Účinné látky: cyklofosfamid
Endoxan Baxter 50 mg obalené tablety
Endoxan Baxter 200 mg prášok na injekčný roztok
Endoxan Baxter 500 mg prášok na injekčný roztok
Endoxan Baxter 1 g prášok na injekčný roztok
Prečo sa používa Endoxan Baxter? Načo to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGÓRIA
Antineoplastické, analógy dusičnej horčice
TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE
Cytostatická liečba
Kontraindikácie Kedy by sa nemal používať Endoxan Baxter
Endoxan Baxter sa nemá podávať pacientom s:
- precitlivenosť na liečivo, jeho metabolity alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- závažne narušená funkcia kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí absolvovali predbežnú liečbu cytotoxickými látkami a / alebo rádioterapiu),
- zápal močového mechúra (cystitída),
- obštrukcia toku moču,
- prebiehajúce infekcie,
- počas tehotenstva a dojčenia.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Endoxan Baxter
Rizikové faktory toxicity cyklofosfamidu a ich dôsledky opísané v tejto a ďalších častiach môžu predstavovať kontraindikácie, ak sa liek nepoužíva na liečbu život ohrozujúcich stavov. V týchto situáciách je potrebné individuálne posúdenie očakávaného pomeru prínosu a rizika.
UPOZORNENIA
Toxicita obličiek a močových ciest
- Počas liečby cyklofosfamidom bola hlásená hemoragická cystitída, pyelitída, uretritída a hematúria. Môže sa tiež vyvinúť ulcerácia / nekróza močového mechúra, fibróza / kontraktúra a sekundárne nádory.
- Urotoxicita môže vyžadovať prerušenie liečby.
- V prípade fibrózy, krvácania alebo sekundárnych nádorov môže byť potrebná cystektómia.
- Boli hlásené prípady urotoxicity s fatálnymi následkami.
- Urotoxicita sa môže vyskytnúť pri krátkodobom aj dlhodobom podávaní cyklofosfamidu. Po jednorazovej dávke cyklofosfamidu bola hlásená hemoragická cystitída.
- Následná alebo súbežná rádioterapia alebo liečba busulfánom môže zvýšiť riziko hemoragickej cystitídy vyvolanej cyklofosfamidom.
- Cystitída je spočiatku sterilná, ale môže dôjsť k sekundárnej mikrobiálnej kolonizácii.
- Pred začatím terapie bude potrebné odstrániť alebo napraviť rôzne obštrukcie močových ciest, cystitídu a infekcie.
- Adekvátna terapia Uromitexanom (INN: mesna) alebo silná hydratácia môžu výrazne znížiť frekvenciu a závažnosť toxicity močového mechúra. Zaistite, aby pacienti v pravidelných intervaloch vyprázdňovali močový mechúr.
- Ak sa počas liečby Endoxanom Baxter vyskytne cystitída spojená s mikro alebo makrohematúriou, prerušte liečbu Endoxanom Baxter do normalizácie. Obvykle sa to stane niekoľko dní po vysadení lieku, ale cystitída môže tiež pretrvávať.
- V prípade závažnej hemoragickej cystitídy sa má liečba Endoxanom Baxter spravidla prerušiť.
- Cyklofosfamid je tiež spájaný s nefrotoxicitou vrátane tubulárnej nekrózy.
- V súvislosti s podávaním cyklofosfamidu bola hlásená hyponatrémia spojená so zvýšenou telesnou vodou, akútna intoxikácia vodou a syndróm podobný SIADH (syndróm nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu). Boli hlásené aj smrteľné následky.
- Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú byť počas liečby Endoxanom Baxter starostlivo sledovaní na prítomnosť erytrocytov a ďalšie príznaky uro / nefrotoxicity (pozri tiež „Odporúčania pre úpravu dávky u pacientov s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou“ v časti „Dávka, metóda a čas podania “).
Myelosupresia, Imunosupresia, Infekcie
Vo všeobecnosti sa Endoxan Baxter, rovnako ako všetky ostatné cytostatiká, má používať s maximálnou opatrnosťou u slabých alebo starších jedincov a u subjektov, ktoré predtým podstúpili rádioterapiu.
Jedinci s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti s diabetes mellitus, chronickým ochorením pečene alebo obličiek, by mali byť tiež starostlivo sledovaní.
- Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť myelosupresiu a významné potlačenie imunitnej odpovede.
- Očakáva sa silná myelosupresia, najmä u pacientov, ktorí predtým absolvovali chemoterapiu a / alebo rádioterapiu alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
- Cyklofosfamidom indukovaná myelosupresia môže spôsobiť leukopéniu, neutropéniu, trombocytopéniu (spojenú s vyšším rizikom krvácania) a anémiu.
- Silná imunosupresia viedla k závažným, niekedy smrteľným infekciám. Bola hlásená aj sepsa a septický šok. Infekcie hlásené cyklofosfamidom zahŕňajú zápal pľúc a iné infekcie bakteriálneho, hubového, vírusového, protozoálneho a parazitického pôvodu.
- Latentné infekcie sa môžu reaktivovať. Reaktivácia bola hlásená pri rôznych infekciách bakteriálneho, hubového, vírusového, protozoálneho a parazitického pôvodu.
- S infekciami sa musí zaobchádzať primerane.
- Podľa uváženia ošetrujúceho lekára môže byť v niektorých prípadoch neutropénie indikovaná antimikrobiálna profylaxia.
- V prípade neutropenickej horúčky a / alebo leukopénie sa majú ako profylaxia podávať antibiotiká a / alebo antimykotiká.
- V prípade potreby sa má cyklofosfamid používať s opatrnosťou u pacientov s ťažkým poškodením funkcie kostnej drene a u pacientov s ťažkou imunosupresiou.
- Liečba cyklofosfamidom nemusí byť indikovaná alebo sa má prerušiť alebo má byť znížené dávkovanie u pacientov, ktorí majú alebo sa u nich vyvinie závažná infekcia.
- Čím vyššie je dávkovanie, tým je teoreticky pokles počtu buniek periférnych krviniek a krvných doštičiek a čas potrebný na zotavenie teoreticky vyšší.
- Najnižší počet leukocytov a krvných doštičiek sa zvyčajne vyskytuje jeden až dva týždne po začiatku liečby.Kostná dreň sa obnovuje pomerne rýchlo a hodnoty krvi sa normálne normalizujú asi po 20 dňoch.
- Preto je vhodné, aby počas liečby všetci pacienti vykonali starostlivú hematologickú kontrolu s pravidelným krvným obrazom. o Pred každým podaním a vo vhodných intervaloch, ak je to potrebné každý deň, je potrebné skontrolovať počet bielych krviniek a krvných doštičiek a hodnoty hemoglobínu. o Kontrola leukocytov sa musí vykonávať pravidelne počas liečby, v intervale 5-7 dní na začiatku liečby a každé 2 dni, ak počet klesne pod 3000 / mm3 (pozri tiež odsek „Dávka, spôsob a čas podania“ ).
- Pokiaľ to nie je nevyhnutné, Endoxan Baxter sa nemá podávať pacientom s počtom bielych krviniek pod 2 500 / µl a / alebo počtom krvných doštičiek pod 50 000 / µl.
- Odporúča sa tiež pravidelné monitorovanie sedimentu moču na prítomnosť erytrocytov.
Kardiotoxicita, Použitie u pacientov s ochorením srdca
- Počas liečby cyklofosfamidom bola hlásená myokarditída a myopikarditída, ktoré môžu byť sprevádzané výrazným perikardiálnym výpotkom a srdcovou tamponádou a vedú k závažnému, niekedy smrteľnému, kongestívnemu zlyhaniu srdca.
- Histopatologické vyšetrenie ukázalo hlavne hemoragickú myokarditídu.Hemoperikardium sa vyskytlo ako sekundárny účinok pri hemoragickej myokarditíde a myokardiálnej nekróze.
- Akútna srdcová toxicita bola pozorovaná pri jednorazovej dávke menej ako 20 mg / kg cyklofosfamidu.
- Po expozícii liečebným režimom vrátane cyklofosfamidu boli u pacientov s inými príznakmi kardiotoxicity alebo bez nich hlásené supraventrikulárne arytmie (vrátane atriálnej fibrilácie a flutteru) a ventrikulárne arytmie (vrátane závažných predĺžení QT intervalu spojených s komorovou tachyarytmiou).
- Preukázalo sa, že použitie vysokých dávok cyklofosfamidu u pacientov v pokročilom veku a u pacientov, ktorí mali predchádzajúcu rádioterapiu v srdcovej oblasti a / alebo súbežnú liečbu antracyklínmi a pentostatínom alebo inými kardiotoxickými látkami (pozri časť 4.5).) môže zosilniť kardiotoxický účinok Endoxanu Baxter. V tejto súvislosti bude potrebné pravidelne kontrolovať elektrolyt a venovať osobitnú pozornosť pacientom s "anamnézou srdcového ochorenia".
Pľúcna toxicita
- Súbežne s liečbou cyklofosfamidom alebo po ňom bola hlásená pneumónia a pľúcna fibróza. Boli tiež hlásené venookluzívne choroby pľúc a iné formy pľúcnej toxicity. Bola hlásená pľúcna toxicita vedúca k zlyhaniu dýchania.
- Aj keď je výskyt pľúcnej toxicity spojenej s cyklofosfamidom nízky, prognóza pre postihnutých pacientov je zlá.
- Neskorý nástup zápalu pľúc (viac ako 6 mesiacov po začatí liečby cyklofosfamidom) sa zdá byť spojený s obzvlášť vysokou úmrtnosťou. Pneumónia môže tiež vzniknúť roky po liečbe cyklofosfamidom.
- Po jednorazovej dávke cyklofosfamidu bola hlásená akútna pľúcna toxicita.
Sekundárne nádory
- Ako pri cytostatickej terapii vo všeobecnosti, liečba cyklofosfamidom tiež nesie riziko sekundárnych nádorov a ich prekurzorov ako neskorých následkov.
- Zvyšuje riziko vzniku karcinómu močových ciest a myelodysplastických zmien, ktoré čiastočne prechádzajú do akútnej leukémie. Ďalšie rakoviny hlásené po použití liečby cyklofosfamidom alebo cyklofosfamidom zahŕňajú lymfóm, rakovinu štítnej žľazy a sarkómy.
- V niektorých prípadoch sa sekundárna rakovina vyvinula niekoľko rokov po ukončení liečby cyklofosfamidom. Nádory boli tiež hlásené po expozícii in utero.
- Riziko rakoviny močového mechúra je možné výrazne znížiť prevenciou hemoragickej cystitídy.
Venookluzívna patológia pečene
- Venookluzívna choroba pečene (VOLD) bola hlásená u pacientov užívajúcich cyklofosfamid.
- .. Cytoreduktívna liečba v rámci prípravy na transplantáciu kostnej drene, ktorá pozostáva z cyklofosfamidu v kombinácii s integrálnym ožarovaním, busulfánu alebo iných látok, bola identifikovaná ako hlavný rizikový faktor pre rozvoj VOLD (pozri časť 4.5). Po cytoreduktívnej terapii sa klinický syndróm klinicky vyvíja 1 až 2 týždne po transplantácii a je charakterizovaný rýchlym prírastkom hmotnosti, bolestivou hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou / žltačkou.
- Postupný vývoj VOLD bol však zaznamenaný u pacientov dlhodobo liečených nízkymi dávkami imunosupresívnych dávok cyklofosfamidu.
- Ako komplikácia VOLD sa môže vyvinúť hepatorenálny syndróm a multiorgánové zlyhanie. Pri VOLD spojenom s cyklofosfamidom bol hlásený smrteľný výsledok.
- Medzi rizikové faktory, ktoré predisponujú pacienta k rozvoju VOLD pomocou vysokodávkových cytoreduktívnych terapií, patria: o už existujúce poruchy funkcie pečene o rádioterapia brucha a nízke skóre výkonnosti.
Genotoxicita
- Endoxan Baxter je genotoxický a mutagénny v samčích aj samičích somatických a zárodočných bunkách. Preto by sa ženy mali vyhnúť otehotneniu a muži by sa mali vyhýbať počatiu detí počas užívania Endoxanu Baxter.
- Muži by sa mali počatiu dieťaťa vyhnúť až 6 mesiacov po ukončení liečby.
- Štúdie na zvieratách naznačujú, že expozícia oocytov počas vývoja folikulov môže mať za následok nižšiu mieru implantácie a nerizikové tehotenstvo a vyššie riziko malformácií. Tento účinok je potrebné vziať do úvahy v prípade oplodnenia alebo gravidity. Dobrovoľné po ukončení liečby cyklofosfamidom Presné trvanie vývoja folikulov u ľudí nie je známe, ale môže byť dlhšie ako 12 mesiacov.
- Sexuálne aktívni muži a ženy budú musieť v tomto období používať účinné metódy antikoncepcie. Pozri tiež časť 4.6.
Účinok na plodnosť
- Cyklofosfamid zasahuje do oogenézy a spermatogenézy. U oboch pohlaví môže spôsobiť neplodnosť.
- Zdá sa, že vývoj neplodnosti závisí od dávky cyklofosfamidu, trvania terapie a stavu gonadálnych funkcií v čase liečby.
- Sterilita vyvolaná cyklofosfamidom môže byť u niektorých pacientov nevratná.
Pacientky
- Prechodná alebo trvalá amenorea spojená so zníženou sekréciou estrogénu a zvýšenou sekréciou gonadotropínov sa vyvíja u významnej časti žien liečených cyklofosfamidom.
- Najmä pre zrelšie ženy môže byť amenorea trvalá.
- Oligomenorea bola hlásená aj v súvislosti s liečbou cyklofosfamidom.
- Dievčatá liečené cyklofosfamidom v predpubescencii spravidla vyvíjajú sekundárne sexuálne charakteristiky normálne a majú pravidelný cyklus.
- Dievčatá ošetrené cyklofosfamidom v predpubescencii následne počali deti.
- Dievčatá liečené cyklofosfamidom, ktoré si po ukončení liečby zachovali funkciu vaječníkov, majú vyššie riziko vzniku predčasnej menopauzy (prerušenie cyklu pred 40. rokom života).
Mužských pacientov
- U mužov liečených cyklofosfamidom sa môže vyvinúť oligospermia alebo azoospermia, ktoré sú bežne spojené so zvýšenou sekréciou gonadotropínov, ale s normálnou sekréciou testosterónu.
- Sexuálna potencia a libido u týchto pacientov spravidla nie sú narušené.
- Chlapci liečení predpubescenčným cyklofosfamidom môžu normálne vyvinúť sekundárne sexuálne charakteristiky, ale môžu mať oligospermiu alebo azoospermiu.
- Atrofia semenníkov sa môže vyskytnúť v rôznej miere.
- Cyklofosfamidom indukovaná azoospermia je u niektorých pacientov reverzibilná, aj keď reverzibilita nemusí nastať niekoľko rokov po prerušení terapie.
- Muži, ktorých cyklofosfamid dočasne sterilizoval, neskôr počali deti.
- Pretože liečba Endoxanom Baxter môže zvýšiť riziko trvalej neplodnosti u mužov, muži by mali byť pred liečbou informovaní o skladovaní spermií.
Anafylaktické reakcie, skrížená citlivosť na iné alkylačné činidlá
- V súvislosti s cyklofosfamidom boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane reakcií s fatálnymi následkami.
- Bola hlásená možná skrížená citlivosť s inými alkylačnými látkami.
Zmena procesu hojenia rán
- Cyklofosfamid môže interferovať s normálnym procesom hojenia rán.
OPATRENIA
Alopécia
- Bola hlásená alopécia, ktorá sa môže častejšie vyskytovať pri zvyšovaní dávky.
- Alopécia môže prejsť do plešatosti.
- Vlasy by mali po ošetrení liekom alebo dokonca počas liečby znovu vyrásť, aj keď sa môžu líšiť textúrou a farbou.
Nevoľnosť a zvracanie
- Podávanie cyklofosfamidu môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie.
- Mali by sa vziať do úvahy súčasné usmernenia. o používaní antiemetík na prevenciu a zlepšenie nevoľnosti a vracania.
- Alkohol môže zvýšiť emetické účinky a nevoľnosť vyvolané cyklofosfamidom; z týchto dôvodov je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholu u pacientov liečených cyklofosfamidom.
Stomatitída
- Podávanie cyklofosfamidu môže spôsobiť stomatitídu (orálnu mukozitídu)
- Je potrebné vziať do úvahy súčasné pravidlá prevencie a zlepšenia stomatitídy.
- Osobitnú pozornosť venujte ústnej hygiene, aby ste znížili výskyt stomatitídy
Paravenózne podanie
- Keďže k cytostatickému účinku Endoxanu Baxter dochádza po jeho aktivácii, ktorá prebieha hlavne v pečeni, existuje len minimálne riziko poškodenia tkaniva v prípade náhodného paravenózneho podania.
Poznámka:
V prípade náhodného podania paravenóznou injekciou okamžite zastavte infúziu, odsajte kvapalinu prenesenú aplikovanou kanylou a urobte ďalšie vhodné opatrenia, napr. Oblasť zavlažte fyziologickým roztokom a končatinu imobilizujte. Použitie u pacientov s renálnou insuficienciou U pacientov s renálnou insuficienciou, najmä ak je závažná, môže znížená renálna eliminácia viesť k zvýšeniu plazmatických hladín cyklofosfamidu a jeho metabolitov. To môže viesť k zvýšenej toxicite a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávkovania pre tento typ pacienta. Pozri tiež časť 4.2.
Použitie u pacientov s hepatálnou insuficienciou
Závažná hepatálna insuficiencia môže byť spojená so zníženou aktiváciou cyklofosfamidu. To môže zmeniť účinnosť terapie cyklofosfamidom a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávky a interpretácii reakcie na zvolenú dávku. Zneužívanie alkoholu môže zvýšiť riziko vzniku dysfunkcie pečene.
Použitie u pacientov s adrenalektomiou
Pacienti s adrenálnou insuficienciou môžu potrebovať zvýšené náhradné dávky kortikoidov, ak sú vystavení stresu vyplývajúcemu z toxicity cytostatík, vrátane cyklofosfamidu.
Diagnostické vyšetrenia
U diabetických pacientov je potrebné pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi, aby bolo možné okamžite prispôsobiť antidiabetickú liečbu (pozri tiež odsek „Interakcie“)
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Endoxanu Baxter
Ak ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Súbežné alebo následné plánované podanie iných látok alebo ošetrení, ktoré by mohli zvýšiť pravdepodobnosť alebo závažnosť toxických účinkov (prostredníctvom farmakodynamických alebo farmakokinetických interakcií), vyžaduje starostlivé individuálne zváženie očakávaných prínosov a rizík. Pacienti, ktorí dostávajú takéto kombinácie, majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska symptómov toxicity, a preto majú umožniť rýchly zásah. Pacienti liečení cyklofosfamidom a látkami, ktoré znižujú jeho aktiváciu, by mali byť sledovaní z hľadiska možného zníženia terapeutickej účinnosti a potreby úpravy dávky.
Interakcie ovplyvňujúce farmakokinetiku cyklofosfamidu a jeho metabolitov
Pri súbežnom podávaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu je možné zosilniť hypoglykemický účinok sulfonylmočovín a myelosupresívny účinok.
Znížená aktivácia cyklofosfamidu môže zmeniť účinnosť liečby cyklofosfamidom. Medzi látky, ktoré spomaľujú aktiváciu cyklofosfamidu, patria:
- Openspitant
- Bupropion
- Busulfan: Podanie vysokých dávok Endoxanu Baxter do 24 hodín po liečbe vysokými dávkami busulfánu môže viesť k zníženiu klírensu a „predĺženiu eliminačného polčasu“ cyklofosfamidu.
- Ciprofloxacín: Podávanie antibiotík na báze fluórchinolónov (ako je ciprofloxacín) pred začiatkom liečby Endoxanom Baxter (najmä v prípade kondicionovania pred transplantáciou kostnej drene) môže znížiť účinnosť Endoxanu Baxter, a preto môže viesť k zhoršeniu primárna patológia.
- Chloramfenikol: Súbežné podávanie chloramfenikolu vedie k predĺženiu cyklofosfamidu na polovicu a k spomaleniu metabolizmu.
- Flukonazol, itrakonazol: O azolových antimykotikách (flukonazol, itrakonazol) je známe, že inhibujú aktivitu cyklofosfamidu metabolizujúcu cytochróm P450. U pacientov liečených itrakonazolom bola pozorovaná zvýšená expozícia toxickým metabolitom Endoxanu Baxter.
- Prasugrel
- Sulfónamidy
- Thiotepa: Silná inhibícia bioaktivácie cyklofosfamidu tiotepou bola pozorovaná v režimoch vysokých dávok chemoterapie, ak sa podávali jednu hodinu pred Endoxanom Baxter. Sekvencia a načasovanie podávania týchto dvoch činidiel môžu byť kritickými faktormi.
K zvýšeniu koncentrácie cytotoxických metabolitov môže dôjsť pri:
- Alopurinol
- Chloralhydrát
- Cimetidín
- Disulfiram
- Glyceraldehyd
- Induktory ľudských pečeňových a extrahepatálnych mikrozomálnych enzýmov (napr. Enzýmy cytochrómu P450): V prípade predchádzajúcej alebo súbežnej liečby látkami, o ktorých je známe, že vyvolávajú zvýšenú aktivitu takých enzýmov, ako je rifampicín, je potrebné vziať do úvahy potenciálnu indukciu pečeňových a extrahepatálnych mikrozomálnych enzýmov. , fenobarbital, karbamazepín, benzodiazepíny, fentoín, ľubovník bodkovaný a kortikosteroidy.
- Inhibítory proteázy: Súbežné používanie inhibítorov proteáz môže zvýšiť koncentráciu cytotoxických metabolitov. U pacientov, ktorým bol podávaný cyklofosfamid, doxorubicín a etopozid (CDE), bolo použitie liečby inhibítormi proteázy spojené s vyšším výskytom infekcií a neutropénie ako s použitie liečby založenej na NNRTI.
- Ondansetron: Medzi ondansetronom a Endoxanom Baxter (vo vysokých dávkach) boli zistené farmakokinetické interakcie, ktoré majú za následok zníženie AUC (plocha pod krivkou) cyklofosfamidu.
Pretože grapefruit obsahuje zlúčeninu schopnú inhibovať aktiváciu cyklofosfamidu a následne jeho účinnosť, pacient by nemal konzumovať grapefruit alebo grapefruitový džús.
Farmakodynamické interakcie a interakcie s neznámymi mechanizmami ovplyvňujúcimi používanie cyklofosfamidu
Kombinácia alebo následné použitie cyklofosfamidu a iných látok s podobnou toxicitou môže spôsobiť kombinované (hlavné) toxické účinky.
Zvýšenie hematotoxicity a / alebo imunosupresie môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- ACE inhibítory: ACE inhibítory môžu spôsobiť leukopéniu.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Pri podávaní cyklofosfamidu po infúzii paklitaxelu bola hlásená zvýšená hematotoxicita.
- Diuretiká na báze tiazidu alebo zidovudínu
Zvýšená kardiotoxicita môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- Antracyklíny
- Pentostatín
- Cytarabín - Podávanie vysokých dávok Endoxanu Baxter a cytarabínu v ten istý deň, preto vo veľmi obmedzenom časovom intervale, môže viesť k zvýšeniu kardiotoxického účinku, pričom sa vezme do úvahy, že každá látka je už sama o sebe kardiotoxická.
- Rádioterapia do oblasti srdca.
- Trastuzumab
Zvýšenie pľúcnej toxicity môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- Amiodaron
- G-CSF alebo GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytových makrofágov a faktor stimulujúci kolónie granulocytov): Správy naznačujú zvýšené riziko pľúcnej toxicity (pneumónia, alveolárna fibróza) u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu s cytotoxickými látkami, medzi ktoré patria Endoxan Baxter a G-CSF alebo GM-CSF.
Zvýšenie nefrotoxicity môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- Amfotericín B
- Indometacin: Súčasné podávanie indometacínu by sa malo vykonávať s maximálnou starostlivosťou, pretože v jednom prípade bola zistená akútna intoxikácia vodou.
Zvýšenie ďalších toxicít:
- Azatioprín: zvýšené riziko hepatotoxicity (nekróza pečene) Busulfan: zvýšený výskyt venookluzívnych chorôb a mukozitídy.
- Inhibítory proteázy: zvýšený výskyt mukozitídy
Ďalšie interakcie:
- Alkohol: Pri súbežnom podávaní etanolu (alkoholu) s nízkymi perorálnymi dávkami cyklofosfamidu bola u zvierat s rakovinou pozorovaná znížená protinádorová aktivita. U niektorých pacientov môže alkohol zvýšiť emetické účinky a nevoľnosť vyvolané cyklofosfamidom.
- Etanercept: U pacientov s Wegenerovou granulomatózou bolo pridanie etanerceptu k štandardnej liečbe cyklofosfamidom spojené s vyšším výskytom nekožných solídnych nádorov.
- Metronidazol: Akútna encefalopatia bola pozorovaná u pacienta liečeného cyklofosfamidom a metronidazolom. Príčinná súvislosť je nejasná.V štúdii na zvieratách bola kombinácia cyklofosfamidu a metronidazolu spojená so zvýšenou toxicitou cyklofosfamidu.
- Tamoxifén: Súbežné používanie tamoxifénu a chemoterapie môže zvýšiť riziko tromboembolických komplikácií.
Interakcie ovplyvňujúce farmakokinetiku a / alebo účinok iných liekov
- Bupropión: Metabolizmus cyklofosfamidu prostredníctvom CYP2B6 môže inhibovať metabolizmus bupropiónu.
- Kumaríny: U pacientov liečených warfarínom a cyklofosfamidom bol hlásený zvýšený aj znížený účinok warfarínu.
- Cyklosporíny: U pacientov liečených kombináciou Endoxanu Baxter a cyklosporínu bola zistená nižšia sérová koncentrácia cyklosporínu ako u pacientov, ktorým bol podávaný samotný cyklosporín. Interakcia by mohla viesť k zvýšenému výskytu reakcií na odmietnutie.
- Depolarizujúce svalové relaxancie: Ak sa súčasne aplikujú depolarizačné svalové relaxancie (napr. Halogenidy sukcinylcholínu), môže dôjsť k predĺženej „apnoe spôsobenej“ významnou a trvalou inhibíciou aktivity cholínesterázy. Ak bol pacient liečený cyklofosfamidom do 10 dní od „celkovej anestézie, Je potrebné poučiť anesteziológa. "
- Digoxín, β-acetyldigoxín: Bolo hlásené, že cytostatická liečba zhoršuje črevnú absorpciu tabliet digoxínu a β-acetyldigoxínu.
- Očkovacie látky: Pretože cyklofosfamid má imunosupresívne účinky, pacient môže vykazovať zníženú odpoveď na súbežné očkovanie; očkovanie aktívnymi vakcínami môže byť spojené s infekciou vyvolanou vakcínou.
- Verapamil: Bolo hlásené, že cytostatická liečba zhoršuje črevnú absorpciu perorálne podávaného verapamilu
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom
- Má sa zvážiť možný prechod Endoxanu Baxter cez materskú placentu. Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť abnormality genotypu u mužov a žien.
- Ak existujú riziká pre život pacienta v prvom trimestri tehotenstva, bude nevyhnutné ukončiť tehotenstvo a konzultovať s lekárom.
- U detí narodených matkám liečeným cyklofosfamidom počas prvého trimestra gravidity boli hlásené malformácie. Hlásené boli však aj deti bez malformácií narodené ženám vystaveným počas prvého trimestra.
- Ak nie je možné liečbu po prvom trimestri gravidity odložiť a pacientka chce v tehotenstve pokračovať, môže sa použiť chemoterapia po informovaní pacienta o menšom, ale možnom riziku teratogénnych účinkov.
- Expozícia cyklofosfamidu in utero môže spôsobiť prerušenie tehotenstva, spomalenie rastu plodu a fetotoxické účinky vyskytujúce sa u novorodencov vrátane leukopénie, anémie, pancytopénie, závažnej hypoplázie kostnej drene a gastroenteritídy.
- Počas liečby liekom Endoxan Baxter a ešte 6 mesiacov po ukončení liečby by sa ženy mali vyhýbať otehotneniu a muži by mali zabrániť počatiu detí.
- Výsledky štúdií na zvieratách naznačujú, že zvýšené riziko prerušenia tehotenstva a malformácií môže pretrvávať aj po vysadení cyklofosfamidu, pokiaľ existujú oocyty / folikuly, ktoré boli vystavené cyklofosfamidu v ktoromkoľvek štádiu zrenia.
- Ak sa cyklofosfamid používa počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku alebo po ukončení liečby, pacientka by mala byť informovaná o možných rizikách pre plod.
- Pretože cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, matky nebudú musieť počas terapie dojčiť. U dojčených žien žien užívajúcich cyklofosfamid bola hlásená neutropénia, trombocytopénia, nízky hemoglobín a hnačka.
- Muži, ktorí budú liečení Endoxanom Baxter, budú musieť byť pred liečbou informovaní o skladovaní spermií.
Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Vzhľadom na možnosť vedľajších účinkov vyplývajúcich z podávania cyklofosfamidu, ako je nevoľnosť, vracanie, závraty, rozmazané videnie a zhoršené videnie, ktoré môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, bude musieť lekár individuálne rozhodnúť o schopnosti pacient viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje
Dôležité informácie o niektorých zložkách
Tablety obsahujú laktózu a sacharózu, preto v prípade zistenej neznášanlivosti na cukry kontaktujte svojho lekára pred užitím lieku.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Endoxan Baxter: Dávkovanie
- Endoxan Baxter má podávať iba zdravotnícky personál so skúsenosťami s onkológiou.
- Liečba sa zvyčajne začína intravenóznymi injekciami. Ak to nie je možné, Endoxan Baxter sa môže podať intramuskulárne. V osobitných prípadoch je možná intrapleurálna, intraperitoneálna alebo in situ aplikácia. Na predĺženú liečbu alebo na udržiavaciu dávku, po ústupe symptómov, sa odporúča perorálne podanie.
- Aktivácia cyklofosfamidu vyžaduje metabolizmus v pečeni, preto by sa podávanie malo prednostne vykonávať orálne alebo intravenózne.
Parenterálne použitie
- Lieky, ktoré sa majú používať parenterálne, sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť tuhých častíc a zmenu farby roztoku, pokiaľ to roztok a obal umožňujú.
- Intravenózne podanie sa má prednostne podávať ako infúzia.
- Aby sa znížila pravdepodobnosť nežiaducich reakcií, ktoré zrejme súvisia s rýchlosťou podávania (napr. Opuch tváre, bolesť hlavy, upchatý nos, zápal pokožky hlavy), liek sa má injekčne alebo infúziou podávať veľmi pomaly. Okrem toho by dĺžka infúzie mala byť primeraná objemu a typu transportného roztoku, ktorý sa má podať.
- Ak je injekcia podaná priamo, roztok Endoxan Baxter sa musí rozpustiť vo fyziologickom roztoku (0,9% chlorid sodný). Pri príprave injekčného roztoku postupujte podľa pokynov uvedených v časti 6.6
- Pred parenterálnym podaním sa musí liek úplne rozpustiť.
Dávkovanie by malo byť prispôsobené potrebám každého jednotlivého pacienta, berúc do úvahy všeobecné reakcie a krvný obraz. Pokiaľ nie je predpísané inak, odporúčajú sa nasledujúce dávky:
a) kontinuálna liečba: 3-6 mg / kg telesnej hmotnosti (ekvivalent 120 - 240 mg / m2 povrchu tela) i.v.;
b) terapia v intervaloch 2-5 dní: 10-15 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400-600 mg / m2 povrchu tela) i.v. ;
c) 10-20 dňová intervalová terapia: 20 až 40 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 800 - 1600 mg / m2 povrchu tela) i.v.
Trvanie terapie a intervaly medzi jedným a druhým podaním budú závisieť od indikácií, od onkologických liekov, ktoré môžu byť spojené s cyklofosfamidom, od celkového stavu pacienta, od laboratórnych parametrov, najmä od krvného obrazu.
Na udržiavaciu liečbu sa podáva 50-200 mg denne (1-4 obalené tablety), v prípade potreby je možné podať vyššie dávky.
Dostatočné množstvo tekutín na stimuláciu diurézy by sa malo požiť alebo podať infúziou počas alebo bezprostredne po požití, aby sa znížilo riziko toxicity pre moč. Preto by sa liek mal užívať prednostne ráno. Je dôležité zabezpečiť, aby bol pacientovi poskytnutý s vodou.vyprázdňovanie močového mechúra v pravidelných intervaloch.
Vyššie uvedené dávkovanie sa týka hlavne ošetrení, pri ktorých sa účinná látka cyklofosfamid používa ako monoterapia. Ak sa Endoxan Baxter kombinuje s inými cytostatikami podobnej toxicity, môže byť potrebné zníženie dávky alebo predĺženie intervalov.
Očakáva sa, že použitie činidiel stimulujúcich krvotvorbu (faktory stimulujúce kolónie a činidlá stimulujúce erytropoézu) zníži riziko myelosupresívnych komplikácií a / alebo pomôže uľahčiť plánované dávkovanie.
Odporúčania na zníženie dávky u pacientov s myelosupresiou
Odporúčania na úpravu dávky u pacientov s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou
- Závažná hepatálna alebo renálna insuficiencia vyžaduje zníženie dávky.
- Závažná hepatálna insuficiencia môže byť spojená so zníženou aktiváciou cyklofosfamidu. To môže zmeniť účinnosť terapie cyklofosfamidom a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávky a interpretácii reakcie na zvolenú dávku.
- U pacientov s renálnou insuficienciou, najmä ak je závažná, môže znížená renálna eliminácia viesť k zvýšeniu plazmatických hladín cyklofosfamidu a jeho metabolitov. To môže viesť k zvýšenej toxicite a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávkovania pre tento typ pacienta.
- Pri hodnotách sérového bilirubínu medzi 3,1 a 5 mg / 100 ml sa odporúča 25% zníženie a pri glomerulárnej filtrácii nižšej ako 10 ml / minútu 50% zníženie.
- Cyklofosfamid a jeho metabolity sú dialyzovateľné, aj keď v závislosti od typu použitej dialyzačnej techniky môžu existovať rozdiely v klírense. U pacientov vyžadujúcich dialýzu by mal byť medzi podaním cyklofosfamidu a dialýzou zachovaný značný interval.
Seniori
- U starších pacientov by sledovanie toxicity a potreba úpravy dávky mala odrážať vyššiu frekvenciu pečeňových, obličkových, srdcových alebo iných orgánových abnormalít a súčasnú prítomnosť iných chorôb alebo terapiu inými liekmi.
Manipulácia
- Manipulácia a príprava cyklofosfamidu by mala byť vždy vykonaná v súlade s platnými smernicami pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.
- Poťahovanie tabliet bráni osobám, ktoré s nimi manipulujú, priamy kontakt s účinnou látkou. Aby sa zabránilo neúmyselnému vystaveniu účinnej látky tretím stranám, tablety sa nemajú rozdeľovať ani drviť.
Príprava injekčného roztoku:
Endoxan Baxter na vnútrožilové použitie sa pripravuje v sklenených fľašiach typu III. Na prípravu injekčného roztoku je potrebné do suchého prášku pridať nasledujúce množstvo fyziologického roztoku (0,9%chlorid sodný):
Pred parenterálnym podaním musí byť látka úplne rozpustená
Látka sa ľahko rozpúšťa, ak sa fľaše po pridaní rozpúšťadla (fyziologického roztoku) intenzívne pretrepávajú pol alebo jednu minútu.
Ak sa látka ihneď nerozpustí bez zanechania zvyškov, odporúča sa nechať roztok niekoľko minút odstáť, kým nie je číry. Vstreknutím rozpúšťadla do fľaše vzniká pretlak, ktorému je možné sa vyhnúť zavedením druhej sterilnej ihly do gumovej zátky, aby vzduch z fľaše unikol.
Cyklofosfamid rekonštituovaný vo vode je hypotonický a nemá sa podávať priamo.
Cyklofosfamid, ak sa podáva infúziou, sa môže rekonštituovať pridaním sterilnej vody a podať infúziou do odporúčaných intravenóznych roztokov.
Tento liek je kompatibilný s nasledujúcimi infúznymi roztokmi: roztok chloridu sodného, roztok glukózy, roztok chloridu sodného a glukózy, roztok chloridu sodného a chloridu draselného, chlorid draselný a roztok glukózy.
Roztok sa má vstreknúť čo najskôr po príprave. Čas použiteľnosti roztoku: od 2 do 3 hodín.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa lieku Endoxan Baxter
- K vážnym následkom predávkovania patria prejavy toxicity závislej od dávky, ako je myelosupresia, urotoxicita, kardiotoxicita (vrátane srdcového zlyhania), venookluzívna choroba pečene a stomatitída. Pozri časť 4.4.
- Pretože špecifické antidotum cyklofosfamidu nie je známe, odporúča sa postupovať s veľkou opatrnosťou vždy, keď sa použije.
- Cyklofosfamid je možné dialyzovať. Preto je v prípade predávkovania alebo náhodnej intoxikácie alebo za účelom samovraždy indikovaná rýchla hemodialýza. Dialyzačný klírens 78 ml / min bol vypočítaný z koncentrácie nemetabolizovaného cyklofosfamidu v dialyzáte (normálny renálny klírens je približne 5-11 ml / min). Druhá pracovná skupina uvádzala hodnotu 194 ml / min. Po 6 hodinách dialýzy sa v dialyzáte našlo 72% podanej dávky cyklofosfamidu.
- Predávkovanie môže okrem iných reakcií viesť k myelosupresii, prevažne leukocytopénii. Závažnosť a trvanie myelosupresie závisia od rozsahu predávkovania. Sú potrebné časté kontroly krvného obrazu a monitorovanie pacienta. V prípade neutropénie predchádzajte infekcii a liečte antibiotikami. Ak sa vyvinie trombocytopénia, podľa potreby zaistite výmenu trombocytov.
- Je nevyhnutné, aby sa profylaxia cystitídy uskutočňovala s Uromitexanom (mesna), pretože môže pomôcť predchádzať alebo obmedziť urotoxické účinky predávkovania cyklofosfamidom.
V prípade náhodného požitia / užitia predávkovania ENDOXAN BAXTER ihneď informujte svojho lekára alebo choďte do najbližšej nemocnice.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Endoxan Baxter
Tak ako všetky lieky, aj ENDOXAN BAXTER môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Nežiaduce reakcie z klinických štúdií
Zoznam nežiaducich reakcií súvisiacich s cyklofosfamidom je založený na údajoch po uvedení lieku na trh (pozri nižšie).
Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh
Frekvencia je založená na nasledujúcej stupnici: veľmi časté (≥1 / 10); časté (≥1 / 100-
* vrátane smrteľných následkov
1 S myelosupresiou a imunosupresiou v dôsledku cyklofosfamidu sú spojené nasledujúce prejavy: zvýšené riziko a závažnosť zápalu pľúc (vrátane smrteľných následkov), iné bakteriálne, hubové, vírusové, protozoálne a parazitické infekcie; reaktivácia latentných infekcií vrátane vírusovej hepatitídy, tuberkulózy, JC vírusu s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (vrátane smrteľných následkov), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akútna myeloidná leukémia, Akútna promyelocytová leukémia
3 Non-Hodgkinov lymfóm
4 Myelosupresia sa prejavuje ako zlyhanie kostnej drene
5 komplikované krvácaním
6 s trombotickou mikroangiopatiou
7 Ďalšie srdcové patológie sú: kongestívne zlyhanie srdca, dysfunkcia ľavej komory, myokarditída, karditída. Perikardiálny výpotok môže prejsť do srdcovej tamponády.
8 Iné vaskulárne patológie: návaly tepla
9 Iné ochorenia obličiek: hemolyticko -uremický syndróm (HUS)
Dodržiavanie pokynov uvedených v písomnej informácii pre používateľov znižuje riziko nežiaducich účinkov.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Expirácia a retencia
Doba použiteľnosti: pozrite sa na dátum exspirácie vytlačený na obale.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na výrobok v neporušenom obale, správne skladovaný. UPOZORNENIE: Nepoužívajte liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Liek uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej + 25 ° C.
Fľaše sa nesmú skladovať pri teplote vyššej, ako je uvedená, pretože v tomto prípade môže dôjsť k degradácii účinnej látky identifikovateľnej žltkastou farbou obsahu fľaše, ktorá môže nadobudnúť vzhľad roztavenej látky.
Váš lekár alebo zdravotnícky pracovník by nemal používať fľaše, ktorých obsah má vzhľad opísaný vyššie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Pomôže to chrániť životné prostredie.
LIEK UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
ZLOŽENIE
Endoxan Baxter 50 mg obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje:
Účinná látka: monohydrát cyklofosfamidu 53,5 mg, čo zodpovedá 50 mg bezvodého cyklofosfamidu;
Pomocné látky: 85% glycerol, želatína, stearan horečnatý, mastenec, hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza, kukuričný škrob;
Ďalšie zložky (poťah): Etylénglykol ester kyseliny montanovej, Polysorbát 20, Sodná soľ karmelózy, Povidon, Koloidný oxid kremičitý, Makrogol 35000, Uhličitan vápenatý, Mastenec, Sacharóza, Oxid titaničitý.
Endoxan Baxter 200 mg prášok na injekčný roztok
Jedna sklenená fľaša typu III obsahuje:
Účinná látka: monohydrát cyklofosfamidu 213,8 mg, čo zodpovedá 200 mg bezvodého cyklofosfamidu;
Pomocná látka: žiadna.
Endoxan Baxter 500 mg prášok na injekčný roztok
Jedna sklenená fľaša typu III obsahuje:
Účinná látka: monohydrát cyklofosfamidu 534,5 mg, čo zodpovedá 500 mg bezvodého cyklofosfamidu;
Pomocná látka: žiadna.
Endoxan Baxter 1 g prášok na injekčný roztok
Jedna sklenená fľaša typu III obsahuje:
Účinná látka: monohydrát cyklofosfamidu 1,069 g, čo zodpovedá 1 g bezvodého cyklofosfamidu; Pomocná látka: žiadna.
LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Obalené tablety a prášok na injekčný roztok.
Endoxan Baxter 50 mg obalené tablety: 50 tabliet uzavretých v 5 blistroch po 10 tabliet
Endoxan Baxter 200 mg prášok na injekčný roztok: 10 sklenených injekčných liekoviek typu III
Endoxan Baxter 500 mg prášok na injekčný roztok: 1 sklenená fľaša typu III
Endoxan Baxter 1 g prášok na injekčný roztok: 1 sklenená fľaša typu III
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016.Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
ENDOXAN BAXTER
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Endoxan Baxter 50 mg obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje:
Účinná látka: Cyklofosfamid monohydrát 53,5 mg, čo zodpovedá 50 mg bezvodého cyklofosfamidu.
Pomocné látky: laktóza, sacharóza
Endoxan Baxter 200 mg prášok na injekčný roztok
Jedna sklenená fľaša typu III obsahuje:
Účinná látka: monohydrát cyklofosfamidu 213,8 mg, čo zodpovedá 200 mg bezvodého cyklofosfamidu.
Endoxan Baxter 500 mg prášok na injekčný roztok
Jedna sklenená fľaša typu III obsahuje:
Účinná látka: Cyklofosfamid monohydrát 534,5 mg, čo zodpovedá 500 mg bezvodého cyklofosfamidu.
Endoxan Baxter 1 g prášok na injekčný roztok
Jedna sklenená fľaša typu III obsahuje:
Účinná látka: Cyklofosfamid monohydrát 1,069 g, čo zodpovedá bezvodému cyklofosfamidu 1 g.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Prášok na injekčný roztok.
Obalená tableta.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Cytostatická liečba.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
• Endoxan Baxter by mal podávať iba zdravotnícky personál so skúsenosťami s onkológiou.
• Liečba sa zvyčajne začína intravenóznymi injekciami. Ak to nie je možné, Endoxan Baxter sa môže podať intramuskulárne. V osobitných prípadoch je možná intrapleurálna, intraperitoneálna alebo in situ aplikácia. Na predĺženú liečbu alebo na udržiavaciu dávku, po ústupe symptómov, sa odporúča perorálne podanie.
• Aktivácia cyklofosfamidu vyžaduje metabolizmus v pečeni, preto by sa podávanie malo prednostne vykonávať orálne alebo intravenózne.
Parenterálne použitie
• Lieky, ktoré sa majú používať parenterálne, by mali byť pred podaním vizuálne skontrolované na prítomnosť častíc a zmenu farby roztoku, pokiaľ to roztok a obal umožňujú.
• Intravenózne podanie sa má prednostne podávať ako infúzia.
Aby sa znížila pravdepodobnosť nežiaducich reakcií, ktoré zrejme súvisia s rýchlosťou podávania (napr. Opuch tváre, bolesť hlavy, upchatý nos, zápal pokožky hlavy), liek sa má injekčne alebo infúziou podávať veľmi pomaly. Okrem toho by dĺžka infúzie mala byť primeraná objemu a typu transportného roztoku, ktorý sa má podať.
• Ak je injekcia podaná priamo, roztok Endoxan Baxter sa musí rozpustiť vo fyziologickom roztoku (0,9% chlorid sodný). Pri príprave injekčného roztoku postupujte podľa pokynov uvedených v časti 6.6
• Pred parenterálnym podaním sa musí liek úplne rozpustiť.
Dávkovanie by malo byť prispôsobené potrebám každého jednotlivého pacienta, berúc do úvahy všeobecné reakcie a krvný obraz.
Pokiaľ nie je predpísané inak, odporúčajú sa nasledujúce dávky.
Pri liečbe je možné zvážiť nasledujúce:
a) kontinuálna liečba: 3-6 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 120 - 240 mg / m2 povrchu tela) i.v.
b) terapia v intervaloch 2-5 dní: 10-15 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 400-600 mg / m2 povrchu tela) i.v.
c) 10-20 dňová intervalová terapia: 20 až 40 mg / kg telesnej hmotnosti (zodpovedá 800 - 1600 mg / m2 povrchu tela) i.v.
Trvanie terapie a intervaly medzi jedným a druhým podaním budú závisieť od indikácií, od onkologických liekov, ktoré môžu byť spojené s cyklofosfamidom, od celkového stavu pacienta, od laboratórnych parametrov, najmä od krvného obrazu.
Na udržiavaciu liečbu sa podáva 50-200 mg denne (1-4 obalené tablety), v prípade potreby je možné podať vyššie dávky.
Na zníženie rizika toxicity močových ciest by sa malo počas podávania alebo bezprostredne po ňom použiť dostatočné množstvo tekutín alebo infúzie na stimuláciu diurézy, a preto sa má liek prednostne užívať ráno. (pozri časť 4.4). Je dôležité zabezpečiť, aby pacient v pravidelných intervaloch vyprázdňoval močový mechúr. Vyššie uvedené dávkovanie sa týka hlavne ošetrení, pri ktorých sa účinná látka cyklofosfamid používa ako monoterapia.
Ak sa Endoxan Baxter kombinuje s inými cytostatikami podobnej toxicity, môže byť potrebné zníženie dávky alebo predĺženie intervalov.
Očakáva sa, že použitie činidiel stimulujúcich krvotvorbu (faktory stimulujúce kolónie a činidlá stimulujúce erytropoézu) zníži riziko myelosupresívnych komplikácií a / alebo pomôže uľahčiť plánované dávkovanie.
Odporúčania na zníženie dávky u pacientov s myelosupresiou
Odporúčania na úpravu dávky u pacientov s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou
• Závažná hepatálna alebo renálna insuficiencia vyžaduje zníženie dávky.
• Závažná hepatálna insuficiencia môže byť spojená so zníženou aktiváciou cyklofosfamidu. To môže zmeniť účinnosť terapie cyklofosfamidom a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávky a interpretácii reakcie na zvolenú dávku.
• U pacientov s renálnou insuficienciou, najmä ak je závažná, môže znížená renálna eliminácia viesť k zvýšeniu plazmatických hladín cyklofosfamidu a jeho metabolitov. To môže viesť k zvýšenej toxicite a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávkovania pre tento typ pacienta.
• Pri hodnotách sérového bilirubínu medzi 3,1 a 5 mg / 100 ml sa odporúča 25% zníženie a pri glomerulárnej filtrácii nižšej ako 10 ml / minútu 50% zníženie.
• Cyklofosfamid a jeho metabolity sú dialyzovateľné, aj keď v závislosti od typu použitej dialyzačnej techniky môžu existovať rozdiely v klírense. U pacientov vyžadujúcich dialýzu by mal byť medzi podaním cyklofosfamidu a dialýzou zachovaný značný interval.
Seniori
U starších pacientov by sledovanie toxicity a potreba úpravy dávky mala odrážať vyššiu frekvenciu pečeňových, obličkových, srdcových alebo iných orgánových abnormalít a súčasnú prítomnosť iných chorôb alebo terapiu inými liekmi.
04.3 Kontraindikácie
Endoxan Baxter sa nemá podávať pacientom s:
- precitlivenosť na liečivo, jeho metabolity alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- závažne narušená funkcia kostnej drene (najmä u pacientov, ktorí absolvovali predbežnú liečbu cytotoxickými látkami a / alebo rádioterapiu),
- zápal močového mechúra (cystitída),
- obštrukcia toku moču,
- prebiehajúce infekcie,
- počas gravidity a laktácie (pozri 4.6).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Rizikové faktory toxicity cyklofosfamidu a ich dôsledky opísané v tejto a ďalších častiach môžu predstavovať kontraindikácie, ak sa liek nepoužíva na liečbu život ohrozujúcich stavov. V týchto situáciách je potrebné individuálne posúdenie očakávaného pomeru prínosu a rizika.
UPOZORNENIA
Toxicita obličiek a močových ciest
• Počas liečby cyklofosfamidom bola hlásená hemoragická cystitída, pyelitída, uretritída a hematúria. Môže sa tiež vyvinúť ulcerácia / nekróza močového mechúra, fibróza / kontraktúra a sekundárne nádory.
• Urotoxicita môže vyžadovať prerušenie liečby.
• Pri fibróze, krvácaní alebo sekundárnych nádoroch môže byť potrebná cystektómia.
• Boli hlásené prípady urotoxicity s fatálnymi následkami.
• Urotoxicita sa môže vyskytnúť pri krátkodobej aj dlhodobej liečbe cyklofosfamidom. Po jednorazovej dávke cyklofosfamidu bola hlásená hemoragická cystitída.
• Následná alebo súbežná rádioterapia alebo liečba busulfánom môže zvýšiť riziko hemoragickej cystitídy vyvolanej cyklofosfamidom.
• Cystitída je spočiatku sterilná, ale môže dôjsť k sekundárnej mikrobiálnej kolonizácii.
• Rôzne obštrukcie močových ciest, cystitída a infekcie sa musia pred začatím liečby odstrániť alebo napraviť.
• Adekvátna terapia Uromitexanom (INN: mesna) alebo silná hydratácia môžu výrazne znížiť frekvenciu a závažnosť toxicity močového mechúra. Zaistite, aby pacienti v pravidelných intervaloch vyprázdňovali močový mechúr.
• Ak sa počas liečby Endoxanom Baxter vyskytne cystitída spojená s mikro alebo makrohematúriou, prerušte liečbu Endoxanom Baxter do normalizácie.
Obvykle sa to stane niekoľko dní po vysadení lieku, ale cystitída môže tiež pretrvávať.
• V prípade závažnej hemoragickej cystitídy sa má liečba Endoxanom Baxter spravidla prerušiť.
• Cyklofosfamid je tiež spájaný s nefrotoxicitou vrátane tubulárnej nekrózy.
• V súvislosti s podávaním cyklofosfamidu bola hlásená hyponatrémia spojená so zvýšenou telesnou vodou, akútnou intoxikáciou vodou a syndrómom podobným SIADH (syndróm nedostatočnej sekrécie antidiuretického hormónu). Boli hlásené aj smrteľné následky.
• Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú byť počas liečby Endoxanom Baxter starostlivo sledovaní na prítomnosť erytrocytov a ďalšie príznaky uro / nefrotoxicity (pozri tiež „Odporúčania pre úpravu dávky u pacientov s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou“ časť 4.2 „Dávkovanie a spôsob podávania“).
Myelosupresia, Imunosupresia, Infekcie
Vo všeobecnosti sa Endoxan Baxter, rovnako ako všetky ostatné cytostatiká, má používať s maximálnou opatrnosťou u slabých alebo starších jedincov a u subjektov, ktoré predtým podstúpili rádioterapiu.
Jedinci s oslabeným imunitným systémom, ako sú pacienti s diabetes mellitus, chronickým ochorením pečene alebo obličiek, by mali byť tiež starostlivo sledovaní.
• Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť myelosupresiu a významné potlačenie imunitnej odpovede.
• Očakáva sa ťažká myelosupresia, najmä u pacientov, ktorí predtým absolvovali chemoterapiu a / alebo rádioterapiu alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
• Myelosupresia vyvolaná cyklofosfamidom môže spôsobiť leukopéniu, neutropéniu, trombocytopéniu (spojenú s vyšším rizikom krvácania) a anémiu.
• Silná imunosupresia viedla k závažným, niekedy smrteľným infekciám. Bola hlásená aj sepsa a septický šok. Infekcie hlásené cyklofosfamidom zahŕňajú zápal pľúc a iné infekcie bakteriálneho, hubového, vírusového, protozoálneho a parazitického pôvodu.
• Latentné infekcie je možné znova aktivovať. Reaktivácia bola hlásená pri rôznych infekciách bakteriálneho, hubového, vírusového, protozoálneho a parazitického pôvodu.
• S infekciami sa musí zaobchádzať primerane.
• Podľa uváženia ošetrujúceho lekára môže byť v niektorých prípadoch neutropénie indikovaná antimikrobiálna profylaxia.
• V prípade neutropenickej horúčky a / alebo leukopénie sa majú ako profylaxia podávať antibiotiká a / alebo antimykotiká.
• Ak je to potrebné, cyklofosfamid sa má používať opatrne u pacientov s ťažkým poškodením funkcie kostnej drene a u pacientov s ťažkou imunosupresiou.
• Liečba cyklofosfamidom nemusí byť indikovaná alebo by mala byť ukončená alebo dávkovanie znížené u pacientov, ktorí majú alebo sa u nich vyvinie závažná infekcia.
• Teoreticky je pokles počtu buniek periférnych krviniek a krvných doštičiek a času potrebného na zotavenie vyšší, čím vyššie je dávkovanie.
• Najnižší počet leukocytov a krvných doštičiek sa zvyčajne vyskytuje jeden až dva týždne po začiatku liečby. Kostná dreň sa obnovuje pomerne rýchlo a hodnoty krvi sa normálne normalizujú asi po 20 dňoch.
• Preto je vhodné, aby počas liečby všetci pacienti absolvovali starostlivú hematologickú kontrolu s pravidelným krvným obrazom.
- Počet bielych krviniek a krvných doštičiek a hodnoty hemoglobínu sa majú kontrolovať pred každým podaním a vo vhodných intervaloch, ak je to potrebné, každý deň.
- Kontrola leukocytov by sa mala vykonávať pravidelne počas liečby, v intervale 5-7 dní na začiatku liečby a každé 2 dni, ak počet klesne pod 3000 / mm3 (pozri tiež časť 4.2 „Dávkovanie a spôsob podávania“).
• Pokiaľ to nie je nevyhnutné, Endoxan Baxter by nemal byť podávaný pacientom s počtom bielych krviniek pod 2 500 / mcl a / alebo počtom krvných doštičiek pod 50 000 / mcl.
• Odporúča sa tiež pravidelné sledovanie sedimentu moču na prítomnosť erytrocytov.
Kardiotoxicita, Použitie u pacientov s ochorením srdca
• Počas liečby cyklofosfamidom bola hlásená myokarditída a myopikarditída, ktoré môžu byť sprevádzané výrazným perikardiálnym výpotkom a srdcovou tamponádou a viedli k závažnému, niekedy smrteľnému, kongestívnemu zlyhaniu srdca.
• Histopatologické vyšetrenie ukázalo hlavne hemoragickú myokarditídu. Ako sekundárny účinok hemoragickej myokarditídy a nekrózy myokardu sa vyskytlo hemoperikardium.
• Akútna srdcová toxicita bola pozorovaná pri jednorazovej dávke menej ako 20 mg / kg cyklofosfamidu.
• Po expozícii liečebným režimom vrátane cyklofosfamidu boli u pacientov s inými príznakmi kardiotoxicity alebo bez nich hlásené supraventrikulárne arytmie (vrátane atriálnej fibrilácie a flutteru) a ventrikulárne arytmie (vrátane závažných predĺžení QT intervalu spojených s komorovou tachyarytmiou).
• Ukázalo sa, že použitie vysokých dávok cyklofosfamidu u pacientov v pokročilom veku a u pacientov, ktorí už mali predchádzajúcu rádioterapiu v srdcovej oblasti a / alebo súbežnú liečbu antracyklínmi a pentostatínom alebo inými kardiotoxickými látkami (pozri odsek 4.5) môže zosilniť kardiotoxický účinok Endoxanu Baxter. V tejto súvislosti bude potrebné pravidelne kontrolovať elektrolyt a venovať osobitnú pozornosť pacientom s "anamnézou srdcového ochorenia".
Pľúcna toxicita
• Pneumónia a pľúcna fibróza boli hlásené v súvislosti s liečbou cyklofosfamidom alebo po nej. Boli tiež hlásené venookluzívne choroby pľúc a iné formy pľúcnej toxicity. Bola hlásená pľúcna toxicita vedúca k zlyhaniu dýchania.
• Aj keď je výskyt pľúcnej toxicity spojený s cyklofosfamidom nízky, prognóza pre postihnutých pacientov je zlá.
• Neskorý nástup zápalu pľúc (viac ako 6 mesiacov po začatí liečby cyklofosfamidom) sa zdá byť spojený s obzvlášť vysokou úmrtnosťou. Pneumónia môže tiež vzniknúť roky po liečbe cyklofosfamidom.
• Po jednorazovej dávke cyklofosfamidu bola hlásená akútna pľúcna toxicita.
Sekundárne nádory
• Ako pri cytostatickej terapii vo všeobecnosti, liečba cyklofosfamidom tiež nesie riziko sekundárnych rakovín a ich prekurzorov ako neskorých následkov.
• Zvyšuje riziko vzniku karcinómu močových ciest a myelodysplastických zmien, ktoré čiastočne progredujú do akútnej leukémie. Ďalšie rakoviny hlásené po použití liečby cyklofosfamidom alebo cyklofosfamidom zahŕňajú lymfóm, rakovinu štítnej žľazy a sarkómy.
• V niektorých prípadoch sa sekundárna rakovina vyvinula niekoľko rokov po ukončení liečby cyklofosfamidom. Nádory boli tiež hlásené po expozícii in utero.
• Riziko rakoviny močového mechúra možno významne znížiť prevenciou hemoragickej cystitídy.
Venookluzívna patológia pečene
• Venookluzívna choroba pečene (VOLD) bola hlásená u pacientov užívajúcich cyklofosfamid.
• Cytoreduktívna liečba v rámci prípravy na transplantáciu kostnej drene, ktorá pozostáva z cyklofosfamidu v kombinácii s integrálnym ožarovaním, busulfánu alebo iných látok, bola identifikovaná ako hlavný rizikový faktor pre rozvoj VOLD (pozri časť 4.5). Po cytoreduktívnej terapii sa klinický syndróm klinicky vyvíja 1 až 2 týždne po transplantácii a je charakterizovaný rýchlym prírastkom hmotnosti, bolestivou hepatomegáliou, ascitom a hyperbilirubinémiou / žltačkou.
• Postupný vývoj VOLD bol však hlásený u pacientov dlhodobo liečených nízkymi dávkami imunosupresívnych dávok cyklofosfamidu.
• Ako komplikácia VOLD sa môže vyvinúť hepatorenálny syndróm a multiorgánové zlyhanie. Pri VOLD spojenom s cyklofosfamidom bol hlásený smrteľný výsledok.
• Rizikové faktory, ktoré predisponujú pacienta k rozvoju VOLD pomocou vysokodávkových cytoreduktívnych terapií, zahŕňajú:
- už existujúce poruchy funkcie pečene
- radiačná terapia brucha e
- nízke skóre výkonu
Genotoxicita
• Endoxan Baxter je genotoxický a mutagénny v mužských aj ženských somatických a zárodočných bunkách. Preto by sa ženy mali vyhnúť otehotneniu a muži by sa mali vyhýbať počatiu detí počas užívania Endoxanu Baxter.
• Muži by sa mali vyhýbať počatiu detí až 6 mesiacov po ukončení liečby.
• Štúdie na zvieratách naznačujú, že expozícia oocytom počas vývoja folikulov môže mať za následok nižšiu mieru implantácie a nerizikové tehotenstvo a vyššie riziko malformácií. Tento účinok je potrebné vziať do úvahy v prípade oplodnenia alebo dobrovoľného tehotenstva po ukončení liečby cyklofosfamidom. presné trvanie vývoja folikulov u ľudí nie je známe, ale môže byť dlhšie ako 12 mesiacov.
• Sexuálne aktívni muži a ženy by v tomto období mali používať účinné metódy antikoncepcie.
Pozri tiež časť 4.6.
Účinok na plodnosť
• Cyklofosfamid zasahuje do oogenézy a spermatogenézy. U oboch pohlaví môže spôsobiť neplodnosť.
• Vývoj neplodnosti zrejme závisí od dávky cyklofosfamidu, trvania terapie a stavu gonadálnych funkcií v čase liečby.
• Sterilita vyvolaná cyklofosfamidom môže byť u niektorých pacientov nevratná.
Pacientky
• Prechodná alebo trvalá amenorea spojená so zníženou sekréciou estrogénu a zvýšenou sekréciou gonadotropínov sa vyvíja u významnej časti žien liečených cyklofosfamidom.
• Zvlášť u starších žien môže byť amenorea trvalá.
• Oligomenorea bola tiež hlásená v súvislosti s liečbou cyklofosfamidom.
• Dievčatá liečené cyklofosfamidom v predpubescencii spravidla vyvíjajú sekundárne sexuálne charakteristiky normálne a majú pravidelný cyklus.
• Dievčatá liečené cyklofosfamidom v predpubescencii následne počali deti.
• Dievčatá liečené cyklofosfamidom, ktoré si udržali funkciu vaječníkov po ukončení liečby, majú vyššie riziko vzniku predčasnej menopauzy (prerušenie cyklu pred 40. rokom života).
Mužských pacientov
• U mužov liečených cyklofosfamidom sa môže vyvinúť oligospermia alebo azoospermia, ktoré sú bežne spojené so zvýšenou sekréciou gonadotropínov, ale s normálnou sekréciou testosterónu.
• Sexuálna potencia a libido nie sú u týchto pacientov spravidla narušené.
• Chlapci liečení cyklofosfamidom v predpubescencii môžu normálne vyvinúť sekundárne sexuálne charakteristiky, ale môžu mať oligospermiu alebo azoospermiu.
• Atrofia semenníkov sa môže vyskytnúť v rôznej miere.
• Azoospermia vyvolaná cyklofosfamidom je u niektorých pacientov reverzibilná, aj keď k reverzibilite nemusí dôjsť niekoľko rokov po ukončení terapie.
• Muži dočasne sterilizovaní cyklofosfamidom následne počali deti.
• Pretože liečba Endoxanom Baxter môže zvýšiť riziko trvalej neplodnosti u mužov, muži by mali byť pred liečbou informovaní o skladovaní spermií.
Anafylaktické reakcie, skrížená citlivosť na iné alkylačné činidlá
• V súvislosti s cyklofosfamidom boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane reakcií s fatálnymi následkami.
• Bola hlásená možná skrížená citlivosť na iné alkylačné činidlá.
Zmena procesu hojenia rán
• Cyklofosfamid môže interferovať s normálnym procesom hojenia rán.
Alopécia
• Bola hlásená alopécia, ktorá sa môže častejšie vyskytovať pri zvyšovaní dávky.
• Alopécia môže prechádzať do plešatosti.
• Vlasy by mali po ošetrení liekom alebo dokonca počas liečby znovu vyrásť, aj keď sa môžu líšiť textúrou a farbou.
Nevoľnosť a zvracanie
• Podávanie cyklofosfamidu môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie.
• Mali by sa vziať do úvahy súčasné smernice o používaní antiemetík na prevenciu a zlepšenie nevoľnosti a vracania.
• Alkohol môže zvýšiť emetické účinky a nauzeu vyvolanú cyklofosfamidom; z týchto dôvodov je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholu u pacientov liečených cyklofosfamidom.
Stomatitída
• Podávanie cyklofosfamidu môže spôsobiť stomatitídu (orálnu mukozitídu)
• Mali by sa vziať do úvahy súčasné pravidlá prevencie a zlepšenia stomatitídy.
• Zvláštnu pozornosť venujte ústnej hygiene, aby ste znížili výskyt stomatitídy.
Diagnostické vyšetrenia
U diabetických pacientov je potrebné pravidelne kontrolovať hladinu cukru v krvi, aby bolo možné okamžite prispôsobiť antidiabetickú liečbu (pozri tiež časť 4.5 „Interakcie s inými liekmi a iné formy„ interakcie “)
BEZPEČNOSTNÉ OPATRENIA NA POUŽITIE
Paravenózne podanie
• Keďže cytostatický účinok Endoxanu Baxter nastáva po jeho aktivácii, ktorá prebieha hlavne v pečeni, v prípade náhodného paravenózneho podania existuje len minimálne riziko poškodenia tkaniva.
Poznámka:
V prípade náhodného podania paravenóznou injekciou okamžite zastavte infúziu, odsajte kvapalinu prenesenú aplikovanou kanylou a urobte ďalšie vhodné opatrenia, napr. Oblasť zavlažte fyziologickým roztokom a končatinu imobilizujte.
Použitie u pacientov s renálnou insuficienciou
U pacientov s renálnou insuficienciou, najmä ak je závažná, môže znížená renálna eliminácia viesť k zvýšeniu plazmatických hladín cyklofosfamidu a jeho metabolitov. To môže viesť k zvýšenej toxicite a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávkovania pre tento typ pacienta. Pozri tiež časť 4.2.
Použitie u pacientov s hepatálnou insuficienciou
Závažná hepatálna insuficiencia môže byť spojená so zníženou aktiváciou cyklofosfamidu. To môže zmeniť účinnosť terapie cyklofosfamidom a malo by sa to vziať do úvahy pri určovaní dávky a interpretácii reakcie na zvolenú dávku. Zneužívanie alkoholu môže zvýšiť riziko vzniku dysfunkcie pečene.
Použitie u pacientov s adrenalektomiou
Pacienti s adrenálnou insuficienciou môžu potrebovať zvýšené náhradné dávky kortikoidov, ak sú vystavení stresu vyplývajúcemu z toxicity cytostatík, vrátane cyklofosfamidu.
Tablety obsahujú laktózu, takže nie sú vhodné pre ľudí s nedostatkom laktázy, galaktozémiou alebo syndrómom malabsorpcie glukózy / galaktózy; tiež obsahujú sacharózu, takže nie sú vhodné pre ľudí s dedičnou intoleranciou fruktózy, syndrómom malabsorpcie glukózy / galaktózy alebo s nedostatkom sacharázy-izomaltázy.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Súbežné alebo následné plánované podanie iných látok alebo ošetrení, ktoré by mohli zvýšiť pravdepodobnosť alebo závažnosť toxických účinkov (prostredníctvom farmakodynamických alebo farmakokinetických interakcií), vyžaduje starostlivé individuálne zváženie očakávaných prínosov a rizík. Pacienti, ktorí dostávajú takéto kombinácie, majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska symptómov toxicity, a preto majú umožniť rýchly zásah. Pacienti liečení cyklofosfamidom a látkami, ktoré znižujú jeho aktiváciu, by mali byť sledovaní z hľadiska možného zníženia terapeutickej účinnosti a potreby úpravy dávky.
Interakcie ovplyvňujúce farmakokinetiku cyklofosfamidu a jeho metabolitov
• Pri súbežnom podávaní alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu môže byť zosilnený hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny, ako aj myelosupresívny účinok.
• Znížená aktivácia cyklofosfamidu môže zmeniť účinnosť liečby cyklofosfamidom. Medzi látky, ktoré spomaľujú aktiváciu cyklofosfamidu, patria:
- Apripitant
- Bupropión
- Busulfan: Podávanie Endoxanu Baxter vo vysokých dávkach do 24 hodín po liečbe vysokými dávkami busulfánu môže spôsobiť zníženie klírensu a „predĺženie eliminačného polčasu“ cyklofosfamidu.
- Ciprofloxacín: Podávanie antibiotík na báze fluórchinolónov (ako je ciprofloxacín) pred začiatkom liečby Endoxanom Baxter (najmä v prípade kondicionovania pred transplantáciou kostnej drene) môže znížiť účinnosť Endoxanu Baxter, a preto viesť k zhoršeniu primárnej patológie.
- Chloramfenikol: Súbežné podávanie chloramfenikolu vedie k predĺženiu cyklofosfamidu na polovicu a k spomaleniu metabolizmu.
- Flukonazol, itrakonazol: O azolových antimykotikách (flukonazol, itrakonazol) je známe, že inhibujú aktivitu cyklofosfamidu metabolizujúcu cytochróm P450. U pacientov liečených itrakonazolom bola pozorovaná zvýšená expozícia toxickým metabolitom Endoxanu Baxter.
- prasugrel
- Sulfónamidy
- Thiotepa: Silná inhibícia bioaktivácie cyklofosfamidu tiotepou bola pozorovaná vo vysokodávkových režimoch chemoterapie, ak sa podávali jednu hodinu pred Endoxanom Baxter. Sekvencia a načasovanie podávania týchto dvoch činidiel môžu prispievať k rozhodujúcim faktorom.
• Zvýšenie koncentrácie cytotoxických metabolitov môže nastať pri:
- alopurinol
- Chloralhydrát
- Cimetidín
- Disulfiram
- Glyceraldehyd
- Induktory pečeňových a extrahepatálnych ľudských mikrozomálnych enzýmov (napr. Enzýmy cytochrómu P450): V prípade predchádzajúcej alebo súbežnej liečby látkami, o ktorých je známe, že vyvolávajú zvýšenie „aktivity také enzýmy ako rifampicín, fenobarbital, karbamazepín, benzodiazepíny, fentoín, ľubovník bodkovaný a kortikosteroidy.
- Inhibítory proteázy: Súbežné používanie inhibítorov proteáz môže zvýšiť koncentráciu cytotoxických metabolitov. U pacientov, ktorým bol podávaný cyklofosfamid, doxorubicín a etopozid (CDE), sa ukazuje, že liečba inhibítormi proteázy je spojená s vyšším výskytom infekcií a neutropénie. než pri použití liečby založenej na NNRTI.
- Ondansetron: Medzi ondansetronom a Endoxanom Baxter (vo vysokých dávkach) boli zistené farmakokinetické interakcie, ktoré majú za následok zníženie AUC (plocha pod krivkou) cyklofosfamidu.
• Keďže grapefruit obsahuje zlúčeninu, ktorá môže inhibovať aktiváciu cyklofosfamidu a následne jeho účinnosť, pacient by nemal konzumovať grapefruit ani grapefruitovú šťavu.
Farmakodynamické interakcie a interakcie s neznámymi mechanizmami ovplyvňujúcimi používanie cyklofosfamidu
Kombinácia alebo následné použitie cyklofosfamidu a iných látok s podobnou toxicitou môže spôsobiť kombinované (hlavné) toxické účinky.
• Zvýšenie hematotoxicity a / alebo imunosupresie môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- ACE inhibítory: ACE inhibítory môžu spôsobiť leukopéniu.
- natalizumab
- Paclitaxel: Pri podávaní cyklofosfamidu po infúzii paklitaxelu bolo hlásené zvýšenie hematotoxicity.
- Diuretiká na báze tiazidov
- zidovudín
• Zvýšená kardiotoxicita môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- Antracyklíny
- Pentostatíny
- Cytarabín - Podávanie vysokých dávok Endoxanu Baxter a cytarabínu v ten istý deň, preto vo veľmi obmedzenom časovom intervale, môže viesť k zvýšeniu kardiotoxického účinku, pričom sa vezme do úvahy, že každá látka je už sama o sebe kardiotoxická.
- Rádioterapia do oblasti srdca.
- trastuzumab
• Zvýšenie pľúcnej toxicity môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- Amiodarón
-G-CSF alebo GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytových makrofágov a faktor stimulujúci kolónie granulocytov): Správy naznačujú zvýšené riziko pľúcnej toxicity (pneumónia, alveolárna fibróza) u pacientov liečených cytotoxickou chemoterapiou, medzi ktoré patria Endoxan Baxter a GCSF
- GM-CSF.
• Zvýšenie nefrotoxicity môže byť dôsledkom kombinácie účinkov cyklofosfamidu a napríklad:
- Amfotericín B
- Indometacin: Súčasné podávanie indometacínu by sa malo vykonávať s maximálnou starostlivosťou, pretože bola hlásená akútna intoxikácia vodou.
• Zvýšenie ďalších toxicít:
- Azatioprín: zvýšené riziko hepatotoxicity (nekróza pečene)
- Busulfan: Bol hlásený vyšší výskyt venookluzívnych patológií a mukozitídy.
- Inhibítory proteázy: zvýšený výskyt mukozitídy.
Ďalšie interakcie:
• Alkohol: Znížená protinádorová aktivita bola pozorovaná u zvierat s rakovinou, keď bol súbežne s nízkymi perorálnymi dávkami cyklofosfamidu podávaný etanol (alkohol). U niektorých pacientov môže alkohol zvýšiť emetické účinky a nevoľnosť vyvolané cyklofosfamidom.
• Etanercept: U pacientov s Wegenerovou granulomatózou bolo pridanie etanerceptu k štandardnej liečbe cyklofosfamidom spojené s vyšším výskytom nekožných solídnych nádorov.
• Metronidazol: Akútna encefalopatia bola pozorovaná u pacienta liečeného cyklofosfamidom a metronidazolom. Príčinná súvislosť je nejasná.V štúdii na zvieratách bola kombinácia cyklofosfamidu a metronidazolu spojená so zvýšenou toxicitou cyklofosfamidu.
• Tamoxifen: Súčasné používanie tamoxifénu a chemoterapie môže zvýšiť riziko tromboembolických komplikácií.
Interakcie ovplyvňujúce farmakokinetiku a / alebo účinok iných liekov
• Bupropión: Metabolizmus cyklofosfamidu prostredníctvom CYP2B6 môže inhibovať metabolizmus bupropiónu.
• Kumaríny: U pacientov liečených warfarínom a cyklofosfamidom bol hlásený zvýšený aj znížený účinok warfarínu.
• Cyklosporíny: U pacientov liečených kombináciou Endoxanu Baxter a cyklosporínu bola zistená nižšia sérová koncentrácia cyklosporínu ako u pacientov, ktorým bol podávaný samotný cyklosporín. Interakcia by mohla viesť k zvýšenému výskytu reakcií na odmietnutie.
• Depolarizujúce svalové relaxanciá: Ak sa súčasne aplikujú depolarizačné svalové relaxanciá (napr. Halogenidy sukcinylcholínu), môže dôjsť k predĺženej „apnoe spôsobenej“ významnou a trvalou inhibíciou aktivity cholínesterázy. Ak bol pacient liečený cyklofosfamidom do 10 dní od „celkovej anestézie, „Na to treba upozorniť anesteziológa.
• Digoxín, β; -acetyldigoxín: Bolo hlásené, že cytostatická liečba zhoršuje črevnú absorpciu tabliet digoxínu a β -acetyldigoxínu.
• Vakcíny: Pretože cyklofosfamid má imunosupresívne účinky, pacient môže vykazovať zníženú odpoveď na súbežné očkovanie; očkovanie aktívnymi vakcínami môže byť spojené s infekciou vyvolanou vakcínou.
• Verapamil: Bolo hlásené, že cytostatická liečba zhoršuje črevnú absorpciu perorálne podávaného verapamilu.
04.6 Gravidita a laktácia
• Má sa zvážiť možný prechod Endoxanu Baxter cez materskú placentu. Liečba cyklofosfamidom môže pri podávaní tehotným ženám spôsobiť abnormality genotypu.
• Ak existujú riziká pre život pacientky počas prvého trimestra gravidity, bude nevyhnutné ukončiť tehotenstvo s lekárom.
• U detí narodených matkám liečeným cyklofosfamidom počas prvého trimestra gravidity boli hlásené malformácie. Hlásené boli však aj deti bez malformácií narodené ženám vystaveným počas prvého trimestra.
• Ak po prvom trimestri gravidity nie je možné liečbu odložiť a pacientka chce v tehotenstve pokračovať, môže sa použiť chemoterapia po informovaní pacienta o menšom, ale možnom riziku teratogénnych účinkov.
• Expozícia cyklofosfamidu in utero môže spôsobiť prerušenie tehotenstva, spomalenie rastu plodu a fetotoxické účinky, ktoré sa vyskytujú u novorodencov, vrátane leukopénie, anémie, pancytopénie, závažnej hypoplázie kostnej drene a grastroenteritídy.
• Počas liečby Endoxanom Baxter a ešte 6 mesiacov po ukončení liečby by sa ženy mali vyhýbať otehotneniu a muži by mali zabrániť počatiu detí.
• Výsledky štúdií na zvieratách naznačujú, že zvýšené riziko prerušenia tehotenstva a malformácií môže pretrvávať aj po vysadení cyklofosfamidu, pokiaľ existujú oocyty / folikuly, ktoré boli vystavené cyklofosfamidu v ktoromkoľvek štádiu zrenia. Odkaz na časť 4.4, Genotoxicita .
• Ak sa cyklofosfamid používa počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku alebo po ukončení liečby (pozri časť 4.4, Genotoxicita), pacientka by mala byť informovaná o možných rizikách pre plod.
• Keďže cyklofosfamid prechádza do materského mlieka, matky počas terapie nebudú musieť dojčiť. U dojčených žien žien užívajúcich cyklofosfamid bola hlásená neutropénia, trombocytopénia, nízky hemoglobín a hnačka.
• Muži, ktorí budú liečení Endoxanom Baxter, by mali byť pred liečbou informovaní o skladovaní spermií.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Vzhľadom na možnosť vedľajších účinkov vyplývajúcich z podávania cyklofosfamidu (napr. Nauzea, vracanie, závraty, rozmazané videnie a zhoršené videnie), ktoré môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, sa lekár bude musieť rozhodnúť individuálne. schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce reakcie z klinických štúdií
Zoznam nežiaducich reakcií súvisiacich s cyklofosfamidom je založený na údajoch po uvedení lieku na trh (pozri nižšie).
Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh
Frekvencia je založená na nasledujúcej stupnici: veľmi časté (≥1 / 10); časté (≥1 / 100-
* vrátane smrteľných následkov
1 S myelosupresiou a imunosupresiou v dôsledku cyklofosfamidu sú spojené nasledujúce prejavy: zvýšené riziko a závažnosť zápalu pľúc (vrátane smrteľných následkov), iné bakteriálne, hubové, vírusové, protozoálne a parazitické infekcie; reaktivácia latentných infekcií vrátane vírusovej hepatitídy, tuberkulózy, JC vírusu s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (vrátane smrteľných následkov), Pneumocystis jiroveciherpes zoster, Strongyloidy.
2 Akútna myeloidná leukémia, Akútna promyelocytová leukémia
3 Non-Hodgkinov lymfóm
4 Myelosupresia sa prejavuje ako zlyhanie kostnej drene
5 komplikované krvácaním
6 s trombotickou mikroangiopatiou
7 Ďalšie srdcové patológie sú: kongestívne zlyhanie srdca, dysfunkcia ľavej komory, myokarditída, karditída.
Perikardiálny výpotok môže prejsť do srdcovej tamponády.
8 Iné vaskulárne patológie: návaly tepla
9 Iné ochorenia obličiek: hemolyticko -uremický syndróm (HUS)
04,9 Predávkovanie
• Vážne dôsledky predávkovania zahŕňajú prejavy toxicity závislej od dávky, ako je myelosupresia, urotoxicita, kardiotoxicita (vrátane srdcového zlyhania), venookluzívne ochorenie pečene a stomatitída. Pozri časť 4.4.
• Pretože špecifické antidotum cyklofosfamidu nie je známe, odporúča sa pri každom použití postupovať veľmi opatrne.
• Cyklofosfamid je možné dialyzovať. Preto je rýchla hemodialýza indikovaná v prípade predávkovania alebo náhodnej intoxikácie alebo samovraždy. Dialyzačný klírens 78 ml / min bol vypočítaný z koncentrácie nemetabolizovaného cyklofosfamidu v dialyzáte (normálny renálny klírens je približne 5-11 ml / min). Druhá pracovná skupina uvádzala hodnotu 194 ml / min. Po 6 hodinách dialýzy sa v dialyzáte našlo 72% podanej dávky cyklofosfamidu.
• Predávkovanie môže okrem iných reakcií viesť k myelosupresii, predovšetkým leukocytopénii. Závažnosť a trvanie myelosupresie závisia od rozsahu predávkovania. Sú potrebné časté kontroly krvného obrazu a monitorovanie pacienta. V prípade neutropénie predchádzajte infekcii a liečte antibiotikami. Ak sa vyvinie trombocytopénia, podľa potreby zaistite výmenu trombocytov.
• Profylaxia cystitídy s Uromitexanom (mesna) môže pomôcť predchádzať alebo obmedziť urotoxické účinky predávkovania cyklofosfamidom.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplasty, analógy dusičnej horčice.
ATC kód: L01AA01.
Cyklofosfamid je cytostat oxazafosforínovej skupiny a je chemicky spojený s N-metyl-bis (2-chlóretyl) amínom.
Cyklofosfamid je inaktivovaný in vitro a aktivovaný in vivo pečeňovými mikrozomálnymi enzýmami na 4-hydroxycyklofosfamid, ktorý je v rovnováhe s vlastným tautomérnym aldofosfamidom.
Cytotoxický účinok cyklofosfamidu je založený na interakcii medzi jeho alkylačnými metabolitmi a DNA. Táto alkylácia spôsobuje lámanie a spájanie reťazcov DNA a tvorbu krížových väzieb DNA proteínov. V bunkovom cykle je prechod fázou G2 oneskorený. Cytotoxický účinok nie je špecifický pre fázu bunkového cyklu, ale pre bunkový cyklus .
Krížovú rezistenciu nemožno vylúčiť, najmä pri štruktúrne podobných cytostatikách, ako je ifosfamid a ďalšie alkylačné činidlá.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Cyklofosfamid je takmer úplne absorbovaný z gastrointestinálneho traktu.
U ľudí nasleduje po jednorazových intravenóznych injekciách značeného cyklofosfamidu do 24 hodín výrazné zníženie plazmatických koncentrácií cyklofosfamidu a jeho metabolitov, aj keď detekovateľné hladiny môžu v plazme pretrvávať až 72 hodín. Cyklofosfamid je in vitro neaktívny a je bioaktivovaný. v organizme.
Priemerný polčas cyklofosfamidového séra je približne 7 hodín u dospelých a približne 4 hodiny u detí. Cyklofosfamid a jeho metabolity sa vo veľkej miere vylučujú obličkami.
Krvné hladiny po intravenóznych a perorálnych dávkach sú bioekvivalentné.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita
V porovnaní s inými cytostatikami je akútna toxicita cyklofosfamidu relatívne nízka. Toto bolo dokázané experimentmi na myšiach, morčatách, králikoch a psoch. Po jednej intravenóznej injekcii bol LD50 u potkanov približne 160 mg / kg, u myší a morčiat 400 mg / kg, u králikov 130 mg / kg a u psov 40 mg / kg.
Chronická toxicita
Chronické podávanie toxických dávok viedlo k poškodeniu pečene prejavujúceho sa formou tukovej degenerácie, po ktorej nasledovala nekróza. Črevná sliznica nebola ovplyvnená. Prahová hodnota hepatotoxických účinkov je 100 mg / kg u králikov a 10 mg / kg u psov. V pokusoch na zvieratách cyklofosfamid a jeho aktívne metabolity vykazovali mutagénne, karcinogénne a teratogénne účinky.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Prášok na injekčný roztok: žiadny.
Obalené tablety: glycerol 85%, želatína, magnéziumstearát, mastenec, fosforečnan sodný, laktóza, kukuričný škrob, makrogol 35 000, uhličitan vápenatý, koloidný oxid kremičitý, povidón, sodná soľ karamelosy, polysorbát 20, sacharóza, oxid titaničitý, etylénglykol ester „kyselina montanová.
06.2 Nekompatibilita
Roztoky obsahujúce benzylalkohol môžu znížiť stabilitu cyklofosfamidu.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Liek uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej + 25 ° C.
Roztok sa má vstreknúť čo najskôr po príprave.
Čas použiteľnosti roztoku: od 2 do 3 hodín.
Fľaše sa nesmú skladovať pri teplote vyššej, ako je uvedená, pretože v tomto prípade môže dôjsť k degradácii účinnej látky identifikovateľnej žltkastou farbou obsahu fľaše, ktorá môže nadobudnúť vzhľad roztavenej látky.
Nepoužívajte fľaše, ktorých obsah má vzhľad opísaný vyššie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Biele sklenené fľaše typu III s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom.
PVC / PVDC / hliníkové blistre.
Balenie:
„200 mg prášok na injekčný roztok“ 10 200 mg injekčných liekoviek zo skla typu III;
„500 mg prášok na injekčný roztok“ 1 sklenená fľaša typu III 500 mg;
„1 g prášok na injekčný roztok“ 1 sklenená fľaša typu III 1 g;
„50 mg obalené tablety“ 5 blistrov po 10 50 mg obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Manipulácia a príprava cyklofosfamidu by mala byť vždy vykonaná v súlade s platnými smernicami pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.
Poťahovanie tabliet bráni osobám, ktoré s nimi manipulujú, priamy kontakt s účinnou látkou. Aby sa zabránilo neúmyselnému vystaveniu účinnej látky tretím stranám, tablety sa nemajú rozdeľovať ani drviť.
Príprava injekčného roztoku:
Endoxan Baxter na vnútrožilové použitie sa pripravuje v sklenených fľašiach typu III.
Na prípravu injekčného roztoku je potrebné do suchého prášku pridať nasledujúce množstvo fyziologického roztoku (0,9%chlorid sodný):
Pred parenterálnym podaním musí byť látka úplne rozpustená. Látka sa ľahko rozpúšťa, ak sa fľaše po pridaní rozpúšťadla (fyziologického roztoku) intenzívne pretrepávajú pol alebo jednu minútu.
Ak sa látka ihneď nerozpustí bez zanechania zvyškov, odporúča sa nechať roztok niekoľko minút odstáť, kým nie je číry. Vstreknutím rozpúšťadla do fľaše vzniká pretlak, ktorému je možné sa vyhnúť zavedením druhej sterilnej ihly do gumovej zátky, aby vzduch z fľaše unikol.
Cyklofosfamid rekonštituovaný vo vode je hypotonický a nemá sa podávať priamo.
Cyklofosfamid, ak sa podáva infúziou, sa môže rekonštituovať pridaním sterilnej vody a podať infúziou do odporúčaných intravenóznych roztokov.
Tento liek je kompatibilný s nasledujúcimi infúznymi roztokmi: roztok chloridu sodného, roztok glukózy, roztok chloridu sodného a glukózy, roztok chloridu sodného a chloridu draselného, chlorid draselný a roztok glukózy.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Spoločnosť Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rím
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Endoxan Baxter
50 mg obalené tablety: AIC 015628011
200 mg Prášok na injekčný roztok 10 sklenených fliaš typu III 200 mg: AIC 015628062
500 mg prášok na injekčný roztok 1 sklenená fľaša typu III 500 mg: AIC 015628074
1 g prášok na injekčný roztok 1 sklenená fľaša typu III 1 g: AIC 015628086
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Prvé A.I.C.: september 1959.
Posledná obnova A.I.C: október 2012
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Stanovenie AIFA z októbra 2012
