizované CYP3A4
Inhibítory CYP3A4
• Silné inhibítory CYP3A4-súbežné podávanie ketokonazolu a tikagreloru zvýšilo Cmax a AUC tikagreloru 2,4-násobne a 7,3-násobne.Cmax a AUC aktívneho metabolitu boli znížené o 89%, respektíve 56%. Ostatné silné inhibítory CYP3A4 (klaritromycín, nefazodón, ritonavir a atazanavir) môžu mať podobné účinky, a preto je súbežné používanie silných inhibítorov CYP3A4 s Brilique kontraindikované (pozri časti 4.3).
• Stredne silné inhibítory CYP3A4-Súbežné podávanie diltiazemu a tikagreloru zvýšilo Cmax tikagreloru o 69% a AUC 2,7-násobne a znížilo Cmax aktívneho metabolitu o 38%, pričom AUC sa nezmenilo. Tikagrelor nemá žiadny vplyv na plazmatické hladiny diltiazemu. Iné stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. Amprenavir, aprepitant, erytromycín a flukonazol) môžu mať podobný účinok a môžu sa podávať spolu s Brilique.
Induktory CYP3A
Súbežné podávanie rifampicínu a tikagreloru znížilo Cmax a AUC tikagreloru o 73%, respektíve 86%. Cmax aktívneho metabolitu sa nezmenila a AUC sa znížila o 46%. Iné induktory CYP3A (napr. Fenytoín, karbamazepín a fenobarbital) môžu znížiť expozíciu tikagreloru.Súbežné podávanie tikagreloru so silnými induktormi CYP3A môže znížiť expozíciu a účinnosť tikagreloru, preto sa ich súbežné používanie s Brilique neodporúča.
Cyklosporín (inhibítor P-gp a CYP3A)
Súbežné podávanie cyklosporínu (600 mg) a tikagreloru zvýšilo Cmax 2,3-násobne a AUC tikagreloru 2,8-násobne. AUC aktívneho metabolitu sa zvýšila o 32% a Cmax klesla. 15% v prítomnosti cyklosporín.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súbežnom použití tikagreloru s inými liečivami, ktoré sú tiež silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) a stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. Verapamil, chinidín), ktoré môžu tiež spôsobiť zvýšenú expozíciu tikagreloru. Ak sa tomuto spojeniu nedá vyhnúť, ich súbežné používanie by malo byť opatrné.
Iní
Klinické štúdie liekových interakcií ukázali, že súbežné podávanie tikagreloru s heparínom, enoxaparínom a ASA alebo desmopresínom nemalo žiadny vplyv na farmakokinetický profil tikagreloru alebo aktívneho metabolitu alebo na agregáciu krvných doštičiek vyvolanú ADP v porovnaní so samotným tikagrelorom. Klinicky indikované lieky ktoré menia hemostázu, sa majú používať s opatrnosťou v kombinácii s tikagrelorom.
Po dennej konzumácii veľkého množstva grapefruitovej šťavy (3 x 200 ml) denne bol pozorovaný dvojnásobný nárast expozície tikagreloru. Táto veľkosť zvýšenia expozície nie je považovaná za klinicky relevantnú pre väčšinu pacientov. .
Účinky Brilique na iné lieky
Lieky metabolizované CYP3A4
• Simvastatín -Súbežné podanie tikagreloru a simvastatínu zvýšilo C Súbežné podávanie tikagreloru a simvastatínu v dávkach vyšších ako 40 mg denne môže spôsobiť nežiaduce účinky simvastatínu a je potrebné ich zvážiť vzhľadom na potenciálne prínosy. Simvastatín nemal žiadny vplyv na plazmatické hladiny tikagreloru. Tikagrelor môže indukovať podobné účinky na lovastatín Súbežné používanie tikagreloru s dávkami simvastatínu alebo lovastatínu nad 40 mg sa neodporúča.
• Atorvastatín -Súbežné podávanie atorvastatínu a tikagreloru zvýšilo Cmax kyseliny atorvastatínu o 23% a AUC o 36%. Podobné zvýšenia AUC a Cmax boli pozorované pre všetky metabolity kyseliny atorvastatínu. Tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky významné.
• Podobný účinok na iné statíny metabolizované CYP3A4 nemožno vylúčiť. Pacienti s PLATO, ktorí dostávali tikagrelor, užívali rôzne statíny, pričom u 93% pacientov v skupine PLATO pacientov užívajúcich tieto lieky nebol problém súvisieť s bezpečnosťou statínov.
Ticagrelor je mierny inhibítor CYP3A4. Súbežné podávanie tikagreloru a substrátov CYP3A4 s nízkymi terapeutickými indexmi (tj cisaprid alebo námeľové alkaloidy) sa neodporúča, pretože tikagrelor môže zvýšiť expozíciu týmto liekom.
Substráty P-glykoproteínu (P-gp) (vrátane digoxínu, cyklosporínu)
Súbežné podávanie Brilique zvýšilo Cmax digoxínu o 75% a „AUC o 28%. Priemerné„ downstream “hladiny digoxínu sa zvýšili približne o 30% pri súbežnom podávaní tikagreloru, pričom dvojnásobné maximálne individuálne zvýšenie bolo v prítomnosti digoxínu , Cmax a AUC tikagreloru a jeho aktívneho metabolitu neboli ovplyvnené.
Preto sa pri podávaní liekov s nízkym terapeutickým indexom závislým od P-gp, ako je digoxín, súbežne s tikagrelorom odporúča vhodné klinické a / alebo laboratórne monitorovanie.
Tikagrelor nemal žiadny vplyv na hladiny cyklosporínu v krvi. Účinok tikagreloru na iné substráty P-gp sa neskúmal.
Lieky metabolizované CYP2C9
Súbežné podávanie tikagreloru s tolbutamidom neviedlo k žiadnym zmenám plazmatických hladín ani jedného z liekov, čo naznačuje, že tikagrelor nie je inhibítorom CYP2C9 a je nepravdepodobné, že by ovplyvnil metabolizmus liekov, ako je warfarín a tolbutamid, sprostredkovaných CYP2C9.
Perorálne kontraceptíva
Súbežné podávanie tikagreloru a levonorgestrelu a etinylestradiolu zvýšilo expozíciu etinylestradiolu približne o 20%, ale nezmenilo farmakokinetický profil levonorgestrelu. Po súbežnom použití levonorgestrelu a etinylestradiolu a tikagreloru sa neočakáva klinicky významný vplyv na účinnosť perorálneho kontraceptíva.
Lieky, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu
Po pozorovaní väčšinou asymptomatických ventrikulárnych prestávok a bradykardie je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní Brilique s inými liekmi vyvolávajúcimi bradykardiu (pozri časť 4.4). V štúdii PLATO sa však nepozorovali žiadne klinicky nežiaduce reakcie, významné po súbežnom podávaní. s jedným alebo viacerými liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu (napr. 96% beta blokátorov, 33% blokátorov vápnikových kanálov diltiazem a verapamil a 4% digoxín).
Iné sprievodné terapie
V štúdii PLATO sa Brilique bežne podával dlhodobo s ASA, inhibítormi protónovej pumpy, statínmi, beta blokátormi, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín a antagonistami receptora angiotenzínu, a to súčasne s nízkomolekulárnym heparínom. hmotnosť heparínu a krátkodobé intravenózne inhibítory GpIIb / IIIa (pozri časť 5.1) Neboli pozorované žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie s týmito liekmi.
Súbežné podávanie tikagreloru a heparínu, enoxaparínu alebo desmopresínu nemá žiadny vplyv na dávky aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT), aktivovaného času zrážania (ACT) alebo faktora Xa. Vzhľadom na potenciálne farmakodynamické interakcie je však potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní Brilique s liekmi, o ktorých je známe, že zhoršujú hemostázu.
Po hláseniach abnormalít krvácania do kože pri SSRI (napr. Paroxetín, sertralin a citalopram) je potrebná opatrnosť pri podávaní SSRI s tikagrelorom, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku krvácania.
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Brilique používať vhodné antikoncepčné opatrenia, aby sa vyhli možnému tehotenstvu.
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii alebo sú iba obmedzené údaje o použití tikagreloru u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Brilique sa neodporúča používať počas gravidity.
Čas kŕmenia
Farmakodynamické / toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tikagreloru a jeho aktívnych metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre novorodencov / dojčatá nemožno vylúčiť. Je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo dojčenie. Prerušiť / zdržať sa Terapia Brilique s prihliadnutím na prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre matku.
Plodnosť
Tikagrelor nemá žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc zvierat (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Brilique nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Počas liečby akútneho koronárneho syndrómu boli hlásené závraty. Z tohto dôvodu by pacienti, u ktorých sa vyskytnú závraty, mali byť opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov liečených tikagrelorom boli dyspnoe, kontúzia a epistaxa, ktoré sa vyskytovali s vyšším výskytom ako v skupine s klopidogrelom.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Bezpečnosť Brilique u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (nestabilná angína, NSTEMI a STEMI) bola hodnotená vo veľkej pivotnej štúdii fázy 3 PLATO ([PLATŇAInhibícia elektriny a pacient ALEBOvýkony], 18 624 pacientov), ktorí porovnávali pacientov liečených Brilique (180 mg nasycovacia dávka Brilique a udržiavacia dávka 90 mg dvakrát denne) a pacientov liečených klopidogrelom (300-600 mg nasycovacia dávka, po ktorých nasledovalo 75 mg jedenkrát denne ako udržiavacia dávka) dávka), obe podávané v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a inými štandardnými terapiami.
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené po štúdiách vykonaných s Brilique alebo boli hlásené po uvedení lieku na trh (tabuľka 1).
Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Frekvenčné triedy sú definované podľa nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Viacnásobné korelované terminológie nežiaducich reakcií sú zoskupené v tabuľke e
zahrňte lekárske termíny, ako je popísané nižšie:
k hyperurikémii, zvýšenej hladine kyseliny močovej v sére
b mozgové krvácanie, intrakraniálne krvácanie, hemoragická mŕtvica
c dyspnoe, dyspnoe z námahy, dýchavičnosť v pokoji, nočná dýchavičnosť
d gastrointestinálne krvácanie, krvácanie z konečníka, črevné krvácanie, meléna, skrytá krv
a gastrointestinálne krvácanie z vredov, krvácanie zo žalúdočných vredov, krvácanie z dvanástnikového vredu, krvácanie z peptického vredu
f subkutánny hematóm, kožné krvácanie, podkožné krvácanie, petechie
g kontúzia, hematóm, podliatiny, zvýšený sklon k tvorbe modrín, traumatický hematóm
hematúria, krv v moči, krvácanie do močových ciest
krvácanie v mieste vpichu, hematóm v mieste vpichu, krvácanie v mieste vpichu, krvácanie v mieste vpichu, krvácanie v mieste vpichu
# V skupine s tikagrelorom (n = 9 235) neboli v štúdii PLATO hlásené žiadne ADR hemartrózy; frekvencia bola vypočítaná pomocou hornej hranice 95% intervalu spoľahlivosti pre bodový odhad (na základe 3 / X, kde X predstavuje celkovú vzorku, t.j. 9 235 pacientov). Toto sa vypočíta ako 3 /9 235, čo sa rovná „zriedkavému „frekvenčná trieda
## Po uvedení lieku na trh boli hlásené smrteľné intrakraniálne krvácania
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Krvácajúca
Celkové výsledky miery krvácania v štúdii PLATO sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 - Kaplan -Meierovo hodnotenie miery krvácania ako funkcie liečby
Definície kategórií krvácania:
Smrteľné / život ohrozujúce závažné krvácanie: klinicky zrejmé so zníženým hemoglobínom> 50 g / l alebo transfúziou ≥ 4 jednotky červených krviniek; alebo smrteľné; alebo intrakraniálne; o intraperikardiálna so srdcovou tamponádou; alebo s hypovolemickým šokom alebo ťažkou hypotenziou vyžadujúcou hypertenznú liečbu alebo chirurgický zákrok.
Iné závažné krvácanie: klinicky zrejmé s poklesom hemoglobínu o 30-50 g / l alebo transfúziou 2-3 jednotiek červených krviniek; alebovýrazne deaktivovať.
Menšie krvácanie: Na zastavenie alebo liečenie krvácania je potrebný lekársky zásah.
Veľké krvácanie TIMI: Klinicky zrejmé so zníženým hemoglobínom> 50 g / l alebo intrakraniálnym krvácaním.
Menšie krvácanie TIMI: Klinicky zrejmé s poklesom hemoglobínu o 30-50 g / l.
Brilique a klopidogrel sa nelíšia v miere závažného smrteľného / život ohrozujúceho krvácania podľa kritérií PLATO, veľkého celkového krvácania podľa kritérií PLATO, veľkého krvácania podľa stupnice TIMI alebo menšieho podľa stupnice TIMI (tabuľka 2) . Pri tikagrelore sa však vyskytlo viac kombinovaných veľkých a malých krvácaní PLATO ako pri klopidogrele. U niekoľkých pacientov v štúdii PLATO sa vyskytlo smrteľné krvácanie: 20 (0,2%) pre tikagrelor a 23 (0,3%) pre klopidogrel (pozri časť 4.4).
Faktory, ako sú vek, pohlavie, hmotnosť, rasa, geografická oblasť, sprievodný fyzický stav, súbežná terapia a anamnéza, vrátane predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo prechodného ischemického záchvatu, nepredpovedali celkové krvácanie ani krvácanie nesúvisiace s postupom, definované podľa Kritériá PLATO. V dôsledku toho nebola identifikovaná žiadna konkrétna skupina ohrozená konkrétnou kategóriou krvácania.
Krvácanie súvisiace s CABG: V štúdii PLATO malo 42% z 1 584 pacientov (12% kohorty), ktorí podstúpili chirurgický bypasáž koronárneho artériového bypaspu (CABG), fatálne / život ohrozujúce závažné krvácanie podľa kritérií PLATO, bez rozdielu medzi liečebnými skupinami. Smrteľné krvácanie súvisiace s CABG sa vyskytlo u 6 pacientov v každej liečebnej skupine (pozri časť 4.4).
Krvácanie nesúvisiace s CABG a krvácanie nesúvisiace so žiadnym postupom: Brilique a klopidogrel sa nelíšia v závažnom smrteľnom / život ohrozujúcom krvácaní, ktoré nesúvisí s CABG, definované podľa kritérií PLATO, zatiaľ čo celkové veľké krvácanie podľa kritérií PLATO, závažné podľa stupnice TIMI a veľké + menšie podľa stupnice TIMI, boli bežnejšie s tikagrelorom. Podobne pri eliminácii krvácaní súvisiacich s postupom bolo pozorovaných viac krvácaní pri tikagrelore ako pri klopidogrele (tabuľka 2). Prerušenie liečby z dôvodu krvácania mimo procedúry bolo častejšie u tikagreloru (2,9%) ako u klopidogrelu (1,2%; p
Intrakraniálne krvácanie: Pri tikagrelore sa vyskytlo viac neprocesných intrakraniálnych krvácaní (n = 27 krvácaní u 26 pacientov, 0,3%) ako pri klopidogrele (n = 14 krvácaní, 0,2%), vrátane 11 krvácaní s tikagrelorom a 1 s klopidogrelom malo fatálne následky. V celkovom smrteľnom krvácaní neboli žiadne rozdiely.
Dýchavičnosť
U pacientov liečených Brilique bola hlásená dýchavičnosť, pocit dýchavičnosti. Dyspnoické nežiaduce udalosti (EA) (dyspnoe, dýchavičnosť v pokoji, dýchavičnosť pri námahe, paroxyzmálna nočná dýchavičnosť a nočná dýchavičnosť), ak sú spojené, hlásilo 13,8% pacientov liečených tikagrelorom a 7,8% pacientov liečených klopidogrelom. U 2,2% pacientov, ktorí užívali tikagrelor, a 0,6% pacientov liečených klopidogrelom, vyšetrovatelia považovali dyspnoe za kauzálne súvisiace s liečbou v štúdii PLATO a niekoľko prípadov bolo závažných (0,14% pre tikagrelor; 0,02% pre klopidogrel), (pozri časť 4.4).Najčastejšie hlásené symptómy dyspnoe boli miernej až strednej intenzity a väčšina z nich bola hlásená ako jedna epizóda krátko po začiatku liečby.
V porovnaní s klopidogrelom môžu mať pacienti s astmou / CHOCHP liečení tikagrelorom zvýšené riziko nezávažnej dyspnoe (3,29% pre tikagrelor oproti 0,53% pre klopidogrel) a závažnej dyspnoe (0,38%). Pre tikagrelor oproti 0,00% pre klopidogrel). V absolútnom vyjadrení bolo toto riziko väčšie ako celková populácia štúdie PLATO. Ticagrelor sa má podávať opatrne pacientom s anamnézou astmy a / alebo CHOCHP (pozri časť 4.4).
Asi 30% všetkých epizód dyspnoe ustúpilo do 7 dní. Štúdia PLATO zahŕňala pacientov, ktorí mali na začiatku východiskové srdcové zlyhanie, chronickú obštrukčnú chorobu pľúc alebo astmu; títo pacienti a starší ľudia častejšie hlásili epizódy dyspnoe. V skupine s Brilique prerušilo 0,9% pacientov skúmanú účinnú látku z dôvodu dyspnoe v porovnaní s 0,1% pacientov, ktorí dostávali klopidogrel. Vyšší výskyt dyspnoe pozorovaný pri Brilique nie je spojený s nástupom alebo zhoršením ochorenia srdca alebo pľúc (pozri časť 4.4). Brilique neovplyvňuje testy funkcie pľúc.
Diagnostické testy
Zvýšenie kreatinínu: V štúdii PLATO sa koncentrácia kreatinínu v sére významne zvýšila o viac ako 30% u 25,5% pacientov užívajúcich tikagrelor v porovnaní s 21,3% pacientov užívajúcich klopidogrel a o viac ako 50% u pacientov užívajúcich tikagrelor. 8,3% pacientov na tikagrelor v porovnaní so 6,7% pacientov na klopidogrele. Zvýšenie kreatinínu> 50% bolo výraznejšie u pacientov starších ako 75 rokov (tikagrelor 13,6% oproti klopidogrelu 8, 8%), u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku (tikagrelor 17,8%) oproti klopidogrelu 12,5%) a u pacientov súbežne liečených antagonistami receptora angiontensinu II (tikagrelor 11,2%oproti klopidogrelu 7, 1%). V týchto podskupinách boli závažné renálne nežiaduce účinky a nežiaduce udalosti vedúce k prerušeniu skúšaného lieku v dvoch liečebných skupinách podobné. Celkový počet hlásených nežiaducich účinkov na obličky bol 4,9% pre tikagrelor oproti 3,8% pre klopidogrel, avšak podobné percento pacientov hlásilo udalosti, ktoré skúšajúci považovali za priamo príčinné pre liečbu: 54 (0,6%) pre tikagrelor a 43 (0,5%) pre klopidogrel.
Zvýšenie kyseliny močovej: V štúdii PLATO sa sérové koncentrácie kyseliny močovej zvýšili nad hornú hranicu normálu u 22% pacientov liečených tikagrelorom v porovnaní s 13% pacientov užívajúcich klopidogrel. Priemerná sérová koncentrácia kyseliny močovej sa zvýšila približne o 15% tikagrelor v porovnaní so 7,5% pri klopidogrele a znížený na približne 7% s tikagrelorom po prerušení liečby, pričom pri klopidogrele nebolo pozorované žiadne zníženie. Nežiaduce účinky súvisiace s hyperurikémiou boli hlásené v 0,5% pre tikagrelor oproti 0,2% pre klopidogrel. Z týchto nežiaducich účinkov sa považovalo 0,05% pre tikagrelor oproti 0,02% za klopidogrel za súvisiace s kauzalitou riadenou skúšajúcim. Pri dnavej artritíde boli hlásené nežiaduce udalosti 0,2% pre tikagrelor oproti 0,1% pre klopidogrel; žiadny z týchto nežiaducich účinkov nebol vyšetrovateľmi považovaný za príčinne súvisiaci s liečbou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa" www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili “.
04,9 Predávkovanie
Ticagrelor je dobre tolerovaný v jednorazových dávkach až do 900 mg. V štúdii eskalácie jednorazovej dávky bola gastrointestinálna toxicita limitujúca. K ďalším klinicky relevantným nežiaducim reakciám, ktoré sa môžu vyskytnúť po predávkovaní, patrí dýchavičnosť a komorové pauzy (pozri časť 4.8).
V prípade predávkovania sa môžu vyskytnúť vyššie uvedené potenciálne nežiaduce reakcie a má sa zvážiť monitorovanie EKG.
Doteraz nie je známe antidotum, ktoré by pôsobilo proti účinkom tikagreloru, a predpokladá sa, že tikagrelor nie je možné dialyzovať (pozri časť 4.4). Liečba predávkovania by mala zodpovedať štandardom miestnej lekárskej praxe. Očakávaným účinkom príliš veľkého množstva Brilique je predĺženie rizika krvácania spojeného s inhibíciou krvných doštičiek. Ak dôjde ku krvácaniu, je potrebné zaviesť vhodné podporné lekárske opatrenia.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: protidoštičkové látky, okrem heparínu.
ATC kód: B01AC24.
Mechanizmus akcie
Brilique obsahuje tikagrelor, ktorý patrí do chemickej triedy cyklopentyltriazolopyrimidínov
(CPTP), čo je orálny, priamy, selektívny a reverzibilný antagonista receptora P2Y12 a ktorý bráni aktivácii a agregácii doštičiek závislých od P2Y12 sprostredkovanej adenozíndifosfátom (ADP).
Tikagrelor nebráni väzbe ADP, ale keď sa viaže na receptor P2Y12, zabraňuje transdukcii signálu indukovanej ADP. Pretože krvné doštičky hrajú úlohu v nástupe a / alebo vývoji trombotických komplikácií aterosklerotického ochorenia, bolo preukázané, že inhibícia funkcie krvných doštičiek znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod, ako je smrť, infarkt myokardu alebo mŕtvica.
Tikagrelor tiež zvyšuje lokálne endogénne hladiny adenozínu prostredníctvom inhibície rovnovážneho nukleozidového transportéra -1 (ENT -1).
Ukázalo sa, že tikagrelor zvyšuje u zdravých jedincov a pacientov s ACS nasledujúce účinky indukované adenozínom: vazodilatácia (meraná ako zvýšený koronárny prietok krvi u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov s ACS; bolesť hlavy), inhibícia funkcie krvných doštičiek (v celej ľudskej krvi) in vitro) a dýchavičnosť. Súvislosť medzi pozorovaným nárastom adenozínu a klinickými výsledkami (napr. Morbidita-mortalita) však nebola objasnená.
Farmakodynamické účinky
Nástup akcie (nástup)
U pacientov so stabilným ochorením koronárnych artérií liečených ASA tikagrelor indukuje rýchly nástup farmakologického účinku, čo dokazuje priemerná „inhibícia agregácie krvných doštičiek (PAH) pre tikagrelor, 0,5 hodiny po úvodnej dávke 180 mg. Približne 41% s maximálnym účinok na PAH 89% do 2 až 4 hodín po dávke a pretrváva 2 až 8 hodín. 90% pacientov malo konečnú PAH> 70% do 2 hodín po dávke.
Reverzibilita akcie (ofset)
Ak bol naplánovaný výkon CABG, riziko krvácania s tikagrelorom sa zvýši v porovnaní s klopidogrelom, ak sa zastaví menej ako 96 hodín pred operáciou.
Údaje týkajúce sa zmeny terapie
Prechod z klopidogrelu na tikagrelor má za následok absolútny nárast PAH o 26,4%, zatiaľ čo prechod z tikagreloru na klopidogrel má za následok absolútny pokles PAH o 24,5%. Pacienti môžu prejsť z terapie klopidogrelom na tikagrelor bez prerušenia protidoštičkového účinku (pozri časť 4.2).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia PLATO zahrnovala 18 624 pacientov, ktorí sa do 24 hodín prejavili do 24 hodín od nástupu symptómov nestabilnej angíny (UA), infarktu myokardu s eleváciou bez segmentov ST (NSTEMI) alebo infarktu myokardu s eleváciou segmentu ST (STEMI). farmakologicky buď s perkutánnou koronárnou intervenciou (PCI), alebo s bypassom koronárnej artérie (CABG) (pozri časť 4.1).
Pri rovnakej dennej dávke ASA bol tikagrelor 90 mg dvakrát denne lepší ako klopidogrel 75 mg / deň v prevencii zloženého koncového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti [CV], infarktu myokardu [MI] alebo cievnej mozgovej príhody, pričom rozdiel sa riadil znížením úmrtí na KV a MI Pacienti dostali buď 300 mg nasycovaciu dávku klopidogrelu (pre PCI je možná dávka 600 mg) alebo 180 mg tikagreloru.
Výsledok bol dosiahnutý včasne (absolútne zníženie rizika [ARR] 0,6% a zníženie relatívneho rizika [RRR] o 12% po 30 dňoch), s liečebným účinkom, ktorý zostal konštantný počas 12 mesiacov, pričom sa dosiahlo „ARR“ 1,9% ročne a RRR 16%. Tieto údaje naznačujú, že je vhodné liečiť pacientov tikagrelorom až 12 mesiacov (pozri časť 4.2). Liečba 54 pacientov s ACS tikagrelorom namiesto toho, že klopidogrelom by sa zabránilo vzniku 1 aterotrombotickej príhody ; liečba 91 pacientov by zabránila 1 KV úmrtiu (tabuľka 3).
Účinok liečby tikagrelorom v porovnaní s klopidogrelom je konzistentný vo všetkých podskupinách pacientov podľa charakteristík vrátane hmotnosti, pohlavia, anamnézy diabetes mellitus, prechodného ischemického záchvatu alebo nehemoragickej cievnej mozgovej príhody, revaskularizácie, sprievodných terapií vrátane heparínov, inhibítorov GpIIb / IIIa a protónovej pumpy. inhibítory (pozri časť 4.5), konečnú diagnózu udalosti (STEMI, NSTEMI alebo UA) a liečebnú cestu priradenú k randomizácii (invazívnej alebo lekárskej).
Medzi liečbou a geografickou oblasťou bola pozorovaná slabo významná interakcia, pričom pomer rizika (HR) pre primárny cieľový ukazovateľ uprednostňuje tikagrelor vo zvyšku sveta, zatiaľ čo v severnej Amerike podporuje klopidogrel, ktorý predstavuje približne 10%globálneho skúmaná populácia (p-hodnota interakcie = 0,045).
Prieskumné analýzy naznačujú možnú súvislosť s dávkou ASA, pretože pri tikagrelore bola pozorovaná znížená účinnosť spojená so zvyšovaním dávok ASA. Denná chronická dávka ASA podávaná spolu s Brilique by mala byť medzi 75 a 150 mg (pozri časti 4.2 a 4.4) .
Obrázok 1 ukazuje odhadované riziko prvého výskytu akejkoľvek udalosti hodnotenej v zloženom koncovom ukazovateli účinnosti.
Brilique znížil nástup primárneho zloženého koncového bodu v porovnaní s klopidogrelom v populácii UA / NSTEMI aj STEMI (tabuľka 3).
Tabuľka 3 - Klinické výsledky v štúdii PLATO
a ARR = absolútne zníženie rizika; RRR = zníženie relatívneho rizika = (1-pomer rizika) x 100%. Negatívna RRR znamená zvýšené relatívne riziko.
b okrem tichého infarktu myokardu.
c SRI = závažná rekurentná ischémia; RI = rekurentná ischémia; TIA = prechodný ischemický záchvat; ATE = aterotrombotická udalosť. Celkový MI zahŕňa tichý MI s dátumom udalosti nastaveným ako dátum diagnózy.
d hodnota nominálneho významu; všetky ostatné hodnoty sú formálne štatisticky významné na základe vopred definovaného hierarchického testu.
Podstránka Holter
Aby sa študoval nástup komorových prestávok a iných arytmických epizód počas štúdie PLATO, vyšetrovatelia vykonali Holterovo monitorovanie v podskupine takmer 3 000 pacientov, z ktorých približne 2 000 malo záznamy týkajúce sa akútnej fázy koronárneho syndrómu. Akútny, buď po jednom mesiaci. Primárnou sledovanou premennou bol nástup komorových prestávok ≥ 3 sekundy. Viac pacientov zažilo komorové pauzy s tikagrelorom (6,0%) ako s klopidogrelom (3,5%) v akútnej fáze; a 2,2%, respektíve 1,6% po 1 mesiaci (pozri časť 4.4). Nárast komorových prestávok v akútnej fáze AKS bol výraznejší u pacientov liečených tikagrelorom s anamnézou CHF (9,2% oproti 5,4% u pacientov bez anamnézy CHF; u pacientov liečených klopidogrelom 4,0% u pacientov s anamnézou CHF oproti 3,6% u pacientov bez anamnézy CHF). Tento rozdiel nebol pozorovaný po jednom mesiaci: 2,0% oproti 2,1% u pacientov liečených tikagrelorom s CHF v anamnéze a bez nich; a 3,8% oproti 1,4% s klopidogrelom. V tejto populácii pacientov neboli zistené žiadne nežiaduce klinické dôsledky súvisiace s týmto rozdielom (vrátane aplikácií kardiostimulátora).
Genetická čiastková štúdia zo štúdie PLATO
Genotypizácia CYP2C19 a ABCB1 10 285 pacientov zo štúdie PLATO umožnila spojiť klinické výsledky štúdie s genotypovou distribúciou. Nadradenosť tikagreloru nad klopidogrelom pri znižovaní závažných kardiovaskulárnych príhod nebola ovplyvnená pacientovým genotypom CYP2C19 alebo ABCB1. Podobne ako celkové údaje zo štúdie PLATO, výskyt celkových veľkých krvácaní podľa kritérií PLATO sa medzi tikagrelorom a klopidogrelom nelíšil genotypu CYP2C19 alebo ABCB1. Výskyt závažného krvácania súvisiaceho s PLATO Non-CABG bol pri tikagrelore zvýšený v porovnaní s klopidogrelom u pacientov s jednou alebo viacerými alelami zníženej funkcie CYP2C19, ale podobný klopidogrelu u pacientov bez alel so zníženou funkciou.
Zložené spojenie účinnosti a bezpečnosti
Kompozitná kombinácia účinnosti a bezpečnosti (KV úmrtie, MI, cievna mozgová príhoda alebo celkové závažné krvácanie PLATO) naznačuje, že prínos účinnosti Brilique v porovnaní s klopidogrelom nie je narušený závažnými krvácavými príhodami (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) počas 12 mesiacov po SCA.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Brilique vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v schválenej indikácii (pozri časti 4.2 a 5.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tikagrelor vykazuje lineárnu farmakokinetiku a expozícia tikagreloru a aktívnemu metabolitu (AR-C124910XX) je približne úmerná dávke až do 1 260 mg.
Absorpcia
Absorpcia tikagreloru je rýchla, s priemerným t približne 1,5 hodiny. Tvorba hlavného cirkulujúceho metabolitu AR-C124910XX (tiež aktívny), odvodeného od tikagreloru, je rýchla, s t
medián asi 2,5 hodiny. Po perorálnom podaní 90 mg tikagreloru nalačno je Cmax 529 ng / ml a AUC 3 451 ng xh / ml. Pomer prekurzorového metabolitu je 0,28 pre Cmax a 0,42 pre AUC.
Priemerná absolútna biologická dostupnosť tikagreloru bola odhadnutá na 36%. Požitie jedla s vysokým obsahom tuku spôsobilo 21% zvýšenie AUC tikagreloru a 22% zníženie Cmax aktívneho metabolitu, ale nemalo žiadny vplyv na Cmax tikagreloru alebo AUC tikagreloru. Aktívny metabolit. Tieto mierne zmeny sú považované za minimálne klinicky významné, preto sa tikagrelor môže podávať s jedlom aj mimo neho. Tikagrelor a jeho aktívny metabolit sú substrátmi pre P-gp.
Ticagrelor vo forme rozdrvených tabliet rozmiešaných vo vode, podávaných perorálne alebo nazogastrickou sondou v žalúdku, má biologickú dostupnosť porovnateľnú s celými tabletami pre AUC a Cmax pre tikagrelor aj pre aktívny metabolit. Počiatočná expozícia (0, 5 a 1 hodinu po dávke) na drvené tablety tikagreloru rozmiešané vo vode bola vyššia ako na celé tablety, pričom profil koncentrácie bol odvtedy spravidla identický (2 až 48 hodín).
Distribúcia
Distribučný objem tikagreloru v rovnovážnom stave je 87,5 l. Tikagrelor a jeho aktívny metabolit sa vo veľkej miere viažu na plazmatické proteíny (> 99,0%).
Biotransformácia
CYP3A4 je hlavný enzým zodpovedný za metabolizmus tikagreloru a tvorbu aktívneho metabolitu a ich interakcie s inými substrátmi CYP3A sa pohybujú od aktivácie po inhibíciu.
Hlavným metabolitom tikagreloru je AR-C124910XX, ktorý má tiež farmakologickú aktivitu, ako sa ukázalo in vitro väzbou na doštičkový receptor P2Y12 ADP .. Systémová expozícia aktívnemu metabolitu je približne 30-40% tej, ktorá bola pozorovaná pri tikagrelore.
Vylúčenie
Primárnou cestou eliminácie tikagreloru je pečeňový metabolizmus. Keď sa podá rádioaktívne označený tikagrelor, priemerná návratnosť rádioaktivity je približne 84% (57,8% v stolici, 26,5% v moči). Získané množstvá tikagreloru aj aktívneho metabolitu prítomného v moči boli nižšie ako 1% dávka.
Primárnou cestou eliminácie aktívneho metabolitu je pravdepodobne biliárna sekrécia. Priemerný t1 / 2 bol približne 7 hodín pre tikagrelor a 8,5 hodiny pre aktívny metabolit.
Špeciálne populácie
Seniori
Vyššie expozície tikagreloru (približne 25% pre Cmax aj AUC) a aktívnemu metabolitu boli pozorované u starších pacientov (≥ 75 rokov) s ACS v porovnaní s mladšími pacientmi prostredníctvom „populačnej farmakokinetickej analýzy“. Sú považované za klinicky významné (pozri časť 4.2). ).
Pediatrická populácia
Ticagrelor nebol hodnotený v pediatrickej populácii (pozri časti 4.2 a 5.1).
Sex
Vyššie expozície tikagreloru a aktívnemu metabolitu boli pozorované u žien ako u mužov. Tieto rozdiely nie sú považované za klinicky významné.
Zhoršená funkcia obličiek
Expozícia tikagreloru bola približne o 20% nižšia a expozícia aktívnemu metabolitu bola približne o 17% vyššia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Zhoršená funkcia pečene
Cmax a AUC tikagreloru boli o 12% a 23% vyššie u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene v porovnaní s porovnateľnou vzorkou zdravých jedincov (pozri časť 4.2). Ticagrelor sa neskúmal u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene a jeho použitie u týchto pacientov je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Etnicita
Pacienti ázijského pôvodu vykazujú priemernú biologickú dostupnosť, ktorá je o 39% vyššia ako u belošských pacientov. Pacienti, ktorých sami identifikovali ako čiernych, mali o 18% nižšiu biologickú dostupnosť tikagreloru ako belošskí pacienti. V klinicko -farmakologických štúdiách bola expozícia (Cmax a AUC) tikagreloru u japonských pacientov približne o 40% (20% po úprave o telesnú hmotnosť) vyššia ako u belošských pacientov.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o tikagrelore a jeho hlavnom metabolite nepreukázali neprijateľné riziko nežiaducich účinkov na ľudí na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po jednorazovom alebo opakovanom podávaní a genotoxického potenciálu.
Klinicky relevantné hladiny expozície (pozri časť 4.8) pozorovali u niekoľkých druhov zvierat gastrointestinálne podráždenie.
U samíc potkanov tikagrelor vo vysokých dávkach vykazoval zvýšený výskyt nádorov maternice (adenokarcinómy) a zvýšený výskyt pečeňových adenómov. Mechanizmus nástupu nádorov maternice pravdepodobne súvisí s hormonálnou nerovnováhou, ktorá môže viesť k tvorbe nádorov u potkanov. Mechanizmus vzniku hepatálnych adenómov je pravdepodobne spôsobený indukciou pečeňových enzýmov špecifických pre hlodavce. Preto sa pozorovania týkajúce sa karcinogénneho potenciálu považujú za nepravdepodobné relevantné pre ľudí.
Menšie vývojové abnormality boli pozorované u potkanov pri dávke toxickej pre matku (bezpečnostná rezerva 5.1). U králikov bolo u plodov matiek vystavených vysokým dávkam pozorované mierne oneskorenie pečeňovej zrelosti a vývoja skeletu bez známok materskej toxicity (bezpečnostná rezerva 4,5).
Štúdie na potkanoch a králikoch ukázali reprodukčnú toxicitu s miernym poklesom prírastku telesnej hmotnosti matky, zníženou životaschopnosťou novorodencov a znížením pôrodnej hmotnosti s retardáciou rastu. Tikagrelor spôsoboval u samíc potkanov nepravidelné cykly (prevažne dlhšie cykly), ale nespôsoboval žiadne účinky o všeobecnej plodnosti samcov a samíc potkanov Farmakokinetické štúdie vykonané s rádioaktívne označeným tikagrelorom ukázali, že pôvodná zlúčenina a jej metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov (pozri časť 4.6).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Jadro tabletu
Manitol (E421)
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Stearát horečnatý (E470b)
Sodný glykolát škrobu
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Obal tablety
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Polyetylénglykol 400
Hypromelóza (E464)
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
• Priehľadný blister (so symbolmi slnka / mesiaca) v PVC-PVDC / Al, 10 tabliet; škatule so 60 tabletami (6 blistrov) a 180 tabliet (18 blistrov).
• Priehľadný kalendárový blister (so symbolmi slnka / mesiaca) v PVC-PVDC / Al, 14 tabliet; škatule so 14 tabletami (1 blister), 56 tabletami (4 blistre) a 168 tabletami (12 blistrov).
• Priehľadný jednodávkový perforovaný blister v PVC-PVDC / Al, 10 tabliet; škatule so 100 x 1 tabletami (10 blistrov).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Švédsko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 3. december 2010
Dátum posledného obnovenia: 17. júla 2015
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Júl 2015
