Účinné látky: raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmom obalené tablety
Príbalové letáky Isentress sú dostupné pre veľkosti balenia:- ISENTRESS 400 mg filmom obalené tablety
- ISENTRESS 100 mg žuvacie tablety
- ISENTRESS 25 mg žuvacie tablety
- ISENTRESS 100 mg granulát na perorálnu suspenziu
Indikácie Prečo sa používa Isentress? Načo to je?
Čo je Isentres
Isentress obsahuje účinnú látku raltegravir. Isentress je antivírusový liek, ktorý pôsobí proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV). Je to vírus, ktorý spôsobuje syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS).
Ako Isentress funguje
Vírus produkuje enzým nazývaný HIV integráza. To pomáha vírusu množiť sa v bunkách jeho tela. Isentress zastavuje aktivitu tohto enzýmu. Pri použití s inými liekmi môže Isentress znížiť množstvo HIV vo vašej krvi (nazýva sa to „vírusová záťaž“) a zvýšiť počet vašich buniek CD4 (typ bielych krviniek, ktoré hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní zdravého imunitného systému, ktorý pomáha bojovať proti infekcii).
Zníženie množstva HIV v krvi môže zlepšiť fungovanie vášho imunitného systému. To znamená, že vaše telo môže lepšie bojovať s infekciou.
Isentress nemusí mať tieto účinky u všetkých pacientov.
Isentress nie je liekom na infekciu HIV.
Kedy sa má Isentress používať?
Isentress sa používa na liečbu dospelých, mladistvých, detí a dojčiat infikovaných HIV od 4 týždňov. Váš lekár vám predpísal Isentress, aby udržal vašu infekciu HIV pod kontrolou.
Kontraindikácie Keď sa Isentress nemá používať
Neužívajte Isentress
Ak ste alergický na raltegravir alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Isentress
Predtým, ako začnete užívať Isentress, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
Nezabudnite, že Isentress nie je liekom na infekciu HIV. To znamená, že môžete pokračovať v infekciách alebo iných ochoreniach spojených s HIV. Počas užívania tohto lieku pokračujte v pravidelnom navštevovaní lekára.
Problémy duševného zdravia
Informujte svojho lekára, ak ste v minulosti mali depresiu alebo psychiatrické ochorenie.U niektorých pacientov užívajúcich tento liek, najmä u pacientov, ktorí trpeli depresiou alebo psychiatrickým ochorením, bola hlásená depresia, vrátane samovražedných myšlienok a správania.
Problémy s kosťami
U niektorých pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú terapiu sa môže vyvinúť kostné ochorenie nazývané osteonekróza (odumretie kosti z dôvodu nedostatku krvného zásobovania kosťou). Trvanie kombinovanej antiretrovírusovej terapie, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné zníženie aktivity imunitného systému, vyšší index telesnej hmotnosti môže byť okrem iného jedným z mnohých rizikových faktorov vzniku tejto choroby. Známky osteonekrózy sú stuhnutosť, bolesti kĺbov (najmä bedier, kolien a ramien) a ťažkosti s pohyblivosťou. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, kontaktujte svojho lekára.
Problémy s pečeňou
Povedzte svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre, ak ste v minulosti mali problémy s pečeňou vrátane hepatitídy B alebo C. Váš lekár môže posúdiť závažnosť vášho ochorenia pečene predtým, ako sa rozhodne, či môžete tento liek užívať.
Prenos HIV na ostatných
Infekcia HIV sa šíri krvným stykom alebo sexuálnym stykom s osobou s HIV. HIV môžete počas užívania tohto lieku ďalej prenášať, aj keď je účinok antiretrovírusovej terapie riziko znížené. Porozprávajte sa so svojím lekárom o opatreniach, ktorým je potrebné sa vyhnúť. prenos infekcie na iných ľudí.
Infekcie
Okamžite povedzte svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre, ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, ako je horúčka a / alebo pocit nevoľnosti. U niektorých pacientov s pokročilou infekciou HIV, ktorí mali oportúnne infekcie, krátko po začatí liečby HIV zápalových prejavov a symptómov môžu vzniknúť predchádzajúce infekcie a predpokladá sa, že tieto symptómy sú dôsledkom zlepšenia imunitnej reakcie tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré sa mohli prejaviť bez jasných symptómov.
Okrem oportúnnych infekcií sa môžu vyskytnúť aj autoimunitné poruchy (stav, ktorý nastáva, keď imunitný systém napadne zdravé telesné tkanivo), keď začnete užívať lieky na liečbu infekcie HIV. Autoimunitné poruchy sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začiatku liečby. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie alebo iné príznaky, ako je svalová slabosť, počiatočná slabosť rúk a nôh pohybujúcich sa až k trupu tela, búšenie srdca, chvenie alebo hyperaktivita, povedzte to ihneď požiadajte lekára, aby požiadal o potrebnú liečbu.
Svalové problémy
Ak počas užívania tohto lieku pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď kontaktujte svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
Kožné problémy
Ak sa u vás objaví vyrážka, ihneď kontaktujte svojho lekára. U niektorých pacientov užívajúcich tento liek boli hlásené závažné, život ohrozujúce kožné reakcie a alergické reakcie.
Deti a dospievajúci
Isentress by nemali používať deti mladšie ako 4 týždne.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Isentressu
Iné lieky a Isentress
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Isentress môže interagovať s inými liekmi. Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre:
- antacidá. Neodporúča sa užívať Isentress s niektorými antacidami (tými, ktoré obsahujú hliník a / alebo horčík). Porozprávajte sa so svojím lekárom o ďalších antacidách, ktoré môžete užívať.
- rifampicín (liek používaný na liečbu niektorých infekcií, ako je tuberkulóza), pretože môže znižovať hladiny Isentressu. Váš lekár môže zvážiť zvýšenie dávky Isentressu, ak užívate rifampicín.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
- Isentress sa neodporúča používať v tehotenstve, pretože nebol skúmaný u tehotných žien.
- Ženy s HIV by nemali dojčiť svoje deti, pretože sa môžu nakaziť HIV materským mliekom.
Opýtajte sa svojho lekára, aký je najlepší spôsob kŕmenia dieťaťa. Ak ste tehotná alebo dojčíte, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak po užití tohto lieku pociťujete závrat, nepoužívajte stroje, nešoférujte a nejazdite na bicykli.
Filmom obalené tablety Isentress obsahujú laktózu
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Isentress: Dávkovanie
Tento liek musíte vždy užiť presne tak, ako vám povedal váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra. Ak si nie ste niečím istý, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry. Isentress sa musí používať v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
- Je veľmi dôležité, aby ste užívali tento liek presne podľa pokynov.
Koľko vziať
Dospelí
Odporúčaná dávka je jedna tableta (400 mg) ústami dvakrát denne.
- Nemeňte dávku ani neprestaňte užívať tento liek bez toho, aby ste sa najskôr porozprávali so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou.
Použitie u detí a dospievajúcich
Odporúčaná dávka Isentressu je 400 mg ústami, dvakrát denne pre dospievajúcich a deti s telesnou hmotnosťou najmenej 25 kg.
Isentress je dostupný aj ako žuvacia tableta pre deti s telesnou hmotnosťou najmenej 11 kg a vo forme granúl na perorálnu suspenziu pre dojčatá a deti od 4 týždňov s hmotnosťou najmenej 3 kg a menej ako 20 kg.
- Nemeňte 400 mg tabletu na žuvaciu tabletu alebo granule na perorálnu suspenziu bez toho, aby ste si to najskôr overili u svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Odporúča sa tablety nežuvať, nedrviť ani nedeliť, pretože to môže zmeniť hladiny lieku v tele. Tento liek sa môže užívať s jedlom alebo nápojmi alebo bez nich.
Ak zabudnete užiť Isentress
- Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju hneď, ako si na to spomeniete.
- Ak je však čas na ďalšiu dávku, preskočte vynechanú dávku a vráťte sa k svojmu obvyklému plánu.
- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Isentress
Je dôležité, aby ste Isentress užívali presne tak, ako vám predpísal váš lekár. Neprerušujte liečbu, pretože:
- Je veľmi dôležité, aby ste užívali všetky svoje lieky proti HIV podľa predpisu a v správnu dennú dobu. To umožní, aby vaše lieky lepšie zaúčinkovali. To tiež zníži pravdepodobnosť, že vaše lieky už nebudú schopné bojovať proti HIV (tiež označuje sa ako „rezistencia na lieky“).
- Keď sa vaše zásoby lieku Isentress začnú zmenšovať, získajte viac od svojho lekára alebo lekárnika. Je to preto, že je veľmi dôležité, aby ste bez lieku nevyšli, a to ani na krátky čas. Vírusy v krvi sa môžu zvýšiť. To môže znamenať, že vírus HIV si vytvára voči Isentress rezistenciu a je stále ťažšie ho liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa lieku Isentress
Neužívajte viac tabliet, ako vám predpísal lekár. Ak užijete príliš veľa tabliet, kontaktujte svojho lekára
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Isentress
Tak ako všetky lieky, aj Isentress môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Závažné vedľajšie účinky - sú menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
Okamžite navštívte lekára, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich stavov:
- herpetické infekcie vrátane herpes zoster
- anémia vrátane formy spôsobenej nedostatkom železa
- prejavy a príznaky infekcie alebo zápalu
- duševná porucha
- samovražedný úmysel alebo pokus
- zápal žalúdka
- zápal pečene
- zlyhanie pečene
- alergická kožná vyrážka
- niektoré typy problémov s obličkami
- užívanie liekov vo vyšších množstvách, ako sú odporúčané
Ak spozorujete niektorý z vyššie uvedených vedľajších účinkov, ihneď navštívte lekára.
Časté: Nasledujúce môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí
- znížená chuť do jedla
- poruchy spánku; zmena obsahu snov; nočné mory; abnormálne správanie; pocity hlbokého smútku a toho, že nie ste hodní
- pocit závratu; bolesť hlavy
- pocit straty rovnováhy
- opuch; bolesť brucha; hnačka; nadmerné plyny v žalúdku alebo črevách; pocit nevoľnosti; vracanie; poruchy trávenia; grganie
- niektoré typy vyrážok (častejšie pri použití v kombinácii s darunavirom)
- únava; neobvyklá únava alebo slabosť; horúčka
- zvýšené pečeňové enzýmy v krvi; zmena bielych krviniek; zvýšené hladiny tukov v krvi; zvýšenie hladiny enzýmov vylučovaných slinnými žľazami alebo pankreasom
Menej časté: nasledujúce môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí
- infekcia koreňov vlasov; vplyv; infekcia kože v dôsledku vírusov; vracanie alebo hnačka v dôsledku infekčného agens; infekcia horných dýchacích ciest; absces lymfatických uzlín
- bradavica
- bolesť v lymfatických uzlinách; nízky počet bielych krviniek, ktoré bojujú s infekciami; opuchnuté uzliny na krku, v podpazuší a v slabinách
- Alergická reakcia
- zvýšená chuť do jedla; cukrovka; zvýšený cholesterol a lipidy v krvi; vysoké hladiny cukru v krvi; nadmerný smäd; silné chudnutie; vysoké hladiny tuku (ako je cholesterol a triglyceridy) v krvi; narušený telesný tuk
- pocit úzkosti; cítiť sa zmätený; depresívna nálada; zmeny nálady; záchvat paniky
- strata pamäti; bolesť v ruke v dôsledku stlačenia nervu; poruchy pozornosti; závraty po rýchlych posturálnych zmenách; zmenená chuť
- poruchy videnia
- zvonenie, syčanie, pískanie, zvonenie alebo iný pretrvávajúci hluk v ušiach
- búšenie srdca; pomalý tlkot srdca; rýchly alebo nepravidelný srdcový tep
- návaly horúčavy; vysoký krvný tlak
- drsný, ostrý alebo unavený hlas; krvácanie z nosa; upchatie nosa
- bolesť v hornej časti brucha; nepohodlie v konečníku; zápcha; sucho v ústach; pálenie záhy; bolestivé prehĺtanie; zápal pankreasu; vred alebo rana v žalúdku alebo hornom čreve; krvácanie z konečníka; žalúdočné ťažkosti; zápal ďasien; opuchnutý, červený a bolestivý jazyk
- hromadenie tuku v pečeni
- akné; abnormálne vypadávanie alebo rednutie vlasov; sčervenanie kože; abnormálne rozloženie telesného tuku, ktoré môže zahŕňať stratu tuku z nôh, rúk a tváre a zvýšený obsah tuku v bruchu; nadmerné potenie; nočné potenie; zhrubnutie a svrbenie pokožky v dôsledku opakovaného poškriabania; kožné lézie; suchá koža
- bolesť kĺbov, bolestivé ochorenie kĺbov; bolesť chrbta; bolesť kostí / svalov; svalová citlivosť alebo slabosť; bolesť krku; bolesť v rukách alebo nohách; zápal šliach; zníženie množstva minerálov v kostiach
- obličkové kamene; močenie v noci; cysta obličiek
- erektilná dysfunkcia; zväčšenie prsníkov u mužov; príznaky menopauzy
- nepohodlie na hrudníku; zimnica; opuch tváre; pocit nervozity; celkový pocit choroby; hmotnosť krku; opuch rúk, členkov alebo chodidiel; bolieť
- zníženie počtu bielych krviniek; pokles krvných doštičiek (typ bunky, ktorá podporuje zrážanie); krvné testy preukazujúce zníženú funkciu obličiek; vysoká hladina cukru v krvi; zvýšenie svalových enzýmov v krvi; prítomnosť cukru v moči; prítomnosť červených krviniek v moči; pribrať; zvýšenie veľkosti pása; pokles krvných bielkovín (albumín); predĺžený čas zrážania krvi.
Ďalšie vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich
- hyperaktivita
Počas liečby Isentressom bola hlásená bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť.
V klinických skúšaniach bola rakovina pozorovaná u pacientov, ktorí dostávali Isentress, s podobnou frekvenciou ako u pacientov, ktorí dostávali inú liečbu proti HIV neobsahujúcu Isentress.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia. Poskytnite viac informácií o bezpečnosti tohto lieku. .
Expirácia a retencia
- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
- Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
- Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo Isentress obsahuje
Účinnou látkou je raltegravir. Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg raltegraviru (vo forme draslíka).
Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, hypromelóza 2208, poloxamer 407, stearylfumarát sodný a magnéziumstearát. Povlak navyše obsahuje nasledujúce pomocné látky: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, polyetylénglykol 3350, mastenec, červený oxid železitý a čierny oxid železitý.
Ako vyzerá Isentress a obsah balenia
Filmom obalená tableta je oválna, ružová, s vyrazeným „227“ na jednej strane. K dispozícii sú dve veľkosti balenia: 1 fľaša so 60 tabletami a 3 fľaše po 60 tabliet. D.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY ISENTRESS 400 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg raltegraviru (vo forme draslíka).
Pomocná látka so známymi účinkami:
Jedna tableta obsahuje 26,06 mg laktózy (ako monohydrát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Ružová oválna tableta s vyrazeným „227“ na jednej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
ISENTRESS je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 4 týždňov (pozri časti 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.
Dávkovanie
ISENTRESS sa má používať v kombinácii s inou aktívnou antiretrovírusovou terapiou (ART) (pozri časti 4.4 a 5.1).
Dospelí
Odporúčaná dávka je 400 mg (jedna tableta) dvakrát denne.
Deti a dospievajúci
U ľudí s telesnou hmotnosťou najmenej 25 kg je odporúčaná dávka 400 mg (jedna tableta) dvakrát denne. U jedincov, ktorí nie sú schopní prehltnúť tabletu, zvážte použitie žuvacej tablety.
ISENTRESS je dostupný aj vo forme žuvacích tabliet pre deti s telesnou hmotnosťou najmenej 11 kg a vo forme granúl na perorálnu suspenziu pre dojčatá a deti od 4 týždňov s hmotnosťou najmenej 3 kg a menej ako 20 kg. Ďalšie informácie o dávkovaní nájdete v Európskej súhrne charakteristických vlastností lieku pre žuvacie tabletové a granulátové formulácie na perorálnu suspenziu.
Maximálna dávka žuvacej tablety je 300 mg dvakrát denne. Pretože formulácie nie sú bioekvivalentné, 400 mg tableta by nemala byť nahradená žuvacou tabletou alebo granulami na perorálnu suspenziu (pozri časť 5.2). Žuvacie tablety a granule na perorálnu suspenziu sa neskúmali u dospievajúcich (12 až 18 rokov) alebo dospelých infikovaných HIV.
Seniori
Informácie o použití raltegraviru u starších pacientov sú obmedzené (pozri časť 5.2). Preto sa ISENTRESS má v tejto populácii používať opatrne.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť raltegraviru nebola stanovená u pacientov so závažnými základnými poruchami pečene. Preto sa ISENTRESS má používať opatrne u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť raltegraviru u dojčiat mladších ako 4 týždne ešte nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
ISENTRESS 400 mg tablety sa môžu podávať s jedlom alebo bez jedla.
Tablety sa nemajú žuvať, drviť ani rozdeľovať kvôli očakávaným zmenám vo farmakokinetickom profile.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Pacienti majú byť poučení, že súčasná antiretrovírusová terapia nie je liečebná na HIV a nebolo dokázané, že by zabraňovala prenosu HIV na iné osoby krvou. Napriek tomu, že účinné potlačenie vírusov pri antiretrovírusovej terapii preukázateľne významne znižuje riziko sexuálneho prenosu, nemožno vylúčiť zvyškové riziko .. Na zabránenie prenosu je potrebné prijať opatrenia v súlade s národnými smernicami.
Celkovo bola vo farmakokinetike raltegraviru pozorovaná značná inter- a intraindividuálna variabilita (pozri časti 4.5 a 5.2).
Raltegravir má relatívne nízku genetickú bariéru rezistencie. Preto je vždy, keď je to možné, raltegravir podávaný s dvoma ďalšími aktívnymi antiretrovírusovými liekmi, aby sa minimalizoval potenciál virologického zlyhania a vzniku rezistencie (pozri časť 5.1).
V naïOkrem liečby sú údaje z klinických skúšaní o použití raltegraviru obmedzené na použitie v kombinácii s dvoma nukleotidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI) (emtricitabín a tenofovir -dizoproxilfumarát).
Depresia
Depresia, vrátane samovražedných myšlienok a správania, bola hlásená najmä u pacientov s depresiou alebo psychiatrickým ochorením v anamnéze. Opatrnosť je potrebná u pacientov s depresiou alebo psychiatrickým ochorením v anamnéze.
Poškodenie funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť raltegraviru nebola stanovená u pacientov so závažnými základnými poruchami pečene. Preto sa ISENTRESS má používať opatrne u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pacienti s už existujúcou poruchou funkcie pečene, vrátane pacientov s chronickou hepatitídou, majú počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie vyššiu frekvenciu abnormalít funkcie pečene a majú byť sledovaní ako obvykle. Ak sa u takýchto pacientov pozoruje zhoršenie ochorenia pečene, má sa zvážiť prerušenie alebo prerušenie liečby.
Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú vyššie riziko vzniku závažných a život ohrozujúcich hepatálnych nežiaducich reakcií.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za multifaktoriálnu (vrátane užívania kortikosteroidov, príjmu alkoholu, závažnej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a / alebo s dlhodobým vystavením kombinovanej antiretrovírusovej terapii Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich prejaví bolesť a bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohyblivosťou.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény, ktorá môže spôsobiť vážne klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Obvykle sú tieto reakcie pozorované počas prvých týždňov alebo mesiacov po zahájení kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART). Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a / alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a zápal pľúc Pneumocystis jiroveci (predtým známy ako Pneumocystis carinii). Je potrebné vyhodnotiť akékoľvek zápalové symptómy a v prípade potreby začať liečbu.
V súvislosti s reaktiváciou imunity bol tiež hlásený výskyt autoimunitných porúch (ako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začiatku liečby.
Antacidá
Súbežné podávanie lieku ISENTRESS s antacidami obsahujúcimi hliník a horčík viedlo k zníženiu plazmatických hladín raltegraviru. Súbežné podávanie lieku ISENTRESS s antacidami obsahujúcimi hliník a / alebo horčík sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Rifampicín
Buďte opatrní pri podávaní ISENTRESS súbežne so silnými induktormi uridíndifosfo-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 (napr. Rifampicín). Rifampicín znižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vplyv na účinnosť raltegraviru nie je známy. Ak sa však súčasnému podávaniu s rifampicínom nedá vyhnúť, je možné zvážiť zdvojnásobenie dávky ISENTRESSu u dospelých. Neexistujú žiadne údaje, ktoré by usmerňovali súbežné podávanie ISENTRESSU s rifampicínom u pacientov mladších ako 18 rokov. veku (pozri časť 4.5).
Myopatia a rabdomyolýza
Bola hlásená myopatia a rabdomyolýza. Používajte opatrne u pacientov, ktorí v minulosti mali myopatiu alebo rabdomyolýzu alebo majú akékoľvek predisponujúce podmienky vrátane iných liekov spojených s týmito stavmi (pozri časť 4.8).
Závažné kožné reakcie a reakcie z precitlivenosti
U pacientov užívajúcich ISENTRESS boli hlásené závažné, život ohrozujúce a smrteľné kožné reakcie, vo väčšine prípadov súbežne s inými liekmi spojenými s týmito reakciami. Patria sem prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy. Tiež boli hlásené reakcie z precitlivenosti charakterizované vyrážkou, systémovými príznakmi a niekedy aj orgánovou dysfunkciou vrátane zlyhania pečene. Okamžite prerušte liečbu ISENTRESSOM a inými podozrivými látkami, ak sa objavia prejavy alebo príznaky závažných kožných reakcií alebo reakcií z precitlivenosti (vrátane, ale nie výlučne, závažných kožných vyrážok alebo vyrážok sprevádzaných horúčkou, celkovou nevoľnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi orálne lézie, konjunktivitída, edém tváre, hepatitída, eozinofília, angioedém). Je potrebné monitorovať klinický stav vrátane hepatálnej aminotransferázy a začať vhodnú liečbu. Oneskorenie ukončenia liečby ISENTRESSOM alebo inými podozrivými látkami po nástupe závažnej vyrážky môže mať za následok život ohrozujúcu reakciu.
Vyrážka
Vyrážka sa vyskytovala častejšie u pacientov, ktorí už boli liečení a dostávali režimy obsahujúce ISENTRESS a darunavir, ako u pacientov, ktorí dostávali ISENTRESS bez darunaviru alebo darunaviru bez ISENTRESS (pozri časť 4.8).
Laktóza
ISENTRESS filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Vzdelávanie in vitro naznačujú, že raltegravir nie je substrátom enzýmov cytochrómu P450 (CYP), neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport na základe P. Neočakáva sa, že raltegravir zmení farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo P-glykoproteínu.
Na základe štúdií in vitro A in vivoraltegravir sa eliminuje predovšetkým glukuronidačnou cestou sprostredkovanou UGT1A1.
Aj keď štúdie in vitro naznačujú, že raltegravir nie je inhibítorom UDP glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, klinická štúdia naznačila, že môže dôjsť k čiastočnej inhibícii UGT1A1 in vivo na základe pozorovaných účinkov na glukuronidáciu bilirubínu. V liekových interakciách sa však nezdá, že by veľkosť tohto účinku mala klinický význam.
Bola pozorovaná značná interindividuálna a intraindividuálna variabilita farmakokinetiky raltegraviru. Nasledujúce informácie o liekových interakciách sú založené na geometrických priemerných hodnotách; účinok u jednotlivého pacienta nemožno presne predpovedať.
Účinok raltegraviru na farmakokinetiku iných liekov
V interakčných štúdiách nemal raltegravir žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku etravirínu, maraviroku, tenofoviru, hormonálnej antikoncepcie, metadónu, midazolamu alebo bocepreviru.
V niektorých štúdiách malo súbežné podávanie lieku ISENTRESS s darunavirom za následok mierny pokles plazmatických koncentrácií darunaviru; mechanizmus tohto účinku nie je známy. Účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru sa však nezdá byť klinicky významný.
Účinok iných látok na farmakokinetiku raltegraviru
Pretože raltegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A1, pri súbežnom podávaní ISENTRESSu so silnými induktormi UGT1A1 (napr. Rifampicínom) je potrebná opatrnosť. Rifampicín znižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vplyv na účinnosť raltegraviru nie je známy. Ak sa však súbežnému podávaniu s rifampicínom nedá vyhnúť, môže sa u dospelých zvážiť zdvojnásobenie dávky ISENTRESS. Neexistujú žiadne údaje, ktoré by usmerňovali súbežné podávanie ISENTRESSu s rifampicínom u pacientov mladších ako 18 rokov (pozri časť 4.4). Vplyv iných silných induktorov enzýmov metabolizujúcich lieky, ako je fenytoín a fenobarbital, na UGT1A1 nie je známy. Menej účinné induktory (napr. Efavirenz, nevirapín, etravirín, rifabutín, glukokortikoidy, třezalka mladina, pioglitazón) sa môže použiť s odporúčanou dávkou ISENTRESS.
Súbežné podávanie lieku ISENTRESS s inými liekmi, o ktorých je známe, že sú silnými inhibítormi UGT1A1 (napr. Atazanavir), môže zvýšiť plazmatické hladiny raltegraviru. Menej účinné inhibítory UGT1A1 (napr. Indinavir, sachinavir) môžu tiež zvýšiť plazmatické hladiny raltegraviru, ale v menšej miere ako atazanavir. Tenofovir môže navyše zvýšiť plazmatické hladiny raltegraviru, avšak mechanizmus, akým sa tento účinok vyskytuje, nie je známy (pozri tabuľku 1). V klinických štúdiách podstatná časť pacientov užívala atazanavir a / alebo tenofovir, obe činidlá, ktoré spôsobujú zvýšenie plazmatických hladín raltegraviru, ako súčasť optimalizovaných základných režimov. Profil bezpečnosti u pacientov užívajúcich atazanavir a / alebo tenofovir bol vo všeobecnosti podobný na bezpečnostný profil pacientov, ktorí tieto lieky nedostali, a preto nie je potrebná úprava dávky.
Súbežné podávanie lieku ISENTRESS s antacidami obsahujúcimi dvojmocné katióny kovov môže znížiť absorpciu raltegraviru cheláciou, čo má za následok zníženie plazmatických hladín raltegraviru. Príjem antacidu obsahujúceho hliník a horčík do 6 hodín od podania ISENTRESS -u významne znížil plazmatické hladiny raltegraviru. Preto sa súčasné podávanie lieku ISENTRESS s antacidami obsahujúcimi hliník a / alebo horčík neodporúča. Súbežné podávanie lieku ISENTRESS s antacidom obsahujúcim uhličitan vápenatý znížilo plazmatické hladiny raltegraviru; táto interakcia sa však nepovažuje za klinicky významnú. Preto keď sa ISENTRESS podáva spolu s antacidami obsahujúcimi uhličitan vápenatý, nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Súbežné podávanie lieku ISENTRESS s inými látkami, ktoré zvyšujú žalúdočné pH (napr. Omeprazol a famotidín), môže zvýšiť rýchlosť absorpcie raltegraviru a viesť k zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (pozri tabuľku 1). V štúdiách fázy III boli bezpečnostné profily v podskupine pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy alebo H2 antagonisty porovnateľné s profilmi, ktoré tieto antacidá neužívali. Pri použití inhibítorov protónovej pumpy alebo H2 antagonistov nie je preto potrebná žiadna úprava dávky.
Všetky interakčné štúdie boli vykonané u dospelých.
stôl 1
Údaje o farmakokinetických interakciách
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití raltegraviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. ISENTRESS sa nemá používať počas tehotenstva.
Register tehotenstva s antiretrovirotikami
Aby sa monitorovali výsledky matky a plodu u pacientok, ktoré boli neúmyselne liečené ISENTRESS počas tehotenstva, bol vytvorený tehotenský register pacientok na antiretrovírusovej terapii. Lekárom sa odporúča, aby zaregistrovali pacientov v tomto registri.
Ako všeobecné pravidlo, pri rozhodovaní o použití antiretrovírusových liekov na liečbu infekcie HIV u tehotných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, je potrebné vziať do úvahy údaje o zvieratách, ako aj klinické skúsenosti u tehotných žien v s cieľom charakterizovať bezpečnosť pre plod.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa raltegravir vylučuje do ľudského mlieka. Raltegravir sa však vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. U potkanov boli pri materskej dávke 600 mg / kg / deň priemerné koncentrácie účinnej látky v mlieku približne 3 -krát vyššie ako v materskej plazme. Počas liečby ISENTRESSom sa neodporúča dojčiť.Všeobecne sa odporúča, aby matky infikované HIV nedojčili svoje deti, aby sa vyhli prenosu HIV.
Plodnosť
U samcov a samíc potkanov pri dávkach až 600 mg / kg / deň nebol pozorovaný žiadny vplyv na plodnosť, čo viedlo k expozícii 3 -násobku expozície pri odporúčanej dávke pre ľudí.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Počas liečby režimami vrátane ISENTRESS boli u niektorých pacientov hlásené závraty. Závraty môžu ovplyvniť schopnosť niektorých pacientov viesť vozidlo a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Profil bezpečnosti lieku ISENTRESS bol založený na súhrnných údajoch o bezpečnosti z dvoch klinických štúdií fázy III u dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou a jednej klinickej štúdie fázy III u dospelých pacientov naïve na liečbu. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby boli bolesť hlavy a nauzea, ktoré sa vyskytovali s frekvenciou 5% alebo viac. Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou bol syndróm imunitnej rekonštitúcie.
U pacientov, ktorí už boli liečení, dve randomizované klinické štúdie použili odporúčanú dávku 400 mg dvakrát denne v kombinácii s optimalizovanou základnou liečbou (OBT) u 462 pacientov v porovnaní s 237 pacientmi, ktorí užívali placebo v kombinácii s OBT. Počas dvojito zaslepenej liečby bolo celkové sledovanie 708 pacientorokov v skupine dostávajúcej ISENTRESS 400 mg dvakrát denne a 244 pacientorokov v skupine s placebom.
U predtým neliečených pacientov používala multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná klinická štúdia odporúčanú dávku 400 mg dvakrát denne v kombinácii s fixnou dávkou emtricitabínu 200 mg (+) tenofoviru 245 mg u 281 pacientov v porovnaní s s 282 pacientmi, ktorí užívali efavirenz (EFV) 600 mg (pred spaním) v kombinácii s emtricitabínom (+) tenofovirom. Počas dvojito zaslepenej liečby bolo celkové sledovanie 1 104 pacientorokov v skupine, ktorá dostávala ISENTRESS 400 mg dvakrát denne, a 1 036 pacientorokov v skupine, ktorá dostávala efavirenz 600 mg pred spaním.
V súhrnnej analýze pacientov, ktorí už mali skúsenosti s liečbou, boli miery prerušenia liečby kvôli nežiaducim reakciám 3,9% u pacientov užívajúcich ISENTRESS + OBT a 4,6% u pacientov, ktorí dostávali placebo + OBT. Miera prerušenia liečby u predtým neliečených pacientov v dôsledku nežiaducich reakcií bola 5,0% u pacientov užívajúcich ISENTRESS + emtricitabín ( +) tenofovir a 10,0% u pacientov, ktorí dostávali efavirenz + emtricitabín ( +) tenofovir.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré vyšetrovatelia považovali za príčinne súvisiace s ISENTRESS (samotným alebo v spojení s iným ART), sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Frekvencie sú definované ako časté (≥ 1/100,
Popis vybraných nežiaducich reakcií
U pacientov, ktorí už boli liečení a doposiaľ neliečili pacientov, ktorí začali užívať ISENTRESS v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami, boli hlásené prípady rakoviny. Typy a incidencie špecifických malignít boli tie, ktoré sa očakávali v populácii so závažnou imunodeficienciou. Riziko vzniku rakoviny v týchto štúdiách bolo podobné v skupine ISENTRESS aj v porovnávacích skupinách.
U osôb liečených liekom ISENTRESS boli pozorované zmeny v laboratórnych hodnotách kreatínkinázy stupňa 2-4. Bola hlásená myopatia a rabdomyolýza. Používajte opatrne u pacientov, ktorí v minulosti mali myopatiu alebo rabdomyolýzu alebo majú akékoľvek predisponujúce podmienky vrátane iných liekov spojených s týmito stavmi (pozri časť 4.4).
Prípady osteonekrózy boli hlásené hlavne u pacientov so všeobecne známymi rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).
U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Hlásené boli aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba): zaznamenaný čas nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť dokonca mnoho mesiacov po začiatku liečby (pozri časť 4.4).
Minimálne jeden závažný prípad sa vyskytol pre každú z nasledujúcich klinických nežiaducich reakcií: genitálny herpes, anémia, imunitný rekonštitučný syndróm, depresia, duševná porucha, pokus o samovraždu, gastritída, hepatitída, zlyhanie obličiek, náhodné predávkovanie.
V klinických skúšaniach u pacientov, ktorí už boli liečení, sa vyrážka bez ohľadu na príčinnú súvislosť pozorovala častejšie pri režimoch obsahujúcich ISENTRESS a darunavir ako pri režimoch obsahujúcich ISENTRESS bez darunaviru alebo darunaviru bez ISENTRESS. Vyšetrovateľ súvisiaci s liekom sa vyskytoval s podobnou incidenciou. Miera výskytu vyrážky (zo všetkých príčin) upravená o expozíciu bola 10,9, 4,2 a 3,8 na 100 pacientorokov (PYR), v uvedenom poradí; a pre vyrážku súvisiacu s liekom boli 2,4, 1,1 a 2,3 na 100 pacientorokov. Vyrážky pozorované v klinických štúdiách boli miernej až strednej závažnosti a nespôsobovali ochorenie. prerušenie terapie (pozri časť 4.4).
Pacienti súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a / alebo hepatitídy C.
V štúdiách fázy III pacienti predtým liečení (N = 114/699 alebo 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) a predtým neliečení pacienti (N = 34/563 alebo 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) s aktívnou chronickou (ale nie akútnou) súbežnou infekciou hepatitídy B a / alebo hepatitídy C boli zaradené do zápisu za predpokladu, že východiskové hodnoty testy pečeňových funkcií neprekročili hornú hranicu normálu viac ako 5-krát. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil ISENTRESS u pacientov súbežne infikovaných vírusmi hepatitídy B a / alebo hepatitídy C podobný profilu u pacientov bez hepatitídy B a / alebo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C, aj keď frekvencia abnormalít AST a ALT bola relatívne vyššia v podskupine C súbežne infikovanej hepatitídou B a / alebo vírusom hepatitídy C v oboch liečebných skupinách. V 96. týždni u pacientov so skúsenosťami s liečbou stupeň 2 alebo vyššie ako laboratórne hodnoty AST, ALT alebo bil Celkový irubín, indikujúci zhoršenie oproti východiskovým hodnotám, sa vyskytol u 29%, 34% a 13% koinfikovaných subjektov liečených ISENTRESS, v uvedenom poradí, v porovnaní s 11%, 10% a 9% všetkých ostatných liečených subjektov s ISENTRESS. Po 240 týždňoch u predtým neliečených pacientov sa laboratórne zmeny AST, ALT alebo celkového bilirubínu 2. stupňa alebo vyššie, ktoré svedčia o zhoršení stupňa oproti východiskovým hodnotám, vyskytli u 22%, 44% a 17% pacientov, v uvedenom poradí. liečených ISENTRESS v porovnaní s 13%, 13% a 5% všetkých ostatných subjektov liečených ISENTRESS.
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh, ale neboli hlásené ako súvisiace s liekom v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách fázy III (protokoly 018, 019 a 021): trombocytopénia, samovražedné myšlienky, samovražedné správanie (najmä u pacientov s už existujúcou psychiatrickou chorobou v anamnéze), zlyhanie pečene, Stevensov-Johnsonov syndróm, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), rabdomyolýza.
Pediatrická populácia
Deti a dospievajúci od 2 do 18 rokov
V lieku IMPAACT P1066 bol raltegravir v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami skúmaný u 126 detí a dospievajúcich infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do 18 rokov so skúsenosťami s antiretrovírusovou liečbou (pozri časti 5.1 a 5.2). Zo 126 pacientov dostalo 96 odporúčanú dávku spoločnosti ISENTRESS.
U týchto 96 detí a dospievajúcich bola frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií spojených s liekom do 48. týždňa porovnateľná s frekvenciou pozorovanou u dospelých.
Jeden pacient mal psychomotorickú hyperaktivitu, abnormálne správanie a nespavosť, klinické nežiaduce reakcie súvisiace s liekom 3. stupňa; jeden pacient mal ťažkú alergickú vyrážku 2. stupňa spojenú s liekom.
Jeden pacient mal laboratórne abnormality súvisiace s liekom, stupeň 4 AST a ALT stupňa 3, ktoré boli považované za závažné.
Dojčatá a deti od 4 týždňov do menej ako 2 rokov
V lieku IMPAACT P1066 bol raltegravir v kombinácii s inými antiretrovirotikami skúmaný aj u 26 dojčiat infikovaných HIV-1 a detí vo veku najmenej 4 týždne a mladších ako 2 roky (pozri časti 5.1 a 5.2).
U týchto 26 dojčiat a detí bola frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií spojených s liekom do 48. týždňa porovnateľná s frekvenciou pozorovanou u dospelých.
U jedného pacienta sa vyvinula závažná alergická vyrážka stupňa 3 súvisiaca s liekom, ktorá viedla k prerušeniu liečby.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom talianskej agentúry pre lieky. , webová stránka: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne konkrétne informácie o liečbe predávkovania ISENTRESS.
V prípade predávkovania je rozumné použiť bežné podporné opatrenia, napr. odstráňte neabsorbovaný materiál z gastrointestinálneho traktu, klinicky monitorujte pacienta (vrátane záznamu EKG) a v prípade potreby zaistite podpornú starostlivosť. Je potrebné poznamenať, že raltegravir sa vyskytuje ako draselná soľ na klinické použitie. Dialyzovateľnosť raltegraviru nie je známa.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX08.
Mechanizmus akcie
Raltegravir je inhibítor aktivity prenos vlákien integráza účinná proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1). Raltegravir inhibuje katalytickú aktivitu integrázy, enzýmu kódovaného HIV potrebného na replikáciu vírusu. Inhibícia integrázy zabraňuje kovalentnému vloženiu alebo integrácii genómu HIV do genómu hostiteľskej bunky. HIV, ktorý sa nedokáže integrovať, nemôže indukovať produkciu nových infekčných vírusových častíc, preto inhibícia integrácie zabraňuje šíreniu vírusovej infekcie.
Antivírusová aktivita in vitro
Raltegravir v koncentráciách 31 ± 20 nM mal za následok 95% inhibíciu (IC95) replikácie HIV-1 (v porovnaní s vírusom infikovanou, neošetrenou kultúrou) v kultúrach ľudských T lymfoidných buniek infikovaných variantom adaptovaného HIV bunkovej línie H9IIIB -1. Okrem toho raltegravir inhiboval replikáciu vírusu v kultivovaných mitogénom aktivovaných ľudských mononukleárnych bunkách periférnej krvi infikovaných niekoľkými primárnymi klinickými izolátmi HIV-1, ktoré obsahovali izoláty z 5 podtypov B a izoláty odolné voči inhibítorom reverznej transkriptázy a inhibítorom proteázy. V teste infekcie v jednom cykle raltegravir inhiboval infekciu 23 izolátov HIV predstavujúcich 5 podtypov iných ako B a 5 cirkulujúcich rekombinantných foriem s variabilnou IC50 5 až 12 nM.
Odpor
Väčšina vírusov izolovaných od pacientov, ktorí nereagujú na raltegravir, mala vysoký stupeň rezistencie na raltegravir, čo sa týka výskytu dvoch alebo viacerých mutácií. Väčšina mala kľúčovú mutáciu na aminokyseline 155 (N155 modifikovaná na H), aminokyseline 148 (Q148 modifikovaná na H, K alebo R) alebo aminokyseline 143 (Y143 modifikovaná na H, C alebo R), spolu s jednou alebo viacerými ďalšími integrázové mutácie (napr. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Kľúčové mutácie znižujú citlivosť na raltegravir na vírusy a pridanie ďalších mutácií má za následok ďalšie zníženie citlivosti na raltegravir. Faktory, ktoré znižujú pravdepodobnosť vzniku rezistencie, zahrnujú nižšiu východiskovú vírusovú záťaž a používanie iných aktívnych antiretrovírusových látok. Mutácie, ktoré spôsobujú rezistenciu na raltegravir, vo všeobecnosti tiež spôsobujú rezistenciu na inhibítor aktivity prenos vlákien mutácie v aminokyseline 143 poskytujú väčšiu rezistenciu na raltegravir ako elvitegravir a mutácia E92Q poskytuje väčšiu rezistenciu na elvitegravir ako raltegravir. Vírusy, ktoré majú mutáciu na aminokyseline 148, spolu s jednou alebo viacerými mutáciami, ktoré vedú k rezistencii na raltegravir, môžu mať tiež klinicky významnú rezistenciu na dolutegravir.
Klinické skúsenosti
Dôkaz o účinnosti lieku ISENTRESS bol založený na analýze údajov z dvoch 96-týždňových, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdií (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) u dospelých pacientov infikovaných antiretrovírusovou liečbou HIV-1 analýza skúseností a údajov z 240-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdie (STARTMRK, protokol 021) u dospelých pacientov infikovaných HIV-1, ktorí predtým nemali antiretrovírusovú liečbu.
Účinnosť
Skúsení dospelí pacienti
Bezpečnosť a antiretrovírusová aktivita lieku ISENTRESS 400 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom v kombinácii s optimalizovanou základnou liečbou (OBT) sa hodnotila pomocou BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie). V HIV infikovaných pacienti vo veku 16 rokov alebo starší s dokumentovanou rezistenciou na najmenej jeden liek z každej z troch tried antiretrovírusovej terapie (NRTI, NNRTI, PI). Pred randomizáciou výskumník stanovil OBT na základe histórie predchádzajúcich ošetrení vykonávaných pacientom, ako aj pri východiskových testoch genotypovej a fenotypovej vírusovej rezistencie.
Demografické údaje o pacientoch (pohlavie, vek a rasa) a východiskové charakteristiky boli porovnateľné medzi týmito dvoma skupinami, ktoré dostávali ISENTRESS 400 mg dvakrát denne a placebo. Pacienti boli v minulosti vystavení mediánu 12 antiretrovírusových ošetrení so strednou dĺžkou trvania 10 rokov. V OBT bol použitý priemerný počet 4 ART.
Výsledky analýzy po 48 týždňoch a po 96 týždňoch
Trvalé výsledky (v 48. a 96. týždni) pacientov liečených odporúčanou dávkou ISENTRESS 400 mg dvakrát denne z celkovo hodnotených štúdií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Výsledky účinnosti v 48. a 96. týždni
† Nedokončenie sa považuje za zlyhanie: Pacienti, ktorí predčasne prerušili liečbu, boli následne zaregistrovaní ako zlyhaní. Uvádza sa percento pacientov, ktorí odpovedali na liečbu s 95% intervalom spoľahlivosti.
‡ Pri analýze prognostických faktorov bol prístup uplatnený v prípade virologického zlyhania prenos vpred pre percentá z prenosu do východiskového stavu.
§ Skóre genotypovej citlivosti (GSS) bolo definované ako celkové perorálne ART prítomné v optimalizovanej základnej terapii (OBT), na ktorú „vírusový izolát pacienta vykazoval genotypovú citlivosť na základe testu genotypovej rezistencie. L“ Použitie enfuvirtidu v prostredí OBT u pacientov predtým neliečených enfuvirtidom sa počítalo ako aktívny liek OBT. Podobne bolo použitie darunaviru v prostredí OBT u predtým neliečených pacientov s darunavirom počítané ako aktívny liek OBT.
Raltegravir získal virologické reakcie (použitím prístupu nedokončené = zlyhanie) HIV RNA
Prejdite na raltegravir
Štúdie SWITCHMRK 1 a 2 (protokoly 032 a 033) hodnotili pacientov infikovaných HIV, ktorí dostávali supresívnu liečbu (skríning HIV RNA; stabilný režim> 3 mesiace) s lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg 2 tablety dvakrát denne plus najmenej 2 nukleozidové reverzné inhibítory transkriptázy a randomizované 1: 1, aby pokračovali v podávaní lopinaviru (+) ritonaviru 2 tablety dvakrát denne (n = 174, respektíve n = 178), alebo nahradili lopinavir (+) ritonavir raltegravirom 400 mg dvakrát denne (n = 174 a n = 176, v tomto poradí). Pacienti s predchádzajúcou anamnézou virologického zlyhania neboli vylúčení a počet predchádzajúcich antiretrovírusových terapií nebol obmedzený.
Tieto štúdie boli ukončené po primárnej analýze účinnosti v 24. týždni, pretože nepreukázali menejcennosť raltegraviru voči lopinaviru (+) ritonaviru. V oboch štúdiách v 24. týždni bola supresia HIV RNA na menej ako 50 kópií / ml zachovaná v 84,4% pacientov v skupine s raltegravirom v porovnaní s 90,6% pacientov v skupine s lopinavirom (+) ritonavirom (s použitím prístupu Nedokončené = Zlyhanie). O potrebe podávať raltegravir s dvoma ďalšími účinnými látkami pozri časť 4.4.
Dosiaľ neliečení dospelí pacienti
STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia) hodnotila bezpečnostný profil a antiretrovírusovú aktivitu lieku ISENTRESS 400 mg užívaného dvakrát denne v porovnaní s liečbou efavirenzom 600 mg užívaným pred spaním v kombinácii s emtricitabínom (+) tenofovirom, v HIV-infikovaní pacienti s predtým neliečenou HIV RNA> 5 000 kópií / ml. Randomizácia bola stratifikovaná podľa hladín HIV RNA (≤ 50 000 kópií / ml; a> 50 000 kópií / ml) a testu na hepatitídu B alebo C (pozitívny alebo negatívny).
Demografické údaje o pacientoch (pohlavie, vek a rasa) a východiskové charakteristiky boli porovnateľné medzi skupinou s ISENTRESS 400 mg dvakrát denne a efavirenzom 600 mg pred spaním.
Výsledky analýzy po 48 týždňoch a po 240 týždňoch
V porovnaní s primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti je podiel (%) pacientov, ktorí dosiahli hodnoty HIV RNA
Tabuľka 3
Výsledky účinnosti v 48. a 240. týždni
† Neúspešné dokončenie sa považuje za zlyhanie: Pacienti, ktorí predčasne ukončili liečbu, boli podľa toho považovaní za zlyhanie. Uvádza sa percento pacientov, ktorí odpovedali na liečbu s 95% intervalom spoľahlivosti.
‡ Pri analýze prognostických faktorov bol prístup aplikovaný v prípade virologického zlyhania prenos vpred pre percentá z prenosu do východiskového stavu.
Poznámky: Analýza je založená na všetkých dostupných údajoch.
ISENTRESS a efavirenz sa podávali s emtricitabínom (+) tenofovirom.
Pediatrická populácia
Deti a dospievajúci od 2 do 18 rokov
IMPAACT P1066 je multicentrická otvorená štúdia fázy I / II na vyhodnotenie farmakokinetického profilu, bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti raltegraviru u detí infikovaných HIV. Do tejto štúdie bolo zaradených 126 detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov. skúsenosti s liečbou. Pacienti boli stratifikovaní podľa veku, pričom najskôr boli zaradení mladiství a potom mladšie deti. Pacienti dostávali buď 400 mg tabletovú formu (vo veku 6 až 18 rokov), alebo žuvaciu tabletovú formu (vo veku od 2 do menej ako 12 rokov) Raltegravir bol podávaný s optimalizovaným režimom pozadia.
Počiatočná fáza zistenie dávky zahŕňalo intenzívne farmakokinetické hodnotenie. Výber dávky bol založený na dosiahnutí plazmatickej expozície a minimálnych koncentrácií raltegraviru podobných tým, ktoré sa pozorovali u dospelých, a na prijateľnom krátkodobom bezpečnostnom profile. Po výbere dávky boli zaradení ďalší pacienti na dlhodobé hodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti Odporúčanú dávku lieku ISENTRESS dostalo 126 pacientov, 96 (pozri časť 4.2).
Tabuľka 4
Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 24. a 48. týždni zo štúdie IMPAACT P1066 (vo veku 2 až 18 rokov)
Dojčatá a deti od 4 týždňov do menej ako 2 rokov
V štúdii IMPAACT P1066 boli dojčatá a deti infikované HIV vo veku najmenej 4 týždne až menej ako 2 roky, ktoré boli predtým liečené profylaktickou antiretrovírusovou terapiou na zabránenie prenosu z matky na dieťa (PMTCT) a / alebo kombinovanou antiretrovírusovou terapiou na liečbu infekcie HIV. Raltegravir bol podávaný vo forme granúl na perorálnu suspenziu, nezávisle od príjmu potravy, v kombinácii s optimalizovanou základnou liečbou, ktorá zahŕňala lopinavir plus ritonavir u dvoch tretín pacientov.
Tabuľka 5
Východiskové charakteristiky a výsledky účinnosti v 24. a 48. týždni IMPAACT P1066 (4 týždne až menej ako 2 roky)
* Jeden pacient mal mutáciu v polohe 155.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ISENTRESS v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Raltegravir sa rýchlo vstrebáva, pričom Tmax je približne 3 hodiny po dávke, ako sa preukázalo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí užili jednorazové perorálne dávky raltegraviru nalačno. AUC a Cmax raltegraviru sa zvyšuje dávka proporcionálne počas jedného obdobia rozsah dávka od 100 mg do 1 600 mg. C12 h sa zvyšuje úmerne s dávkou v rozsahu a rozsah rozsah dávky od 100 mg do 800 mg a zvyšuje sa o niečo menej ako zvýšenie dávky úmerné dávke v rozmedzí dávok od 100 mg do 1 600 mg. Proporcionalita dávky nebola u pacientov stanovená.
Pri formulácii dávky dvakrát denne sa rovnovážny stav farmakokinetiky dosiahne rýchlo, približne počas prvých 2 dní liečby. AUC a Cmax vykazujú malú alebo žiadnu akumuláciu, zatiaľ čo pri C12 h dochádza k malej akumulácii. Absolútna biologická dostupnosť raltegraviru nebola stanovená.
ISENTRESS sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. V pilotných štúdiách účinnosti a bezpečnosti u HIV pozitívnych pacientov bol raltegravir podávaný s jedlom alebo bez jedla. Podávanie viacnásobných dávok raltegraviru po stredne tučnom jedle nezmenilo AUC v žiadnom klinicky relevantnom rozsahu, pričom sa 13% zvýšilo oproti príjmu nalačno. C12 h raltegraviru bolo o 66% vyššie a Cmax o 5% vyššie po stredne tučnom jedle, ako keď sa užilo nalačno. Podanie raltegraviru po jedle s vysokým obsahom tukov zvýšilo AUC a Cmax približne 2-násobne a zvýšil C12 h o 4,1-násobok. Podávanie raltegraviru po nízkotučnom jedle znížilo AUC o 46% a Cmax o 52%; C12h zostalo v podstate nezmenené. Zdá sa, že jedlo zvyšuje farmakokinetickú variabilitu v porovnaní s hladovaním.
Celkovo bola vo farmakokinetike raltegraviru pozorovaná značná variabilita. Pre C12 h pozorovaný v BENCHMRK 1 a 2 je variačný koeficient (CV) pre interindividuálnu variabilitu 212%, zatiaľ čo CV pre intraindividuálnu variabilitu je 122%.Zdroje variability môžu zahŕňať rozdiely v súbežnom príjme potravy a liečiv.
Distribúcia
Raltegravir sa približne z 83% viaže na proteíny ľudskej plazmy v a rozsah koncentráciách od 2 do 10 mcM.
Raltegravir ľahko prešiel placentou u potkanov, ale neprenikol do mozgu v detegovateľných množstvách.
V dvoch štúdiách na pacientoch infikovaných HIV-1, ktorí dostávali raltegravir 400 mg dvakrát denne, bol raltegravir ľahko detegovaný v mozgovomiechovom moku. V prvej štúdii (n = 18) bol medián koncentrácie CSF 5,8% (rozsah 1 až 53,5%) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. V druhej štúdii (n = 16) bol medián koncentrácie CSF 3% (rozsah 1 až 61%) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tieto stredné pomery sú približne 3 až 6 krát nižšie ako voľná frakcia raltegraviru v plazme.
Biotransformácia a vylučovanie
Zjavný terminálny polčas raltegraviru je približne 9 hodín s kratšou fázou? Polčas (približne 1 hodina) predstavuje väčšinu AUC. Po perorálnom podaní rádioaktívne označeného raltegraviru je približne 51% a 32% dávka sa vylúčila stolicou, respektíve močom. V stolici bol prítomný iba raltegravir, väčšina z nich je pravdepodobne odvodená z hydrolýzy raltegravir-glukuronidu vylučovaného žlčou, ako sa pozorovalo v predklinických štúdiách. Dve zložky, identifikované ako raltegravir a raltegravir-glukuronid, boli detegované v moči približne v 9% a 23% dávky. Hlavnou cirkulujúcou entitou bol raltegravir a predstavoval asi 70% celkovej rádioaktivity; zostávajúcu rádioaktivitu detekovanú v plazme predstavoval raltegravir-glukuronid. Štúdie používajúce selektívne izoformy chemických inhibítorov a UDP-glukuronozyltransferázy (UGT) exprimované cDNA ukazujú, že UGT1A1 je primárny enzým zodpovedný za tvorbu raltegravir-glukuronidu. To naznačuje, že primárnym mechanizmom klírensu raltegraviru u ľudí je glukuronidácia sprostredkovaná UGT1A1 .
Polymorfizmus UGT1A1
V porovnaní 30 subjektov s genotypom * 28 / * 28 oproti 27 subjektom s genotypom divokého typu bol pomer geometrických priemerov (90% IS) AUC 1,41 (0,96-2,09) a pomer geometrických priemerov C12 h bol 1,91 (1,43-2,55). Úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú u subjektov s aktivitou UGT1A1 v dôsledku genetického polymorfizmu.
Špeciálne populácie
Pediatrická populácia
Na základe štúdie porovnania formulácií u zdravých dospelých dobrovoľníkov majú žuvacie tablety a granule na perorálnu suspenziu vyššiu biologickú dostupnosť po perorálnom podaní ako 400 mg tablety. V tejto štúdii viedlo podávanie žuvacej tablety k jedlu s vysokým obsahom tuku v priemere o 6% zníženie AUC, 62% zníženie Cmax a 188% zvýšenie C12h v porovnaní s dávkovaním nalačno. Podanie žuvacej tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku neovplyvňuje farmakokinetiku raltegraviru klinicky relevantným spôsobom a žuvaciu tabletu je možné podávať bez ohľadu na príjem potravy. Účinok jedla na granule na perorálnu suspenziu nebol študovaný.
Tabuľka 6 uvádza farmakokinetické parametre pre 400 mg tabletu, žuvacie tablety a granule na perorálnu suspenziu na základe telesnej hmotnosti.
Tabuľka 6
Farmakokinetické parametre raltegravirínu IMPAACT P1066 po podaní dávok uvedených v časti 4.2
Farmakokinetika raltegraviru u dojčiat mladších ako 4 týždne nebola stanovená.
Seniori
Vek nemal žiadny klinicky významný vplyv veku na farmakokinetiku raltegraviru rozsah študovaného veku (19 - 71 rokov, s obmedzeným počtom subjektov starších ako 65 rokov).
Pohlavie, rasa a BMI
U dospelých sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely súvisiace s pohlavím, rasou alebo indexom telesnej hmotnosti (BMI).
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens nezmeneného lieku predstavuje malú časť eliminačnej cesty. U dospelých neboli žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike medzi pacientmi s ťažkým poškodením funkcie obličiek a zdravými subjektmi (pozri časť 4.2). Pretože nie je známe, do akej miery je možné raltegravir dialyzovať, treba sa vyhnúť podaniu pred dialýzou.
Poškodenie funkcie pečene
Raltegravir sa eliminuje v pečeni hlavne glukuronidáciou. U dospelých neboli žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike medzi pacientmi so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými subjektmi. Účinok závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku raltegraviru sa neskúmal (pozri časti 4.2 a 4.4).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neklinické toxikologické štúdie s raltegravirom, vrátane konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, embryofetálnej a juvenilnej toxicity, boli vykonané na myšiach, potkanoch, psoch a králikoch. Účinky na úrovniach expozície dostatočne prevyšujúcich úrovne klinickej expozície nenaznačujú osobitné riziko pre ľudí.
Mutagenita
V (Amesových) testoch mikrobiálnej mutagenézy nebol pozorovaný žiadny dôkaz mutagenity a genotoxicity. in vitropri testoch alkalickej elúcie in vitro na rozpad DNA a v štúdiách chromozomálnej aberácie in vitro A in vivo.
Karcinogenita
Štúdia karcinogenity raltegraviru na myšiach nepreukázala žiadny karcinogénny potenciál. Pri najvyšších dávkach, 400 mg / kg / deň u samíc a 250 mg / kg / deň u samcov, bola systémová expozícia podobná klinickej dávke 400 mg dvakrát denne. U potkanov boli identifikované nádory (skvamózne bunkový karcinóm nosa / nosohltanu s dávkami 300 a 600 mg / kg / deň u žien a 300 mg / kg / deň u mužov. Tieto nádory môžu byť spôsobené ukladaním a / alebo aspiráciou liečiva na úroveň sliznice membrána nosa / nosohltanu počas podávania sondy a následného chronického podráždenia a zápalu; pravdepodobne budú mať malý význam pri klinickom použití.Systémová expozícia NOAEL bola podobná ako pri klinickej dávke 400 mg dvakrát denne. Štandardné štúdie genotoxicity na vyhodnotenie mutagenity a klastogenity boli negatívne.
Embryofetálna toxicita
V štúdiách embryo-fetálnej toxicity na potkanoch a králikoch nebol raltegravir teratogénny. Mierny nárast nadpočetných rebier bol pozorovaný u novorodeneckých potkanov matiek s expozíciami raltegraviru približne 4,4-násobkom expozície človeka pri 400 mg dvakrát denne, vypočítané na základe AUC0-24 h. Neboli pozorované žiadne vývojové účinky pri expozíciách 3,4-násobku ľudskej expozície dosiahnutej pri 400 mg dvakrát denne, vypočítanej na základe AUC0-24 h (pozri časť 4.6). Podobné údaje neboli pozorované u králikov.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Vnútro tabletu
• Mikrokryštalická celulóza
• Monohydrát laktózy
• Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
• Hypromelóza 2208
• Poloxamer 407
• stearylfumarát sodný
• stearát horečnatý
Obal tablety
• Polyvinylalkohol
• Oxid titaničitý
• Polyetylénglykol 3350
• mastenec
• Červený oxid železitý
• Čierny oxid železitý
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
30 mesiacov
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi.
K dispozícii sú dve veľkosti balenia: 1 fľaša so 60 tabletami a 3 fľaše po 60 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny na likvidáciu.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. december 2007
Dátum posledného obnovenia: 14. mája 2014
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
14. novembra 2016
