Účinné látky: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
Revolade 25 mg filmom obalené tablety
Revolade 50 mg filmom obalené tablety
Revolade 75 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Revolade? Načo to je?
Revolade obsahuje eltrombopag, ktorý patrí do skupiny liekov nazývaných agonisty trombopoetínového receptora. Používa sa na zvýšenie počtu krvných doštičiek v krvi. Krvné doštičky sú krvinky, ktoré slúžia na zníženie alebo prevenciu krvácania.
- Revolade sa používa na liečbu poruchy zrážania krvi nazývanej autoimunitná (idiopatická) trombocytopenická purpura (ITP) u pacientov (starších ako 1 rok), ktorí už užívali iné lieky (kortikosteroidy alebo imunoglobulíny), ktoré neboli účinné.
ITP je spôsobená nízkym počtom krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia). Ľudia s ITP majú vyššie riziko krvácania. Príznaky u pacientov s ITP môžu zahŕňať petechie (malé ploché červené okrúhle škvrny na koži), podliatiny, epistaxu (krvácanie z nosa), krvácanie z ďasien a neschopnosť kontrolovať krvácanie z poranení alebo poranení.
- Revolade možno použiť aj na liečbu nízkeho počtu krvných doštičiek (trombocytopénia) u pacientov s vírusom hepatitídy C (HCV), ak mali problémy s nežiaducimi reakciami počas používania interferónu. Mnoho ľudí s hepatitídou C má nízky počet krvných doštičiek. je dôsledkom samotného ochorenia, ale aj niektorých antivírusových liekov, ktoré sa na jeho liečbu používajú. Užívaním lieku Revolade môže byť pre vás jednoduchšie absolvovať úplný priebeh antivírusových liekov (peginterferón a ribavirín).
- Revolade sa môže používať aj na liečbu dospelých pacientov s nízkym počtom krviniek spôsobeným ťažkou aplastickou anémiou (SAA).
Kontraindikácie Kedy by sa Revolade nemal používať
Neužívajte Revolade
- ak ste alergický na eltrombopag alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (Čo Revolade obsahuje).
- Ak si myslíte, že sa vás to týka, overte si to u svojho lekára.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Revolade
Predtým, ako začnete užívať Revolade, obráťte sa na svojho lekára:
- ak máte problémy s pečeňou. Ľudia, ktorí majú nízky počet krvných doštičiek a tiež chronické (dlhotrvajúce) pokročilé ochorenie pečene, sú viac ohrození výskytom vedľajších účinkov, vrátane poškodenia pečene a život ohrozujúcich krvných zrazenín. Ak sa váš lekár domnieva, že prínosy užívania lieku Revolade prevažujú nad rizikami, budete počas liečby starostlivo sledovaní.
- ak vám hrozí tvorba krvných zrazenín v žilách alebo tepnách alebo si uvedomujete, že krvné zrazeniny sú vo vašej rodine bežné.
- Môžete mať zvýšené riziko tvorby krvných zrazenín:
- ak ste v pokročilom veku
- ak ste museli dlho zostať v posteli
- ak máte nádor
- ak užívate antikoncepciu alebo hormonálnu substitučnú liečbu
- ak ste nedávno podstúpili operáciu alebo ste utrpeli fyzickú traumu - ak máte veľkú nadváhu (obezitu)
- ak ste fajčiar
- ak máte pokročilé chronické ochorenie pečene
- Ak sa vás niečo z uvedeného týka, informujte o tom svojho lekára pred začatím liečby. Nemali by ste užívať Revolade, pokiaľ váš lekár neusúdi, že očakávané prínosy prevažujú nad rizikami tvorby zrazeniny.
- ak máte kataraktu (zákal očnej šošovky)
- ak máte inú poruchu krvi, ako je myelodysplastický syndróm (MDS). Váš lekár vykoná testy, aby skontroloval, či nemáte túto poruchu krvi, skôr ako začnete užívať Revolade. Ak máte MDS a užívate Revolade, vaše MDS sa môže zhoršiť.
- Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.
Očné vyšetrenie
Váš lekár vám odporučí, aby ste skontrolovali šedý zákal. Ak nemáte pravidelné očné vyšetrenia, lekár vám naplánuje pravidelné vyšetrenie. Môže sa tiež skontrolovať, či krváca v sietnici alebo okolo nej (vrstva buniek citlivých na svetlo v zadnej časti oka).
Bude potrebovať pravidelné skúšky
Predtým, ako začnete užívať Revolade, vám lekár urobí krvné testy, aby skontroloval vaše krvinky vrátane krvných doštičiek. Tieto testy sa budú opakovať v intervaloch počas užívania lieku.
Krvné testy na funkciu pečene
Revolade môže zmeniť výsledky krvných testov, ktoré môžu naznačovať poškodenie pečene - zvýšenie niektorých pečeňových enzýmov, najmä bilirubínu a alanín / aspartát transamináz. Ak sa liečite interferónom kombinovaným s Revolade na liečbu nízkeho počtu krvných doštičiek v dôsledku hepatitídy C, niektoré problémy s pečeňou sa môžu zhoršiť.
Predtým, ako začnete užívať Revolade a počas liečby, budete potrebovať krvné testy na kontrolu funkcie pečene. Možno budete musieť prestať užívať Revolade, ak sa množstvo týchto enzýmov príliš zvýši alebo sa objavia fyzické príznaky poškodenia pečene.
- Prečítajte si informácie "Problémy s pečeňou" v časti 4 tejto písomnej informácie
Krvné testy na počet krvných doštičiek
Ak prestanete užívať Revolade, váš počet krvných doštičiek sa pravdepodobne v priebehu niekoľkých dní opäť zníži. Počet vašich krvných doštičiek bude monitorovaný a váš lekár vám povie o vhodných opatreniach.
Veľmi vysoký počet krvných doštičiek môže zvýšiť riziko vzniku krvných zrazenín, ale krvné zrazeniny sa môžu vytvárať aj pri normálnom alebo dokonca nízkom počte krvných doštičiek. Váš lekár upraví dávku Revolade tak, aby sa počet krvných doštičiek príliš nezvyšoval.
Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc, ak máte niektorý z týchto príznakov krvnej zrazeniny:
- opuch, bolesť alebo citlivosť v jednej nohe
- náhly nástup dýchavičnosti, obzvlášť spolu s prudkou bolesťou na hrudníku alebo rýchlym dýchaním
- bolesť brucha (žalúdka), opuch brucha, krv v stolici.
Testy na kontrolu kostnej drene
U ľudí, ktorí môžu mať problémy s kostnou dreňou, môžu lieky ako Revolade tieto problémy ešte zhoršiť. Príznaky zmien kostnej drene sa môžu prejaviť ako abnormality vo výsledkoch krvných testov. Váš lekár môže vykonať testy na kontrolu vašej kostnej drene priamo počas liečby Revolade.
Testy na tráviace krvácanie
Ak ste liečený liekmi obsahujúcimi interferón v kombinácii s Revolade, po ukončení užívania Revolade vám budú skontrolované akékoľvek známky krvácania do žalúdka alebo čriev.
Kontrola srdca
Váš lekár vám môže počas liečby Revolade skontrolovať srdce a nechať si urobiť elektrokardiogram (EKG).
Deti a dospievajúci
Revolade sa neodporúča pre deti mladšie ako 1 rok s ITP. Tiež sa neodporúča osobám mladším ako 18 rokov s nízkym počtom krvných doštičiek v dôsledku hepatitídy C alebo ťažkej aplastickej anémie.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Revolade
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Niektoré z bežných liekov interagujú s Revolade - vrátane liekov na predpis a voľne predajných liekov a minerálov. Tie obsahujú:? antacidové lieky na liečbu tráviacich ťažkostí, pálenia záhy alebo žalúdočných vredov Kedy ho užívať)
- lieky nazývané statíny, na zníženie hladiny cholesterolu
- niektoré lieky na liečbu infekcie HIV, ako napríklad lopinavir a / alebo ritonavir
- cyklosporín používaný pri transplantáciách a imunitných ochoreniach
- minerály, ako je železo, vápnik, horčík, hliník, selén a zinok, ktoré nájdete v vitamínových a minerálnych doplnkoch (Kedy ich užívať)
- lieky ako metotrexát a topotekán, na liečbu rakoviny
- Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi. Niektoré z nich nemožno užívať s Revolade, alebo možno bude potrebné upraviť dávku, ktorú užívate, alebo zmeniť čas, ktorý užijete. Váš lekár posúdi všetky lieky, ktoré užívate, a v prípade potreby navrhne ich vhodnú náhradu.
Vyššie riziko krvácania je, ak súčasne užívate lieky na prevenciu krvných zrazenín. Váš lekár to s vami prediskutuje.
Ak užívate kortikosteroidy, danazol a / alebo azatioprin, možno budete musieť užiť nižšiu dávku alebo ich prestať užívať počas užívania Revolade.
Revolade s jedlom a nápojmi
Neužívajte Revolade s nápojmi alebo mliečnymi výrobkami a syrom, pretože vápnik v mliečnych výrobkoch ovplyvňuje absorpciu lieku.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Nepoužívajte Revolade, ak ste tehotná, pokiaľ to výslovne neodporučí váš lekár. Účinok Revolade počas tehotenstva nie je známy.
- Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi.
- Počas užívania Revolade používajte spoľahlivú metódu antikoncepcie, aby ste zabránili otehotneniu
- Ak otehotniete počas užívania Revolade, povedzte to svojmu lekárovi.
Počas užívania Revolade nedojčite. Nie je známe, či Revolade prechádza do materského mlieka.
- Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
- Revolade vám môže spôsobiť závraty a ďalšie vedľajšie účinky, ktoré vedú k zníženiu pozornosti.
- Neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istí, že sa vás to netýka.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Revolade: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom. Nemeňte dávku ani rozvrh lieku Revolade, pokiaľ vám to nepovie váš lekár alebo lekárnik. Počas užívania Revolade vás bude liečiť lekár so špecializovanými skúsenosťami s liečbou vášho stavu.
Koľko vziať
Pre ITP
Dospelí a deti (6 až 17 rokov) - odporúčaná počiatočná dávka pre ITP je jedna 50 mg tableta Revolade denne. Ak ste východoázijského pôvodu (čínsky, japonský, taiwanský, thajský alebo kórejský), možno budete musieť začať s nižšou dávkou 25 mg.
Deti (1 až 5 rokov) - odporúčaná počiatočná dávka pre ITP je jedna 25 mg tableta Revolade denne.
Na hepatitídu C
Dospelí - Odporúčaná počiatočná dávka pri hepatitíde C je jedna 25 mg tableta Revolade denne. Ak ste východoázijského pôvodu (čínsky, japonský, taiwanský, thajský alebo kórejský), začnete s rovnakou dávkou 25 mg.
Pre SAA
Dospelí - odporúčaná počiatočná dávka pre AAS je jedna 50 mg tableta Revolade denne. Ak ste východoázijského pôvodu (čínsky, japonský, taiwanský, thajský alebo kórejský), možno budete musieť začať s nižšou dávkou 25 mg.
Revolade môže fungovať 1 až 2 týždne. Na základe vašej odpovede na liek Revolade vám lekár môže odporučiť úpravu dennej dávky.
Ako užívať tablety
Tabletu prehltnite celú a zapite trochou vody.
Kedy to vziať
Uistite sa, že-
- 4 hodiny pred užitím Revolade
- a 2 hodiny po užití Revolade
Nekonzumujete nič z nasledujúceho:
- potraviny ako syr, maslo, jogurt alebo zmrzlina
- mlieko alebo smoothie na báze mlieka, nápoje obsahujúce mlieko, jogurt alebo smotanu
- antacidá, typ lieku na poruchy trávenia a pálenie záhy
- niektoré vitamínové a minerálne doplnky vrátane železa, vápnika, horčíka, hliníka, selénu a zinku.
Ak sa tak stane, liek sa neabsorbuje správne do tela.
Ak potrebujete ďalšie rady ohľadom vhodného jedla a pitia, obráťte sa na svojho lekára.
Ak zabudnete užiť Revolade
Užite nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte viac ako jednu dávku Revolade za deň.
Ak prestanete používať Revolade
Neprestávajte užívať Revolade bez toho, aby ste sa o tom porozprávali so svojim lekárom. Ak vám lekár odporučí ukončiť liečbu, počet vašich krvných doštičiek sa bude kontrolovať každý týždeň počas štyroch týždňov.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Revolade
Ihneď kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.Ak je to možné, ukážte im škatuľu alebo túto písomnú informáciu. Akékoľvek prejavy alebo príznaky vedľajších účinkov sa skontrolujú a budú ihneď primerane liečené.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Revolade
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Príznaky, ktoré si vyžadujú pozornosť: Navštívte lekára
U ľudí, ktorí užívajú Revolade na ITP alebo nízky počet krvných doštičiek v dôsledku hepatitídy C, sa môžu objaviť príznaky potenciálne závažných vedľajších účinkov. Je dôležité, aby ste svojmu lekárovi povedali, ak sa u vás objavia tieto príznaky.
Vyššie riziko vzniku krvných zrazenín
Niektorí ľudia môžu mať vyššie riziko vzniku krvných zrazenín a lieky ako Revolade môžu tento problém ešte zhoršiť. Náhle zablokovanie cievy krvnou zrazeninou je neobvyklý vedľajší účinok a môže postihnúť až 1 zo 100 ľudí.
Okamžite vyhľadajte lekársku pomoc, ak sa u vás objavia znaky a príznaky krvnej zrazeniny, ako napríklad:
- opuch, bolesť, teplo, začervenanie alebo citlivosť na jednej nohe
- náhly nástup dýchavičnosti, obzvlášť spolu s prudkou bolesťou na hrudníku alebo rýchlym dýchaním
- bolesť brucha (žalúdka), opuch brucha, krv v stolici.
Problémy s pečeňou
Revolade môže spôsobiť zmeny, ktoré sa prejavia v krvných testoch a môžu byť znakmi poškodenia pečene. Problémy s pečeňou (zvýšenie enzýmov zistené v krvných testoch) sú časté a môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí. Ostatné problémy s pečeňou (žlč, ktorá zle prúdi) sú neobvyklé a môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí.
Ak máte niektorý z týchto prejavov problémov s pečeňou:
- zožltnutie kože alebo očných bielkov (žltačka)
- neobvykle tmavo sfarbený moč
- Okamžite to povedzte svojmu lekárovi.
Krvácanie alebo tvorba podliatin po ukončení liečby
Do dvoch týždňov po ukončení používania Revolade sa počet vašich krvných doštičiek zvyčajne zníži na úroveň, akú mal pred spustením Revolade. Nižší počet krvných doštičiek môže zvýšiť riziko krvácania alebo podliatin. Váš lekár bude kontrolovať počet vašich krvných doštičiek najmenej 4 týždne po tom, ako prestanete užívať Revolade.
- Povedzte svojmu lekárovi, ak máte krvácanie alebo modriny po ukončení užívania Revolade.
Niektorí ľudia majú krvácanie do tráviaceho systému po ukončení užívania peginterferónu, ribavirínu a Revolade. Príznaky zahŕňajú:
- tmavá stolica, zmena farby stolice je neobvyklý vedľajší účinok, ktorý môže postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
- krv v stolici
- zvracanie krvi alebo niečo ako kávová usadenina
- Ak sa u vás prejaví ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Ďalšie možné vedľajšie účinky u dospelých s ITP
Časté vedľajšie účinky Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí:
- nevoľnosť
- hnačka
- katarakta (zakalenie očnej šošovky)
- suché oko
- neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov
- vyrážka
- svrbenie
- bolesť svalov, svalové kŕče
- bolesť chrbta
- bolesť kostí
- mravčenie a necitlivosť v rukách alebo nohách
- ťažký menštruačný cyklus
- vredy v ústach.
Bežné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v krvnom teste:
- zvýšené pečeňové enzýmy
- zvýšený bilirubín (látka produkovaná pečeňou)
- zvýšené hladiny niektorých bielkovín.
Menej časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí:
- prerušenie prívodu krvi do časti srdca
- náhla dýchavičnosť, obzvlášť sprevádzaná silnou bolesťou na hrudníku a / alebo rýchlym dýchaním, ktoré môže byť znakom krvnej zrazeniny v pľúcach (pozri „Vyššie riziko vzniku krvných zrazenín“ na začiatku časti 4)
- strata funkcie časti pľúc spôsobená upchatím pľúcnej artérie
- problémy s pečeňou vrátane zožltnutia očí a pokožky
- rýchly srdcový tep, nepravidelný srdcový tep, modrasté sfarbenie pokožky
- poruchy srdcového rytmu (predĺženie QT)
- zápal žily
- modriny
- bolesť hrdla a nepríjemné pocity pri prehĺtaní, zápal pľúc, dutín, mandlí, nosa a hrdla
- vplyv
- zápal pľúc
- strata chuti do jedla
- bolestivý opuch kĺbov spôsobený kyselinou močovou (dna)
- problémy so spánkom, depresia, strata záujmu, zmeny nálady
- pocit ospalosti, problémy s rovnováhou, rečou a nervovými funkciami, migrény, chvenie
- problémy s očami, vrátane rozmazaného a menej jasného videnia
- bolesť ucha, závrat
- problémy s nosom, hrdlom a dutinami, problémy s dýchaním počas spánku
- problémy s tráviacim systémom vrátane: vracania, plynatosti, častých pohybov čriev, bolesti a citlivosti brucha, otravy jedlom
- rakovina konečníka
- problémy s ústami vrátane suchých alebo bolestivých úst, citlivosti jazyka, krvácania ďasien,
- kožné zmeny vrátane nadmerného potenia, pľuzgierikovej a svrbivej vyrážky, červených škvŕn, zmien vzhľadu
- spálenie od slnka
- sčervenanie alebo opuch okolo rany
- krvácanie okolo katétra (ak existuje)
- pocit cudzieho telesa v mieste vpichu
- svalová slabosť
- problémy s obličkami vrátane: zápalu obličiek, nadmerného močenia v noci, zlyhania obličiek, infekcie močových ciest, bielych krviniek v moči
- malátnosť, horúčka, pocit horúčavy, bolesť na hrudníku
- studený pot
- zápal ďasien
- infekcia kože.
Menej časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v krvnom teste:
- zníženie počtu červených krviniek (anémia), bielych krviniek a krvných doštičiek
- zvýšený počet červených krviniek
- zmeny morfológie krvi
- zmeny hladiny kyseliny močovej, vápnika a draslíka.
Ďalšie možné vedľajšie účinky u detí s ITP
Veľmi časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť viac ako 1 z 10 detí:
- bolesť hrdla, nádcha, upchatý nos a kýchanie
- infekcia nosa, dutín, hrdla a horných dýchacích ciest, nádcha (infekcia horných dýchacích ciest)
- hnačka.
Časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť až 1 z 10 detí:
- ťažkosti so spánkom (nespavosť)
- bolesť brucha
- bolesť zubov
- kašeľ
- bolesť v nose a hrdle
- svrbenie v nose, nádcha alebo upchatý nos
- vysoká teplota.
Ďalšie možné vedľajšie účinky u ľudí s hepatitídou C.
Veľmi časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí:
- bolesť hlavy
- znížená chuť do jedla
- nespavosť
- kašeľ
- nevoľnosť, hnačka
- bolesť svalov, svrbenie, nedostatok energie, vysoká teplota, neobvyklé vypadávanie vlasov, pocit slabosti, ochorenie podobné chrípke, opuch rúk a nôh, zimnica.
Veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v krvnom teste:
- zníženie počtu červených krviniek (anémia).
Časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí:
- infekcie močového systému
- zápal nosových priechodov, hrdla a úst, príznaky podobné chrípke, sucho v ústach, bolesť v ústach, bolesť zubov
- strata váhy
- poruchy spánku, abnormálna ospalosť, zmätenosť, depresia, úzkosť, agitácia
- závraty, problémy s koncentráciou a pamäťou
- mravčenie alebo necitlivosť v rukách alebo nohách
- zápal v mozgu
- problémy s očami vrátane katarakty (zakalenie očnej šošovky) suché oko, malé žlté usadeniny v sietnici, žltnutie očných bielkov
- krvácanie do sietnice alebo okolo sietnice (prítomné v zadnej časti oka)
- pocit závratu, búšenie srdca, dýchavičnosť
- kašeľ s hlienom
- problémy s tráviacim systémom vrátane: vracania, bolesti žalúdka, poruchy trávenia, zápchy, opuchu žalúdka, poruchy chuti, zápalu žalúdka, hemoroidov, opuchnutých ciev a krvácania do pažeráka (ezofagitída), podráždenia čreva
- problémy s pečeňou vrátane: krvnej zrazeniny, zožltnutia očných bielkov alebo kože (žltačka), rakoviny pečene
- kožné zmeny vrátane: vyrážky, suchej pokožky, ekzému, začervenania pokožky, svrbenia, nadmerného potenia, neobvyklého rastu pokožky? bolesť kĺbov, chrbta, kostí, bolesť rúk alebo nôh, svalové kŕče
- podráždenosť, celkový pocit choroby, bolesti hrudníka a nepohodlie
- reakcie v mieste vpichu
- poruchy srdcového rytmu (predĺženie QT).
Bežné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v krvnom teste:
- zvýšená hladina cukru v krvi (hyperglykémia)
- zníženie počtu bielych krviniek
- zníženie krvných bielkovín
- rozpad červených krviniek (hemolytická anémia)
- zvýšený bilirubín (látka produkovaná pečeňou)
- zmeny v enzýmoch, ktoré regulujú zrážanie krvi.
Menej časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí:
- bolesť pri močení.
Menej časté vedľajšie účinky
Frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov
- zmena farby pokožky
V súvislosti s liečbou Revolade boli u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou (SAA) hlásené nasledujúce vedľajšie účinky.
Veľmi časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí:
- kašeľ
- bolesť hlavy
- sipot (dyspnoe)
- bolesť v nose a hrdle
- nádcha
- bolesť brucha
- hnačka
- nevoľnosť
- modriny
- bolesť kĺbov
- svalové kŕče
- bolesť v rukách, nohách, rukách a chodidlách
- závrat
- cítiť sa veľmi unavený
- horúčka
- nespavosť
Veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v krvnom teste:
- zvýšené pečeňové enzýmy (transaminázy). Krvné testy môžu ukázať abnormálne zmeny v bunkách kostnej drene.
Časté vedľajšie účinky
Môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí:
- úzkosť
- depresia
- Cítiť chlad
- všeobecná nevoľnosť
- očné problémy, ktoré zahŕňajú: rozmazané a menej jasné videnie, katarakta, videnie škvŕn v oku v dôsledku nedokonalej priehľadnosti sklovca, suché oči, svrbenie očí, žltnutie pokožky alebo očných bielkov
- krvácanie z nosa
- krvácanie ďasien
- pľuzgiere v ústach
- problémy s tráviacim systémom, ktoré zahŕňajú: vracanie, zmeny chuti do jedla (zvýšenie alebo zníženie), bolesť / nepohodlie žalúdka, nafúknutý žalúdok, vetry, zmena farby stolice
- mdloby
- kožné problémy, ktoré zahŕňajú: malé červené alebo purpurové škvrny spôsobené krvácaním do kože (petechie), vyrážka, svrbenie, kožné lézie
- bolesť chrbta
- bolesť svalov
- bolesť kostí
- slabosť
- opuch tkanív, zvyčajne dolných končatín, v dôsledku zadržiavania vody
- abnormálne sfarbený moč
- narušenie prívodu krvi do sleziny (infarkt sleziny).
Bežné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu prejaviť v krvnom teste:
- zvýšené enzýmy v dôsledku poškodenia svalov (kreatínfosfokináza)
- akumulácia železa v krvi
- znížený počet bielych krviniek (neutropénia)
- znížená hladina cukru v krvi (hypoglykémia)
- zvýšený bilirubín (látka produkovaná pečeňou)
Menej časté vedľajšie účinky
Frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov
- zmena farby pokožky
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií. informácie o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo Revolade obsahuje
Účinnou látkou lieku Revolade je eltrombopag.
12,5 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 12,5 mg eltrombopagu.
25 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 25 mg eltrombopagu.
50 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 50 mg eltrombopagu.
75 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 75 mg eltrombopagu.
Ďalšie zložky sú: hypromelóza, makrogol 400, magnéziumstearát, manitol (E421), mikrokryštalická celulóza, povidón, sodná soľ karboxymetylškrobu, oxid titaničitý (E171).
Revolade 50 mg filmom obalené tablety tiež obsahujú červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).
Revolade 75 mg filmom obalené tablety tiež obsahujú červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).
Ako vyzerá Revolade a obsah balenia
12,5 mg filmom obalené tablety Revolade sú okrúhle, bikonvexné, biele, s vyrazeným „GS MZ1“ a „12,5“ na jednej strane.
25 mg filmom obalené tablety Revolade sú okrúhle, bikonvexné, biele, na jednej strane s vyrazeným „GS NX3“ a „25“.
Revolade 50 mg filmom obalené tablety sú okrúhle, bikonvexné, hnedé, s vyrazeným „GS UFU“ a „50“ na jednej strane.
Revolade 75 mg filmom obalené tablety sú okrúhle, bikonvexné, ružové, s označením „GS FFS“ a „75“ na jednej strane.
Sú dodávané v hliníkových blistroch v balení obsahujúcom 14 alebo 28 filmom obalených tabliet a spoločnom balení obsahujúcom 84 (3 balenia po 28) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh vo vašej krajine.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY REVOLADE potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 12,5 mg eltrombopagu.
Revolade 25 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 25 mg eltrombopagu.
Revolade 50 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 50 mg eltrombopagu.
Revolade 75 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje eltrombopag olamín zodpovedajúci 75 mg eltrombopagu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
Okrúhle, bikonvexné, biele filmom obalené tablety (približne 7,9 mm v priemere) s vyrazeným „GS MZ1“ a „12,5“ na jednej strane.
Revolade 25 mg filmom obalené tablety
Okrúhle, bikonvexné, biele filmom obalené tablety (približne 10,3 mm v priemere) s vyrazeným „GS NX3“ a „25“ na jednej strane.
Revolade 50 mg filmom obalené tablety
Okrúhle, bikonvexné, hnedé filmom obalené tablety (približne 10,3 mm v priemere) s vyrazeným „GS UFU“ a „50“ na jednej strane.
Revolade 75 mg filmom obalené tablety
Okrúhle, bikonvexné, ružové filmom obalené tablety (približne 10,3 mm v priemere) s vyrazeným „GS FFS“ a „75“ na jednej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Revolade je indikovaný u pacientov starších ako 1 rok s chronickou autoimunitnou (idiopatickou) trombocytopenickou purpurou (ITP), ktorí sú refraktérni na inú liečbu (napr. Kortikosteroidy, imunoglobulíny) (pozri časti 4.2 a 5.1).
Revolade je indikovaný u dospelých pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C (Vírus hepatitídy C.HCV) na liečbu trombocytopénie, keď je stupeň trombocytopénie hlavným faktorom predchádzajúcim začatiu alebo obmedzujúcim schopnosť udržiavať optimálnu liečbu založenú na interferóne (pozri časti 4.4 a 5.1).
Revolade je indikovaný u dospelých pacientov so závažnou získanou aplastickou anémiou (SAA), refraktérnymi na predchádzajúcu imunosupresívnu liečbu alebo silne predliečených a nespôsobilých na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (pozri časť 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba eltrombopagom sa má začať a pokračovať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou hematologických ochorení alebo s liečbou chronickej hepatitídy C a jej komplikácií.
Dávkovanie
Požadovaná dávka eltrombopagu by mala byť individualizovaná na základe počtu krvných doštičiek pacienta. Cieľom liečby eltrombopagom by nemala byť normalizácia počtu krvných doštičiek.
Prášok na perorálnu suspenziu môže viesť k vyššej expozícii eltrombopagu ako tabletová formulácia (pozri časť 5.2). Pri prechode z tabletovej formulácie na práškovú formuláciu na perorálnu suspenziu sa má počet krvných doštičiek monitorovať každý týždeň počas 2 týždňov.
Chronická autoimunitná (idiopatická) trombocytopénia
Na dosiahnutie a udržanie počtu krvných doštičiek ≥ 50 000 / μl sa má použiť najnižšia dávka eltrombopagu. Úpravy dávky sú založené na reakcii na počet krvných doštičiek.
Eltrombopag sa nemá používať na normalizáciu počtu krvných doštičiek. V klinických štúdiách sa počet krvných doštičiek spravidla zvýšil v priebehu 1 až 2 týždňov po začatí liečby eltrombopagom a znížil sa do 1 až 2 týždňov po jej ukončení.
Dospelí a pediatrická populácia vo veku 6-17 rokov
Odporúčaná počiatočná dávka eltrombopagu je 50 mg jedenkrát denne. U pacientov východoázijského pôvodu (ako sú čínski, japonskí, taiwanskí, kórejskí alebo thajskí) sa má liečba eltrombopagom začať zníženou dávkou 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
Detská populácia vo veku od 1 do 5 rokov
Odporúčaná počiatočná dávka eltrombopagu je 25 mg jedenkrát denne.
Monitorovanie a úprava dávky
Po začatí liečby eltrombopagom sa má dávka upraviť tak, aby sa dosiahol a udržal počet krvných doštičiek ≥ 50 000 / μl potrebný na zníženie rizika krvácania. Denná dávka 75 mg sa nesmie prekročiť.
Počas liečby eltrombopagom sa má pravidelne monitorovať krvný obraz a parametre pečene. krvný náter, až kým sa nedosiahne stabilný počet krvných doštičiek (≥ 50 000 / μl počas najmenej 4 týždňov).
Následne by sa mal mesačne vykonávať kompletný krvný obraz vrátane počtu krvných doštičiek a náteru z periférnej krvi.
Tabuľka 1 Úpravy dávky eltrombopagu u pacientov s ITP
* - U pacientov užívajúcich eltrombopag 25 mg jedenkrát za dva dni zvýšte dávku na 25 mg jedenkrát denne.
? - U pacientov užívajúcich eltrombopag 25 mg jedenkrát denne sa má zvážiť dávka 12,5 mg jedenkrát denne alebo alternatívne dávka 25 mg raz za dva dni.
Eltrombopag sa môže podávať súčasne s inými liekmi ITP. Dávkovací režim súbežne podávaných liekov na liečbu ITP sa má upraviť tak, ako je klinicky vhodné, aby sa zabránilo nadmernému zvýšeniu počtu krvných doštičiek počas liečby eltrombopagom.
Pred zvažovaním ďalšej úpravy dávky je potrebné počkať najmenej 2 týždne, kým sa prejaví účinok akýchkoľvek zmien dávky na odpoveď krvných doštičiek pacienta.
Štandardná úprava dávky eltrombopagu, nadol alebo nahor, by mala byť 25 mg jedenkrát denne.
Prerušenie liečby
Liečba eltrombopagom sa má prerušiť, ak sa počet krvných doštičiek nezvýši na úroveň dostatočnú na to, aby sa predišlo klinicky závažnému krvácaniu po štyroch týždňoch liečby 75 mg eltrombopagu jedenkrát denne.
Pacienti by mali absolvovať pravidelné klinické hodnotenie a o pokračovaní liečby má rozhodnúť lekár na individuálnom základe. U pacientov bez splenektómie by to malo zahŕňať vyhodnotenie splenektómie. Po prerušení liečby je možný opakovaný výskyt trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Trombocytopénia spojená s chronickou hepatitídou HCV
Keď sa eltrombopag podáva v kombinácii s antivirotikami, pre podrobné informácie o príslušných bezpečnostných informáciách a kontraindikáciách je potrebné sa obrátiť na súhrn charakteristických vlastností príslušných súbežne podávaných liekov.
V klinických štúdiách sa počet krvných doštičiek spravidla začal zvyšovať do 1 týždňa od začatia liečby eltrombopagom. Cieľom liečby eltrombopagom by malo byť dosiahnutie minimálneho počtu krvných doštičiek potrebného na začatie antivírusovej terapie v súlade s odporúčaniami klinickej praxe. Počas antivírusovej terapie cieľom liečby by malo byť udržanie počtu krvných doštičiek na úrovni, ktorá zabraňuje riziku komplikácií krvácania, typicky okolo 50 000 - 75 000 / μl. Je potrebné vyhnúť sa počtu krvných doštičiek> 75 000 / μl. Na dosiahnutie cieľov by sa mala použiť najnižšia dávka eltrombopagu. .Úpravy dávky sú založené na reakcii počtu krvných doštičiek.
Počiatočný režim dávkovania
Eltrombopag sa má začať dávkou 25 mg jedenkrát denne. U pacientov s chronickou hepatitídou HCV východoázijského pôvodu alebo u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Monitorovanie a úprava dávky
Dávka eltrombopagu sa má meniť v prírastkoch po 25 mg každé 2 týždne, aby sa dosiahol cieľový počet krvných doštičiek potrebný na začatie antivírusovej terapie. Počet krvných doštičiek by sa mal kontrolovať každý týždeň pred začatím antivírusovej terapie. Po začatí antivírusovej terapie môže počet krvných doštičiek klesnúť, preto je potrebné vyhnúť sa okamžitým zmenám dávky eltrombopagu (pozri tabuľku 2).
Počas antivírusovej terapie by mala byť dávka eltrombopagu podľa potreby upravená, aby sa zabránilo zníženiu dávky peginterferónu v dôsledku zníženia počtu krvných doštičiek, ktoré by mohlo vystaviť pacienta riziku krvácania (pozri tabuľku 2). Počet krvných doštičiek sa má monitorovať týždenne počas antivírusovej terapie, kým sa nedosiahne stabilný počet krvných doštičiek, typicky okolo 50 000-75 000 / μl. Kompletný krvný obraz, vrátane počtu krvných doštičiek a náteru z periférnej krvi, sa má potom vykonávať mesačne. Ak počet krvných doštičiek prekročí požadovaný cieľ, má sa zvážiť zníženie dávky o 25 mg z dennej dávky. Odporúča sa počkať 2 týždne na vyhodnotenie účinkov tejto a prípadnej ďalšej úpravy dávky.
Dávka 100 mg eltrombopagu jedenkrát denne by sa nemala prekročiť.
Tabuľka 2 Úpravy dávky eltrombopagu u pacientov s chronickou hepatitídou HCV počas antivírusovej terapie
* - U pacientov užívajúcich 25 mg eltrombopagu jedenkrát denne sa má zvážiť opätovné začatie liečby 25 mg každý druhý deň.
? - Počet krvných doštičiek sa môže na začiatku antivírusovej terapie znížiť, preto sa treba vyhnúť okamžitému zníženiu dávky eltrombopagu.
Prerušenie liečby
Liečba eltrombopagom sa má prerušiť, ak po 2 týždňoch 100 mg terapie nebol dosiahnutý počet krvných doštičiek potrebný na začatie antivírusovej terapie.
Pokiaľ nie je opodstatnené inak, liečba eltrombopagom sa má ukončiť po ukončení antivírusovej terapie. Prerušenie liečby si vyžaduje aj nadmerná odpoveď na počet krvných doštičiek alebo závažné abnormality v testoch funkcie pečene.
Ťažká aplastická anémia
Režim počiatočného dávkovania
Liečba eltrombopagom by mala začať dávkou 50 mg jedenkrát denne. U pacientov východoázijského pôvodu sa má liečba eltrombopagom začať zníženou dávkou 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2). Liečba sa nemá začať, ak majú pacienti už existujúce cytogenetické abnormality chromozómu 7.
Monitorovanie a úprava dávky
Hematologická odpoveď vyžaduje titráciu dávky, typicky do 150 mg, a môže trvať až 16 týždňov po začiatku liečby eltrombopagom (pozri časť 5.1). Dávka eltrombopagu sa má meniť v prírastkoch 50 mg. Každé 2 týždne, aby sa dosiahla cieľová hladina krvných doštičiek počítať ≥ 50 000 / μl. U pacientov užívajúcich 25 mg jedenkrát denne sa má dávka zvýšiť na 50 mg denne pred ďalšími 50 mg prírastkami. Nemalo by sa to prekročiť. dávka 150 mg denne Majú sa monitorovať klinické hematologické a hepatálne testy počas liečby eltrombopagom a upraveného dávkovacieho režimu eltrombopagu na základe počtu krvných doštičiek, ako je uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3 Úpravy dávky eltrombopagu u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou
Redukcia u pacientov s trilineárnou odpoveďou (biele krvinky, červené krvinky a krvné doštičky)
U pacientov, ktorí dosiahnu trilineárnu odpoveď, vrátane nezávislosti na transfúzii, trvajúcu najmenej 8 týždňov: dávku eltrombopagu je možné znížiť o 50%.
Ak je krvný obraz po 8 týždňoch zníženej dávky stabilný, eltrombopag sa má vysadiť a sledovať krvný obraz. Ak by počet krvných doštičiek klesol z hladiny hemoglobínu na úroveň neutrofilov na úroveň
Prerušenie
Ak po 16 týždňoch liečby eltrombopagom nenastane žiadna hematologická odpoveď, liečba sa má prerušiť. Ak sa zistia nové cytogenetické abnormality, má sa zvážiť, či je pokračovanie v liečbe eltrombopagom vhodné (pozri časti 4.4 a 4.8). Nadmerná odpoveď na počet krvných doštičiek (ako je uvedené v tabuľke 3) alebo závažné abnormality pečeňových testov tiež vyžadujú prerušenie podávania eltrombopagu (pozri časť 4.8).
Špeciálne populácie
Zlyhanie obličiek
U pacientov s renálnou insuficienciou nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú používať eltrombopag opatrne a pod starostlivým dohľadom, napríklad kontrolou kreatinínu v sére a / alebo analýzou moču (pozri časť 5.2).
Pečeňová insuficiencia
Eltrombopag sa nemá používať u pacientov s ITP s hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre ≥ 5), pokiaľ očakávaný prínos neprevažuje nad identifikovaným rizikom trombózy portálnej žily (pozri časť 4.4).
Ak sa použitie eltrombopagu považuje za nevyhnutné u pacientov s ITP s hepatálnou insuficienciou, počiatočná dávka má byť 25 mg jedenkrát denne. Po začatí podávania dávky eltrombopagu pacientom s hepatálnou insuficienciou trojtýždňový interval pred zvýšením dávky.
U trombocytopenických pacientov s chronickou hepatitídou HCV a miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre ≤ 6) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pacienti s chronickou hepatitídou HCV a závažnou aplastickou anémiou s hepatálnou insuficienciou majú začať liečbu eltrombopagom v dávke 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2). Po zahájení liečby eltrombopagom u pacientov s hepatálnou insuficienciou je potrebné dodržať interval 2 týždne pred zvýšením dávky.
U trombocytopenických pacientov s pokročilým chronickým ochorením pečene liečených eltrombopagom buď v rámci prípravy na invazívne zákroky, alebo u pacientov s chronickou hepatitídou HCV liečených antivírusovou terapiou existuje zvýšené riziko nežiaducich udalostí vrátane dekompenzácie pečene a tromboembolických príhod (pozri časti 4.4 a 4.8).
Seniori
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití eltrombopagu u pacientov s ITP vo veku 65 rokov a starších a žiadne klinické skúsenosti u pacientov s ITP vo veku nad 85 rokov. V klinických skúšaniach s eltrombopagom neboli klinicky pozorované žiadne celkové rozdiely. Významné v bezpečnosti eltrombopagu medzi subjekty vo veku najmenej 65 rokov a mladší jedinci. Iné hlásené klinické skúsenosti neidentifikovali rozdiely v odpovediach medzi staršími a mladšími pacientmi, ale nemožno vylúčiť väčšiu citlivosť niektorých starších jedincov (pozri časť 5.2).
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití eltrombopagu u pacientov s chronickou hepatitídou vyvolanou HCV a AAS vo veku nad 75 rokov. U týchto pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Východoázijskí pacienti
U pacientov východoázijského pôvodu (ako sú čínski, japonskí, taiwanskí, kórejskí alebo thajskí), vrátane pacientov s poruchou funkcie pečene, sa má liečba eltrombopagom začať dávkou 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
Počet krvných doštičiek pacienta by mal byť naďalej monitorovaný a mali by sa dodržiavať štandardné kritériá pre ďalšie úpravy dávky.
Pediatrická populácia
Revolade sa neodporúča u detí mladších ako 1 rok s chronickou ITP z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u detí a dospievajúcich (
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Tablety sa majú užívať najmenej dve hodiny pred alebo štyri hodiny po užití akéhokoľvek produktu, ako sú antacidá, mliečne výrobky (alebo iné potravinové výrobky obsahujúce vápnik) alebo minerálne doplnky obsahujúce viacmocné katióny (napr. Železo, vápnik, horčík, hliník, selén a zinok ) (pozri časti 4.5 a 5.2).
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na eltrombopag alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
U pacientov s trombocytopenickou hepatitídou indukovanou HCV s pokročilým chronickým ochorením pečene je zvýšené riziko nežiaducich reakcií vrátane život ohrozujúcej hepatálnej dekompenzácie a tromboembolických príhod definovaných nízkym albumínom ≤ 35 g / l alebo modelom skóre. Ochorenie pečene (MELD) ≥ 10, keď je liečené eltrombopagom v kombinácii s interferónovou liečbou. Navyše liečebný prínos z hľadiska podielu pacientov dosahujúcich trvalú virologickú odpoveď (SVR) v porovnaní s placebom bol u týchto pacientov (najmä pacientov s východiskovým albumínom ≤ 35 g / l) v porovnaní s celkovou skupinou malý.Liečbu eltrombopagom u týchto pacientov majú začať iba lekári so skúsenosťami s liečbou pokročilej chronickej hepatitídy HCV a iba vtedy, ak si vyžadujú riziko trombocytopénie alebo prerušenia antivírusovej terapie. Ak sa liečba považuje za klinicky indikovanú, je potrebné starostlivé sledovanie týchto pacientov.
Kombinácia s priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami
Bezpečnosť a účinnosť nebola stanovená v kombinácii s priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami schválenými na liečbu chronickej hepatitídy HCV.
Riziko hepatotoxicity
Podanie eltrombopagu môže spôsobiť abnormálnu funkciu pečene a závažnú hepatotoxicitu, ktorá môže byť život ohrozujúca. V kontrolovaných klinických skúšaniach s eltrombopagom pri chronickej ITP bolo pozorované zvýšenie sérovej alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubínu (pozri časť 4.8).
Tieto zmeny boli väčšinou mierne (stupeň 1-2), reverzibilné a nesprevádzali ich klinicky významné symptómy, ktoré by naznačovali „zhoršenú funkciu pečene“. V troch placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých s chronickou ITP bol 1 pacient zo skupiny s placebom a 1 pacient zo skupiny eltrombopag mal „odchýlku v parametroch funkcie pečene 4. stupňa. V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách s pediatrickými pacientmi (vo veku 1 až 17 rokov) s chronickou ITP bola hodnota ALT ≥ 3-násobok hornej hranice normálu ( x ULN) sa pozorovalo v 4,7% a 0% v skupine s eltrombopagom a v skupine s placebom.
V 2 kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s chronickou hepatitídou HCV boli ALT alebo AST ≥ 3 -násobok horného limitu normálu (ULN) hlásené v 34% a 38% skupinách s eltrombopagom a placebom. Väčšina pacientov, ktorí dostávali eltrombopag v kombinácii s liečbou peginterferónom / ribavirínom, bude mať nepriamu hyperbilirubinémiu. Celkovo bol celkový bilirubín ≥ 1,5 -násobok ULN hlásený u 76% a 50% skupín s eltrombopagom a placebom.
Sérové ALT, AST a sérový bilirubín sa majú merať pred začiatkom eltrombopagu, každé 2 týždne počas fázy úpravy dávky a mesačne po dosiahnutí stabilnej dávky.
Eltrombopag inhibuje UDP glukorozyltransferázu (UGT) 1A1 a organický aniónový transportný polypeptid (OATP) 1B1, čo môže viesť k nepriamej hyperbilirubinémii. Ak je bilirubín zvýšený, má sa vykonať frakcionácia. Abnormality v testoch funkcie pečene v sére sa majú vyhodnotiť opätovným testovaním v priebehu 3–5 dni Ak sa abnormality potvrdia, je potrebné monitorovať testy funkcie pečene v sére, kým sa abnormality nevyriešia, stabilizujú alebo sa nevrátia na východiskové hodnoty.
Podávanie eltrombopagu sa má prerušiť, ak sa hladiny ALT zvýšia (≥ 3 -násobok HHN u pacientov s normálnou funkciou pečene alebo ≥ 3 -násobok východiskovej hodnoty alebo> 5 -násobok HHN, podľa toho, ktorá hodnota je nižšia, u pacientov s predbežným zvýšením hladín transamináz) a sú tieto:
- progresívny, príp
- pretrvávať ≥ 4 týždne, alebo
- sú sprevádzané zvýšením priameho bilirubínu, príp
- sú sprevádzané klinickými príznakmi poškodenia pečene alebo prejavmi hepatálnej dekompenzácie.
Pri podávaní eltrombopagu pacientom s ochorením pečene je potrebná opatrnosť. U pacientov s ITP a SAA sa má použiť nižšia počiatočná dávka eltrombopagu. Pri podávaní pacientom s hepatálnou insuficienciou je potrebné starostlivé sledovanie (pozri časť 4.2).
Zlyhanie pečene (použitie s interferónom)
Poškodenie funkcie pečene u pacientov s chronickou hepatitídou HCV: Monitorovanie je potrebné u pacientov s nízkymi hladinami albumínu (≤ 35 g / l) alebo s východiskovým skóre MELD ≥ 10.
U pacientov s chronickou hepatitídou HCV a cirhózou môže byť pri liečbe interferónom alfa riziko hepatálnej dekompenzácie. V 2 kontrolovaných klinických skúšaniach s trombocytopenickými pacientmi s chronickou hepatitídou HCV bola hepatálna dekompenzácia (ascites, hepatálna encefalopatia, varixové krvácanie, spontánna bakteriálna peritonitída) hlásená častejšie v ramene eltrombopag (11%) ako v ramene s placebom (6%). U pacientov s nízkymi hladinami albumínu (≤ 35 g / l) alebo MELD skóre ≥ 10 na začiatku bolo trojnásobne zvýšené riziko dekompenzácie pečene a zvýšené riziko smrteľných nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi s menej pokročilou pečeňou. Navyše liečebný prínos z hľadiska miery dosiahnutia SVR v porovnaní s placebom bol u týchto pacientov (obzvlášť tých s východiskovým albumínom ≤ 35 g / l) v porovnaní s celkovou skupinou malý. Eltrombopag sa má týmto pacientom podávať iba po starostlivom zvážení očakávaných prínosov oproti rizikám. U pacientov s týmito vlastnosťami je potrebné starostlivo sledovať príznaky a symptómy dekompenzácie pečene. Kritériá prerušenia by mali byť uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku Interferon. Eltrombopag sa má vysadiť, ak sa antivírusová terapia preruší z dôvodu dekompenzácie pečene.
Trombotické / tromboembolické komplikácie
V kontrolovaných klinických skúšaniach s trombocytopenickými pacientmi s chronickou hepatitídou HCV liečených interferónom (n = 1439) sa u 38 z 955 (4%) subjektov liečených eltrombopagom a u 6 zo 484 (1%) subjektov v skupine s placebom vyskytli tromboembolické príhody (TEE). Správy o trombotických / tromboembolických komplikáciách zahŕňali žilové aj arteriálne príhody. Väčšina TEE nebola závažná a bola vyriešená do konca štúdie. Trombóza portálnej žily bola najčastejšou TEE v oboch liečebných skupinách (2% u pacientov liečených eltrombopagom v porovnaní so znakmi a symptómami TEE.
Riziko TEE bolo zvýšené u pacientov s chronickým ochorením pečene (chronické ochorenie pečene(CLD)) liečených 75 mg eltrombopagu jedenkrát denne počas dvoch týždňov v rámci prípravy na invazívne zákroky.
Šesť zo 143 (4%) dospelých pacientov s CLD, ktorí dostávali eltrombopag, zažilo TEE (všetky zahŕňajúce portálny venózny systém) a dva zo 145 subjektov (1%) v skupine s placebom zažili TEE (jeden zahŕňajúci portálny venózny systém a infarkt myokardu) . U piatich zo 6 pacientov liečených eltrombopagom sa vyskytli trombotické komplikácie s počtom krvných doštičiek> 200 000 / mikroliter a do 30 dní od poslednej dávky eltrombopagu. Eltrombopag nie je indikovaný na liečbu trombocytopénie u pacientov s chronickým ochorením pečene v rámci prípravy na invazívne zákroky .
V klinických skúšaniach s eltrombopagom na ITP boli pozorované tromboembolické príhody s nízkym a normálnym počtom krvných doštičiek. Opatrnosť je potrebná pri podávaní eltrombopagu pacientom so známymi rizikovými faktormi tromboembolizmu, vrátane, ale nie výlučne, dedičných (napr. Faktor V Leiden) alebo získaných (napr. Nedostatok ATIII, antifosfolipidový syndróm) rizikových faktorov, starší vek, pacienti s predĺženou dobou imobilizácie zhubné nádory, antikoncepčná alebo hormonálna substitučná terapia, chirurgický zákrok / trauma, obezita a fajčenie. Ak počet krvných doštičiek prekročí požadované hladiny (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať počet krvných doštičiek a zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie podávania eltrombopagu (pozri časť 4.2). U pacientov s rizikom vzniku TEE akejkoľvek etiológie je potrebné zvážiť pomer prínosu a rizika.
Eltrombopag sa nemá používať u pacientov s ITP s hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre ≥ 5), pokiaľ očakávaný prínos neprevažuje nad identifikovaným rizikom trombózy portálnej žily. Keď sa liečba považuje za vhodnú, pri podávaní eltrombopagu pacientom s hepatálnou insuficienciou je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.8).
Krvácanie po prerušení podávania eltrombopagu
Trombocytopénia sa pravdepodobne znova vyskytne po prerušení liečby eltrombopagom. Po ukončení podávania eltrombopagu sa počet krvných doštičiek u väčšiny pacientov vráti do 2 týždňov na východiskové hodnoty, čo zvyšuje riziko krvácania a v niektorých prípadoch môže viesť aj ku krvácaniu. Toto riziko sa zvyšuje, ak sa liečba eltrombopagom zastaví v prítomnosti antikoagulancií a krvných doštičiek. Odporúča sa, aby sa liečba ITP obnovila podľa súčasných pokynov, ak sa liečba eltrombopagom preruší. Okrem toho môže lekárska starostlivosť zahŕňať prerušenie antikoagulačnej a / alebo antikoagulačnej terapie. -krvné doštičky, reverziu antikoagulácie alebo podporu krvných doštičiek. počty sa majú monitorovať týždenne počas 4 týždňov po ukončení podávania eltrombopagu.
V klinických skúšaniach s chronickou hepatitídou HCV bol po prerušení podávania peginterferónu, ribavirínu a eltrombopagu hlásený vyšší výskyt krvácania do žalúdka, vrátane závažných a smrteľných prípadov.
Po ukončení liečby majú byť pacienti sledovaní, či sa u nich nevyskytujú akékoľvek príznaky alebo symptómy krvácania do žalúdka.
Tvorba retikulínu v kostnej dreni a riziko fibrózy kostnej drene Eltrombopag môže zvýšiť riziko vzniku alebo progresie retikulínových vlákien v kostnej dreni. Rovnako ako u iných agonistov trombopoetínových receptorov (TPO-R), relevantnosť týchto zmien ešte nebola stanovená.
Pred začatím podávania eltrombopagu sa má starostlivo vyšetriť náter z periférnej krvi, aby sa stanovila východisková hladina bunkových morfologických abnormalít. Po identifikácii stabilnej dávky eltrombopagu by sa mal mesačne vykonať kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom bielych krviniek. Ak sú pozorované nezrelé alebo dysplastické bunky, v náleve periférnej krvi by sa mali zistiť nové morfologické odchýlky (napríklad červené krvinky vo forme slzy (dakryocyty) a jadrovými, nezrelými bielymi krvinkami) alebo zhoršením alebo cytopéniou. Ak sa u pacienta objavia nové alebo zhoršujúce sa morfologické abnormality alebo cytopénia, liečba eltrombopagom sa má ukončiť a má sa zvážiť biopsia kostnej drene vrátane vyhodnotenia fibrózy.
Progresia existujúceho myelodysplastického syndrómu (MDS)
Agonisty TPO-R sú rastové faktory, ktoré indukujú proliferáciu a diferenciáciu trombopoetických progenitorových buniek a produkciu krvných doštičiek. TPO-R je prevažne exprimovaný na povrchu buniek myeloidnej línie. U agonistov TPO-R existuje riziko, že môžu stimulovať progresiu už existujúcich neoplastických hemopatií, ako je myelodysplastický syndróm.
V klinických skúšaniach s agonistom TPO-R u pacientov s MDS boli pozorované prípady prechodného zvýšenia počtu blastových buniek a boli hlásené prípady progresie ochorenia z MDS na akútnu myeloidnú leukémiu (AML).
Diagnóza ITP alebo SAA u dospelých a starších pacientov by mala byť potvrdená vylúčením iných patológií prejavujúcich trombocytopéniu, najmä by mala byť vylúčená diagnóza MDS. V priebehu ochorenia a liečby je potrebné zvážiť aspiráciu kostnej drene a biopsiu, obzvlášť u pacientov starších ako 60 rokov so systémovými príznakmi alebo abnormálnymi znakmi, ako je nárast periférnych blastových buniek.
Účinnosť a bezpečnosť eltrombopagu nebola stanovená na použitie pri iných trombocytopenických stavoch vrátane trombocytopénie vyvolanej chemoterapiou alebo MDS.
Eltrombopag sa nemá používať mimo klinických štúdií na liečbu trombocytopénie spôsobenej MDS alebo z iných príčin trombocytopénie, ktoré nie sú schválenými indikáciami.
Cytogenetické abnormality a progresia MDS / AML u pacientov s AAS
Je známe, že u pacientov s AAS sa vyvíjajú cytogenetické abnormality. Nie je známe, či eltrombopag zvyšuje riziko cytogenetických abnormalít u pacientov s AAS. V klinickom skúšaní fázy II, v ktorom bol eltrombopag použitý v AAS, bol výskyt nových cytogenetických abnormalít pozorovaný u 19% pacientov [8/43 (z toho 5 malo abnormality chromozómu 7)]. Priemerný čas výskytu cytogenetickej abnormality počas štúdie bol 2,9 mesiaca.
V klinických štúdiách s eltrombopagom v ASA boli 4% pacientov (5/133) diagnostikovaní s MDS. Medián času do diagnostiky od začiatku liečby eltrombopagom boli tri mesiace.
U pacientov s refraktérnou alebo silne predliečenou SAA a podstupujúcich predchádzajúcu imunosupresívnu liečbu sa odporúča vyšetrenie cytogenetiky aspirátu kostnej drene pred začatím liečby eltrombopagom, po 3 mesiacoch liečby a potom každých 6 mesiacov. V prípade detekcie nových. Cytogenetických abnormalít by malo zvážiť, či je vhodné pokračovať v eltrombopagu.
Očné zmeny
Katarakta bola pozorovaná v toxikologických štúdiách eltrombopag u hlodavcov (pozri časť 5.3). V kontrolovaných klinických skúšaniach u trombocytopenických pacientov s chronickou hepatitídou HCV, ktorí dostávali interferónovú liečbu (n = 1439), bola u 8% skupiny eltrombopag a u 5% pacientov hlásená progresia už existujúcej východiskovej katarakty alebo výskyt novej katarakty. retinálne krvácanie, hlavne 1. alebo 2. stupňa, bolo hlásené u pacientov s chronickou hepatitídou HCV, ktorí dostávali interferón, ribavirín a eltrombopag (2% v skupine s eltrombopagom a 2% v skupine s placebom). Krvácanie sa vyskytlo na povrchu sietnica (preretinálna), pod sietnicou (subretinálna) alebo v sietnicovom tkanive. Odporúča sa rutinné oftalmologické sledovanie pacientov.
Rozšírenie QT / QTc
Štúdia QTc na zdravých dobrovoľníkoch v dávke 150 mg eltrombopagu denne nepreukázala klinicky významný vplyv na repolarizáciu srdca. V klinických skúšaniach s pacientmi s ITP a trombocytopenickými pacientmi s chronickou hepatitídou HCV bolo hlásené predĺženie QTc intervalu. Klinický význam týchto prípadov predĺženia QTc nie je známy.
Strata reakcie na eltrombopag
Strata odpovede alebo neudržanie odpovede krvných doštičiek na liečbu eltrombopagom v odporúčanom terapeutickom rozmedzí by malo vyvolať hľadanie príčinných faktorov vrátane zvýšenia retikulínu v kostnej dreni.
Pediatrická populácia
Vyššie uvedené varovania a opatrenia ITP sa vzťahujú aj na pediatrickú populáciu.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Účinky eltrombopagu na iné lieky
Inhibítory HMG CoA reduktázy
Vzdelávanie in vitro preukázali, že eltrombopag nie je substrátom organického aniónového transportného polypeptidu OATP1B1, ale je inhibítorom tohto transportéra. Vzdelávanie in vitro tiež ukázali, že eltrombopag je substrátom a inhibítorom proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP). Podanie eltrombopagu 75 mg jedenkrát denne počas 5 dní 39 zdravým dospelým subjektom jedenkrát denne po dobu 5 dní s jednorazovou 10 mg dávkou rosuvastatínu, substrátu OATP1B1 a BCRP, zvýšilo plazmatickú C rosuvastatínu o 103% (90% interval spoľahlivosti [CI]: 82 %, 126%) a AUC0-? 55% (90% IS: 42%, 69%). Očakávajú sa tiež interakcie s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, fluvastatínu, lovastatínu, pravastatínu a simvastatínu. Pri súbežnom podávaní s eltrombopagom je potrebné zvážiť zníženie dávky statínov a vykonať starostlivé sledovanie nežiaducich reakcií na statín (pozri časť 5.2).
Substráty OATP1B1 a BCRP
Súbežné podávanie eltrombopagu a substrátov OATP1B1 (napr. Metotrexát) a BCRP (napr. Topotekán a metotrexát) sa má vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).
Substráty cytochrómu P450
V štúdiách s použitím mikrozómov ľudskej pečene eltrombopag (do 100 mcM) nevykazoval žiadnu inhibíciu. in vitro enzýmov CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 a 4A9 / 11 a bol inhibítorom CYP2C8 a CYP2C9 meraným s použitím paklitaxelu a diklofenaku ako sondových substrátov. Podávanie eltrombopagu 75 mg jedenkrát denne počas 7 dní 24 zdravým mužským subjektom neinhibovalo ani neindukovalo metabolizmus substrátov sondy pre 1A2 (kofeín), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) alebo 3A4 (midazolam) u „človeka“. Pri súbežnom podávaní eltrombopagu a substrátov CYP450 sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie (pozri časť 5.2).
Inhibítory HCV proteázy
Pri súčasnom podávaní eltrombopagu s telaprevirom alebo boceprevirom nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Súbežné podávanie jednorazovej dávky 200 mg eltrombopagu s 750 mg telapreviru každých 8 hodín nezmenilo plazmatickú expozíciu telapreviru.
Súbežné podávanie jednorazovej dávky 200 mg eltrombopagu s 800 mg bocepreviru každých 8 hodín nezmenilo plazmatickú AUC (0-?) Bocepreviru, ale zvýšilo C o 20% a znížilo C o 32%. Klinický význam zníženie Cmin nebolo stanovené: na potlačenie HCV sa odporúča bližšie klinické a laboratórne monitorovanie.
Účinky iných liekov na eltrombopag
Cyklosporín
Štúdie in vitro ukázali, že eltrombopag je substrátom a inhibítorom BCRP. Pri súbežnom podávaní 200 mg a 600 mg cyklosporínu (inhibítor BCRP) sa pozorovalo zníženie expozície eltrombopagu (pozri časť 5.2).Úprava dávky eltrombopagu v priebehu liečby je povolená na základe počtu krvných doštičiek pacienta (pozri časť 4.2). Ak sa eltrombopag podáva súbežne s cyklosporínom, počet trombocytov sa má monitorovať najmenej raz za týždeň počas 2 až 3 týždňov. Dávku eltrombopagu bude možno potrebné zvýšiť na základe výsledkov počtu krvných doštičiek.
Polyvalentné katióny (chelácia)
Eltrombopag chelátuje viacmocné katióny, ako je železo, vápnik, horčík, hliník, selén a zinok. Podanie jednej 75 mg dávky eltrombopagu s antacidom obsahujúcim viacmocný katión (1524 mg hydroxidu hlinitého a 1425 mg uhličitanu horečnatého) znižuje AUC0-? plazmatický eltrombopag až do 70% (90% IS: 64%, 76%) a Cmax do 70% (90% CI: 62%, 76%).
Eltrombopag sa má užívať najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po použití akéhokoľvek antacidového typu výrobku, mliečneho výrobku alebo minerálneho doplnku obsahujúceho viacmocné katióny, aby sa zabránilo významnému zníženiu absorpcie eltrombopagu v dôsledku chelácie (pozri časti 4.2 a 5.2).
Interakcia s jedlom
Podanie tabliet alebo prášku na perorálnu suspenziu eltrombopag s jedlom s vysokým obsahom vápnika (napr. S jedlom obsahujúcim mliečne výrobky) významne znížilo AUC0-? a plazmatickú Cmax eltrombopagu. Naopak, podanie eltrombopagu 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po jedle s vysokým obsahom vápnika alebo s nízkym obsahom vápnika [
Lopinavir / ritonavir
Súbežné podávanie eltrombopagu s lopinavirom / ritonavirom môže spôsobiť zníženie koncentrácie eltrombopagu. Štúdia so 40 zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že súbežné podávanie jednorazovej 100 mg dávky eltrombopagu s opakovanou dávkou 400/100 mg lopinaviru / ritonaviru dvakrát denne malo za následok zníženie AUC (0-?) Eltrombopagu o 17% (90 %CI: 6,6%; 26,6%). Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní eltrombopagu s lopinavirom / ritonavirom. Po začatí alebo ukončení liečby lopinavirom / ritonavirom je potrebné starostlivo monitorovať počet krvných doštičiek, aby sa zaistila vhodná klinická dávka eltrombopagu.
Inhibítory a induktory CYP1A2 a CYP2C8
Eltrombopag sa metabolizuje niekoľkými cestami vrátane CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 a UGT1A3 (pozri časť 5.2). Je nepravdepodobné, že by lieky, ktoré inhibujú alebo indukujú jeden enzým, významne ovplyvnili plazmatické koncentrácie eltrombopagu; zatiaľ čo lieky, ktoré inhibujú alebo indukujú viac enzýmov, majú potenciál zvýšiť (napr. Fluvoxamín) alebo znížiť (napr. Rifampicín) koncentrácie eltrombopagu.
Inhibítory HCV proteázy
Výsledky farmakokinetickej štúdie liekových interakcií ukazujú, že súbežné podávanie opakovaných dávok 800 mg bocepreviru každých 8 hodín alebo telapreviru 750 mg každých 8 hodín s jednou dávkou eltrombopagu 200 mg nezmenilo plazmatickú expozíciu eltrombopagu pri klinicky významné hladiny.
Lieky na liečbu ITP
Medzi lieky používané v klinických štúdiách na liečbu ITP v kombinácii s eltrombopagom patria kortikosteroidy, danazol a / alebo azatioprín, intravenózny imunoglobulín (IVIG) a anti-D imunoglobulín. Ak sa eltrombopag podáva v kombinácii s inými liekmi na liečbu ITP, má sa monitorovať počet krvných doštičiek, aby sa predišlo tomu, že počet krvných doštičiek bude mimo odporúčaného rozmedzia (pozri časť 4.2).
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití eltrombopagu u gravidných žien.Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Revolade sa neodporúča používať počas tehotenstva.
Ženy v plodnom veku / antikoncepcia u mužov a žien
Revolade sa neodporúča ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa eltrombopag / jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali, že eltrombopag sa pravdepodobne vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3); preto nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo pokračovať / zdržať sa liečby Revolade, pričom sa vyhodnotí prínos dojčenia pre dieťa a prínosu terapie pre ženu.
Plodnosť
Fertilita nebola u samcov a samíc potkanov ovplyvnená expozíciami, ktoré sú porovnateľné s expozíciami u ľudí. Riziko pre ľudí však nemožno vylúčiť (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Eltrombopag má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri zvažovaní schopnosti pacienta vykonávať úlohy, ktoré vyžadujú úsudok, motoriku a kognitívne schopnosti, je potrebné mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií eltrombopagu, vrátane závratov a nedostatku pozornosti.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
V 4 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických štúdiách bolo 530 dospelých pacientov s chronickou ITP liečených eltrombopagom%. Priemerná doba expozície eltrombopagu bola 260 dní. Najdôležitejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli hepatotoxicita a trombotické / tromboembolické príhody. Medzi najbežnejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u najmenej 10% pacientov, patria: bolesť hlavy, anémia, znížená chuť do jedla, nespavosť, kašeľ, nevoľnosť, hnačka, alopécia, svrbenie, myalgia, horúčka, únava, ochorenie podobné chrípke, asténia, zimnica a periférny edém.
V 2 kontrolovaných klinických skúšaniach bolo 171 pediatrických pacientov s chronickou ITP liečených eltrombopagom. Medián trvania expozície bol 171 dní. Profil nežiaducich reakcií bol porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých s niektorými ďalšími nežiaducimi reakciami, označenými? V nasledujúcej tabuľke.
Najčastejšími nežiaducimi reakciami u pediatrických pacientov vo veku 1 rok a starších s ITP (≥ 3% a viac ako placebo) boli závažné infekcie dýchacích ciest, nazofaryngitída, kašeľ, hnačka, pyrexia, nádcha, bolesť brucha, bolesť orofaryngu, bolesť zubov, kožná vyrážka, zvýšená AST a rinorea.
V 2 kontrolovaných klinických štúdiách bolo eltrombopagom liečených 955 trombocytopenických pacientov s infekciou HCV. Medián trvania expozície bol 183 dní. Najdôležitejšími identifikovanými závažnými nežiaducimi reakciami boli hepatotoxicita a trombotické / tromboembolické príhody. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u najmenej 10% pacientov, patria: bolesť hlavy, anémia, znížená chuť do jedla, nespavosť, kašeľ , nevoľnosť, hnačka, alopécia, svrbenie, myalgia, horúčka, únava, ochorenie podobné chrípke, asténia, zimnica a periférny edém.
Bezpečnosť eltrombopagu pri ťažkej aplastickej anémii bola hodnotená v otvorenej jednoramennej klinickej štúdii (N = 43), v ktorej bolo 12 pacientov (28%) liečených> 6 mesiacov a 9 pacientov (21%) bolo liečených na > 1 rok. Najdôležitejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli febrilná neutropénia a sepsa / infekcie. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli (najmenej u 10% pacientov), patria: bolesť hlavy, závrat, nespavosť, kašeľ, dýchavičnosť, orofaryngeálna bolesť, nádcha nevoľnosť, hnačka, bolesť brucha, zvýšené transaminázy, podliatiny, artralgia, svalové kŕče, bolesť v končatinách, únava, febrilná neutropénia a pyrexia.
Zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie v štúdiách ITP u dospelých (N = 550), pediatrických štúdiách ITP (N = 107) a štúdiách infikovaných HCV (N = 955), štúdiách AOS (N = 43) a postmarketingových správach sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie MedDRA. .
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až
Menej časté (≥ 1/1 000 až
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až
Veľmi ojedinelý (
Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
Populácia klinického skúšania v ITP
Infekcie a nákazy
Velmi bezne
Nazofaryngitída?, infekcie horných dýchacích ciest?
spoločný
Nádcha?
Menej časté
Faryngitída, infekcie močových ciest, chrípka, herpes v ústach, zápal pľúc, zápal prínosových dutín, zápal mandlí, infekcie dýchacích ciest, zápal ďasien, infekcia kože
Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Menej časté
Nádor rektosigmoidálneho traktu
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté
Anémia, anizocytóza, eozinofília, hemolytická anémia, leukocytóza, myelocytóza, trombocytopénia, zvýšený hemoglobín, zvýšený počet pásmových neutrofilov, znížený hemoglobín, prítomnosť myelocytov, zvýšený počet krvných doštičiek, znížený počet bielych krviniek.
Poruchy imunitného systému
Menej časté
Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté
Anorexia, hypokaliémia, znížená chuť do jedla, dna, hypokalciémia, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi
Psychické poruchy
Menej časté
Poruchy spánku, depresia, apatia, zmeny nálady, ľahký plač
Poruchy nervového systému
spoločný
Parestézie
Menej časté
Hypoestézia, somnolencia, migréna, chvenie, poruchy rovnováhy, dysestézia, hemiparéza, migréna s aurou, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, poruchy reči, toxická neuropatia, vaskulárna bolesť hlavy
Očné poruchy
spoločný
Suché oko
Menej časté
Rozmazané videnie, lentikulárna opacita, astigmatizmus, kortikálna katarakta, bolesť oka, zvýšené slzenie, sietnicové krvácanie, sietnicová pigmentová epitelopatia, znížená zraková ostrosť, zhoršenie zraku, abnormality v testoch zrakovej ostrosti, blefaritída a keratokonjunktivitída sicca
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté
Bolesť ucha, závrat
Srdcové patológie
Menej časté
Tachykardia, akútny infarkt myokardu, kardiovaskulárne poruchy, cyanóza, sínusová tachykardia, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme
Cievne patológie
Menej časté
Trombóza hlbokých žíl, embólia, návaly tepla, povrchová tromboflebitída, začervenanie, hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
spoločný
Kašeľ?, Orofaryngeálna bolesť?, Nádcha?
Menej časté
Pľúcna embólia, pľúcny infarkt, diskomfort v nose, pľuzgiere orofaryngu, bolesť orofaryngu, porucha dutín, syndróm spánkového apnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
spoločný
Nevoľnosť, hnačka *, ulcerácia v ústach, bolesť zubov?
* Veľmi časté u pediatrických pacientov s ITP
Menej časté
Sucho v ústach, vracanie, bolesť brucha, glosodynia, krvácanie z úst, napätie v bruchu, zmena farby stolice, plynatosť, otrava jedlom, časté pohyby brucha, hemateméza, nepríjemné pocity v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
spoločný
Zvýšenie alanínaminotransferázy *, zvýšenie aspartátaminotransferázy *, hyperbilirubinémia, abnormality funkcie pečene
Menej časté
Cholestáza, poškodenie pečene, hepatitída, poškodenie pečene vyvolané liekmi
* Zvýšenie alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy sa môže vyskytnúť súčasne, aj keď s nižšou frekvenciou.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
spoločný
Vyrážka, alopécia
Menej časté Hyperhidróza, generalizované svrbenie, žihľavka, dermatóza, petechie, studený pot, erytém, melanóza, poruchy pigmentácie, zmena farby kože, olupovanie kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
spoločný
Myalgia, svalové kŕče, bolesť pohybového aparátu, bolesť kostí, chrbta
Menej časté
Svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté
Zlyhanie obličiek, leukocytúria, lupoidná nefritída, noktúria, proteinúria, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšený kreatinín v krvi, zvýšený pomer bielkovín / kreatinínu
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
spoločný
Menorágia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
spoločný
Pyrexia?
Menej časté
Bolesť na hrudníku, pocit horúčavy, krvácanie v mieste parenterálnej injekcie, asténia, nervozita, zápal rany, malátnosť, pyrexia, pocit cudzieho telesa
Diagnostické testy
Menej časté
Zvýšený krvný albumín, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšený celkový proteín, znížený krvný albumín, zvýšené pH moču
Zranenia, otravy a procedurálne komplikácie
Menej časté
Úpal
? Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách pediatrickej populácie (1 až 17 rokov)
Populácia klinického skúšania infikovaná HCV (v kombinácii s antivírusovou terapiou interferónom a ribavirínom)
Infekcie a nákazy
spoločný
Infekcie močových ciest, infekcie horných dýchacích ciest, bronchitída, nazofaryngitída, chrípka, orálny herpes, gastroenteritída, faryngitída.
Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
spoločný
Zhubný nádor pečene
Poruchy krvi a lymfatického systému
Velmi bezne
Anémia
spoločný lymfocytopénia, hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Velmi bezne
Znížená chuť do jedla
spoločný
Hyperglykémia, abnormálna strata hmotnosti
Psychické poruchy
Velmi bezne
Nespavosť
spoločný
Depresia, úzkosť, poruchy spánku, zmätenosť, agitácia
Poruchy nervového systému
Velmi bezne
Bolesť hlavy
spoločný
Závrat, porucha pozornosti, dysgeúzia, hepatálna encefalopatia, letargia, poruchy pamäte, parestézia
Očné poruchy
spoločný
Katarakta, sietnicové exsudáty, suché oko, sklerálna žltačka, krvácanie do sietnice
Poruchy ucha a labyrintu
spoločný
Závraty
Srdcové patológie
spoločný
Búšenie srdca
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Velmi bezne
Kašeľ
spoločný
Dýchavičnosť, orofaryngeálna bolesť, dýchavičnosť pri námahe, produktívny kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Velmi bezne
Nevoľnosť, hnačka
spoločný
Zvracanie, ascites, bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, sucho v ústach, zápcha, distenzia brucha, bolesť zubov, stomatitída, refluxná choroba pažeráka, hemoroidy, abdominálne diskomfort, gastritída, pažerákové varixy, aftózna stomatitída, pažerákové varixy
Poruchy pečene a žlčových ciest
spoločný
Hyperbilirubinémia, žltačka, trombóza portálnej žily, zlyhanie pečene, poškodenie pečene vyvolané liekmi
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Velmi bezne
Svrbenie, alopécia
spoločný
Vyrážka, suchá koža, ekzém, svrbivá vyrážka, erytém, hyperhidróza, celkové svrbenie, nočné potenie, kožné lézie
Menej časté
Zmena farby pokožky, hyperpigmentácia kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Velmi bezne
Myalgia
spoločný
Artralgia, svalové kŕče, bolesť chrbta, bolesť končatín, muskuloskeletálna bolesť, bolesť kostí
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté
Dyzúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Velmi bezne
Pyrexia, únava, ochorenie podobné chrípke, asténia, zimnica, periférny edém
spoločný
Podráždenosť, bolesť, malátnosť, reakcie v mieste vpichu, nekardiálna bolesť na hrudníku, edém, vyrážka v mieste vpichu, nepríjemné pocity na hrudníku, svrbenie v mieste vpichu
Diagnostické testy
spoločný
Zvýšený bilirubín v krvi, znížená hmotnosť, znížený počet bielych krviniek, znížený hemoglobín, znížený počet neutrofilov, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (INR), predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas, zvýšená hladina glukózy v krvi, zníženie albumínu v krvi, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme
Populácia klinickej štúdie v AAS
Poruchy krvi a lymfatického systému
spoločný
Neutropénia, infarkt sleziny
Poruchy metabolizmu a výživy
spoločný
Preťaženie železom, strata chuti do jedla, hypoglykémia, zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy
Velmi bezne
Nespavosť
spoločný
Úzkosť, depresia
Poruchy nervového systému
Velmi bezne
Bolesť hlavy, závrat
spoločný
Synkopa
Očné poruchy
spoločný
Suché oko, svrbenie očí, katarakta, očná žltačka, rozmazané videnie, zhoršenie zraku, plaváky
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Velmi bezne
Kašeľ, dyspnoe, bolesť orofaryngu, rinorea
spoločný
Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Velmi bezne
Bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť
spoločný
Krvácanie z ďasien, pľuzgiere na sliznici ústnej dutiny, bolesť úst, vracanie, diskomfort brucha, bolesť brucha, zápcha, distenzia brucha, dysfágia, sfarbená stolica, opuchnutý jazyk, poruchy črevnej motility, plynatosť
Poruchy pečene a žlčových ciest
Velmi bezne
Zvýšené transaminázy
spoločný
Zvýšený bilirubín v krvi (hyperbilirubinémia), žltačka
Neznáme
Drogami indukované poškodenie pečene *
* U pacientov s ITP a HCV boli hlásené prípady poškodenia pečene vyvolaného liekom
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Velmi bezne
Modriny
spoločný
Petechie, vyrážka, svrbenie, žihľavka, kožné lézie, makulárna vyrážka
Menej časté
Zmena farby pokožky, hyperpigmentácia kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Velmi bezne
Artralgia, svalové kŕče, bolesť v končatinách
spoločný
Bolesť chrbta, myalgia, bolesť kostí
Poruchy obličiek a močových ciest
spoločný
Chromatúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Velmi bezne
Únava, febrilná neutropénia, pyrexia
spoločný
Asténia, periférny edém, zimnica, malátnosť
Diagnostické testy
spoločný
Zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Trombotické / tromboembolické príhody (TEE)
V 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov s chronickou ITP, ktorí dostávali eltrombopag (n = 446), 17 subjektov zaznamenalo celkom 19 tromboembolických príhod, ktoré zahŕňali (v poradí podľa klesajúcej frekvencie) trombózu hlbokých žíl (n = 6) , pľúcna embólia (n = 6), akútny infarkt myokardu (n = 2), mozgový infarkt (n = 2), embólia (n = 1) (pozri časť 4.4).
V placebom kontrolovanej štúdii (n = 288, bezpečná populácia) po 2 týždňoch liečby pripravovanej na invazívne zákroky zažilo 6 zo 143 (4%) dospelých pacientov s chronickým ochorením pečene, ktorí dostávali eltrombopag, 7 TEE portálneho žilového systému. a 2 zo 145 subjektov (1%) v skupine s placebom mali 3 TEE. Päť zo 6 pacientov liečených eltrombopagom malo TEE s počtom krvných doštičiek> 200 000 / μl.
U osôb, u ktorých sa vyskytla TEE, neboli identifikované žiadne špecifické rizikové faktory, s výnimkou počtu krvných doštičiek ≥ 200 000 / mikroliter (pozri časť 4.4).
V kontrolovaných štúdiách s trombocytopenickými pacientmi infikovanými HCV (n = 1439) malo TEE 38 z 955 (4%) subjektov liečených eltrombopagom a 6 zo 484 subjektov (1%) v skupine s placebom. Trombóza portálnej žily bola najčastejšou TEE v oboch liečebných skupinách (2% u pacientov liečených eltrombopagom proti
Zlyhanie pečene (použitie s interferónom)
U pacientov s chronickou hepatitídou HCV s cirhózou môže byť pri liečbe interferónom alfa riziko hepatálnej dekompenzácie. V 2 kontrolovaných klinických skúšaniach s trombocytopenickými pacientmi s infekciou HCV bola hepatálna dekompenzácia (ascites, hepatálna encefalopatia, varixové krvácanie, spontánna bakteriálna peritonitída) hlásená častejšie v ramene eltrombopag (11%) ako v ramene s placebom (6%). U pacientov s nízkymi hladinami albumínu (≤ 35 g / l) alebo MELD skóre ≥ 10 na začiatku bolo trikrát vyššie riziko dekompenzácie pečene a zvýšené riziko smrteľných nežiaducich udalostí v porovnaní s pacientmi s menším ochorením pečene. Eltrombopag sa má týmto pacientom podávať len po starostlivom zvážení očakávaných prínosov oproti rizikám. U pacientov s týmito vlastnosťami je potrebné starostlivo sledovať príznaky a symptómy hepatálnej dekompenzácie (pozri časť 4.4).
Trombocytopénia po prerušení liečby
V 3 klinických skúšaniach kontrolovaných ITP bol po prerušení liečby pozorovaný prechodný pokles počtu krvných doštičiek pod úroveň východiskových hodnôt u 8% skupiny s eltrombopagom a 8% v skupine s placebom (pozri časť 4.4).
Zvýšený retikulín v kostnej dreni
V rámci programu nemal žiadny pacient dôkaz o klinicky relevantných abnormalitách kostnej drene alebo o klinických príznakoch naznačujúcich dysfunkciu kostnej drene. U malého počtu pacientov s ITP bola liečba eltrombopagom prerušená z dôvodu retikulínu kostnej drene (pozri časť 4.4).
Cytogenetické anomálie
V jednoramennej, otvorenej klinickej štúdii s AAS pacienti podstúpili aspiráty kostnej drene na vyhodnotenie cytogenetických abnormalít. Nová cytogenetická abnormalita bola hlásená u ôsmich (19%) pacientov, vrátane 5 pacientov, u ktorých bola zistená zmena chromozómu 7. V dvoch prebiehajúcich štúdiách (ELT116826 a ELT116643) boli cytogenetické abnormality zistené u 4/28 (14%) a 4/62 (6%) subjektov.
Hematologické novotvary
U troch (7%) pacientov v jednoramennej, otvorenej klinickej štúdii AAS bol MDS diagnostikovaný po liečbe eltrombopagom, v dvoch prebiehajúcich štúdiách (ELT116826 a ELT116643) bol MDS alebo AML diagnostikovaný u 1/28 (4 %) a 1/62 (2%) subjektov v každej štúdii.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom talianskej agentúry pre lieky. , webová stránka: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
V prípade predávkovania sa počet krvných doštičiek môže nadmerne zvýšiť a viesť k trombotickým / tromboembolickým komplikáciám. V prípade predávkovania je potrebné zvážiť orálne podanie prípravku obsahujúceho kovový katión, ako sú prípravky vápnika, hliníka alebo horčíka, na chelátovanie eltrombopagu a tým obmedzenie jeho absorpcie. Počet krvných doštičiek je potrebné starostlivo sledovať. Liečba eltrombopagom sa má znova začať podľa odporúčaného dávkovania a podávania (pozri časť 4.2).
V klinických štúdiách bolo hlásené predávkovanie, pri ktorom subjekt požil 5 000 mg eltrombopagu. Hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali miernu vyrážku, prechodnú bradykardiu, zvýšenie ALT a AST a únavu. Pečeňové enzýmy merané medzi 2. a 18. dňom po požití mali vrchol v AST 1,6 -krát l "ULN a ALT 3,9 -krát l" ULN a celkového bilirubínu 2,4 -krát l "ULN. Počet krvných doštičiek bol 672 000 / µl v 18. deň po požití a maximálny počet krvných doštičiek bol 929 000 / µl. Všetky udalosti po liečbe ustúpili bez následkov.
Pretože eltrombopag nie je významne vylučovaný obličkami a je silne viazaný na plazmatické proteíny, neočakáva sa, že hemodialýza bude účinnou metódou na zvýšenie eliminácie eltrombopagu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, iné systémové hemostatiká.
ATC kód: B02BX 05.
Mechanizmus akcie
Trombopoetín (TPO) je hlavný cytokín zapojený do regulácie megakarypoézy a tvorby krvných doštičiek a je endogénnym ligantom pre receptor TPO (TPO-R). Eltrombopag interaguje s transmembránovou doménou ľudského TPO-R a iniciuje signálnu kaskádu podobnú, ale nie identickú s endogénnym TPO, čo indukuje proliferáciu a diferenciáciu od progenitorových buniek kostnej drene.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdie chronickej autoimunitnej (idiopatickej) trombocytopénie (ITP)
Dve randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy III, RAISE (TRA102537) a TRA100773B a dve otvorené štúdie REPEAT (TRA108057) a EXTEND (TRA105325) hodnotili bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u dospelých pacientov s predtým liečenými chronická ITP.
Celkovo bol eltrombopag podávaný 277 pacientom s ITP najmenej 6 mesiacov a 202 pacientom najmenej 1 rok.
Dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie
RAISE: 197 pacientov s ITP bolo randomizovaných v pomere 2: 1 k eltrombopagu (n = 135) a placebu (n = 62) a randomizácia bola stratifikovaná podľa splenektómie, východiskového použitia pre TPI a východiskového počtu krvných doštičiek. Dávka eltrombopag bola upravené počas 6-mesačného liečebného obdobia na základe individuálneho počtu krvných doštičiek. Všetci pacienti začali užívať eltrombopag 50 mg. 29. deň až do konca liečby, od 15. dňa, 28% pacientov liečených eltrombopagom bolo udržovaných na ≤ 25 mg a 29 až 53% dostal 75 mg.
Okrem toho by pacienti mohli postupne znižovať súbežné lieky s ITP a dostávať záchrannú liečbu podľa miestnych liečebných pokynov. Viac ako polovica všetkých pacientov v každej liečebnej skupine mala ≥ 3 predchádzajúce terapie ITP a 36% malo predchádzajúcu splenektómiu.
Stredný počiatočný počet krvných doštičiek bol 16 000 / µl v oboch liečebných skupinách a v skupine s eltrombopagom zostal nad 50 000 / µl pri všetkých návštevách počas terapie, počínajúc 15. dňom; stredný počet krvných doštičiek v skupine s placebom však zostal
Odpoveď na počet krvných doštičiek medzi 50 000-400 000 / μl v neprítomnosti záchrannej liečby dosiahla signifikantne vyšší počet pacientov v skupine s eltrombopagom počas 6-mesačného liečebného obdobia, p
Tabuľka 4: Výsledky sekundárnej účinnosti zo štúdie RAISE
logistický regresný model upravený o randomizované stratifikačné premenné
b 21 zo 63 (33%) pacientov liečených eltrombopagom, ktorí užívali základný liek ITP, natrvalo prerušilo všetky základné lieky ITP.
Na začiatku viac ako 70% pacientov s ITP v každej liečebnej skupine hlásilo krvácanie akéhokoľvek typu (WHO stupeň 1-4) a viac ako 20% hlásilo klinicky významné krvácanie (stupeň WHO 2-4). Podiel pacientov liečených eltrombopagom s krvácaním akéhokoľvek typu (1. až 4. stupeň) a klinicky významným krvácaním (2. až 4. stupeň) klesol od východiskového stavu o približne 50% od 15. dňa do konca liečby v priebehu 6-mesačnej liečby. .
TRA100773B: L "koncový bod primárna účinnosť bola podiel respondenti, definovaní ako pacienti s ITP, u ktorých došlo v 43. deň k zvýšeniu počtu krvných doštičiek na ≥ 50 000 / μl zo základnej hodnoty 200 000 / μl respondenti, boli braní do úvahy tí, ktorí prerušili účasť z akéhokoľvek iného dôvodu neodpovedajúci bez ohľadu na počet krvných doštičiek. Celkom 114 pacientov s predtým liečenou chronickou ITP bolo randomizovaných v pomere 2: 1 na eltrombopag (n = 76) a placebo (n = 38).
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo štúdie TRA100773B
a - Logistický regresný model upravený o randomizované stratifikačné premenné
V RAISE aj v TRA100773B bola odpoveď na eltrombopag v porovnaní s placebom podobná bez ohľadu na používané liečivo ITP, splenektómiu a východiskový počet krvných doštičiek (≤ 15 000 / µl,> 15 000 / µl) pri randomizácii.
V štúdiách RAISE a TRA100773B v podskupine pacientov s ITP s východiskovým počtom krvných doštičiek ≤ 15 000 / μl nebola dosiahnutá požadovaná hladina (> 50 000 / µl) mediánu počtu krvných doštičiek, aj keď v oboch štúdiách 43% týchto pacientov liečených eltrombopagom odpovedal na konci 6-týždňového obdobia liečby. V štúdii RAISE navyše 42% pacientov s počiatočným počtom krvných doštičiek ≤ 15 000 / μl liečených eltrombopagom odpovedalo na konci 6 -mesačného liečebného obdobia. Štyridsaťdva až 60% pacientov liečených eltrombopagom v štúdii RAISE dostalo 75 mg od 29. dňa do konca liečby.
Otvorená štúdia s opakovanými dávkami (3 cykly po 6 týždňov liečby, striedané 4 týždne bez liečby) ukázala, že epizodické použitie s viacnásobnými cyklami eltrombopagu neviedlo k zníženiu odpovede.
Eltrombopag bol podávaný 302 pacientom s ITP v otvorenej pokračovacej štúdii EXTEND (TRA105325), 218 ukončených 1 rok, 180 ukončených 2 roky, 107 ukončených 3 rokov, 75 ukončených 4 rokov, 34 ukončených 5 rokov a 18 ukončených 6 rokov. Priemerný počet krvných doštičiek na začiatku bol 19 000 / μl pred podaním eltrombopagu. Medián počtu krvných doštičiek v 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7 rokoch štúdie bol 85 000 / mikroliter, 85 000 / mikroliter, 105 000 / mikroliter, 64 000 / mikroliter, 75 000 / mikroliter, 119 000 / mikroliter a 76 000 / mikroliter, mikroliter, resp.
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie porovnávajúce eltrombopag s inými terapeutickými možnosťami (napr. Splenektómia). Pred začatím liečby sa má zvážiť dlhodobá bezpečnosť eltrombopagu.
Pediatrická populácia (vo veku 1-17 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť eltrombopagu u pediatrických pacientov bola hodnotená v dvoch štúdiách. TRA115450 (PETIT2): Primárnym koncovým ukazovateľom bola trvalá odpoveď, definovaná ako podiel subjektov liečených eltrombopagom v porovnaní s placebom, ktorí dosiahli počet krvných doštičiek ≥ 50 000 / mcl najmenej 6 z 8 týždňov (pri absencii záchrannej terapie) medzi 5. a 5. týždňom. 12 počas randomizovaného dvojito zaslepeného obdobia. Subjekty, u ktorých bola diagnostikovaná chronická ITP najmenej 1 rok a ktorí boli refraktérni alebo relapsovali na najmenej jednu predchádzajúcu liečbu ITP alebo z nejakého dôvodu nemohli pokračovať v inej liečbe ITP a mali počet krvných doštičiek
Celkovo významne vyššie percento subjektov v skupine s eltrombopagom (40%) dosiahlo primárny koncový ukazovateľ (pomer šancí: 18,0 [95% IS: 2,3, 140,9] p
Tabuľka 6: Trvalé miery odpovedí krvných doštičiek podľa kohortového veku u pediatrických subjektov s chronickou ITP
Štatisticky menej subjektov liečených eltrombopagom vyžadovalo záchrannú liečbu počas randomizovaného obdobia ako subjekty liečené placebom (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).
Na začiatku hlásilo krvácanie (WHO stupne 1-4) 71% subjektov v skupine s eltrombopagom a 69% v skupine s placebom. V 12. týždni bol podiel subjektov liečených eltrombopagom, ktorí hlásili krvácanie, na polovicu oproti východiskovým hodnotám (36%). Na porovnanie, v 12. týždni 55% subjektov liečených placebom nehlásilo žiadne krvácanie.
Subjektom bolo umožnené obmedziť alebo prerušiť základnú liečbu ITP iba počas otvorenej fázy štúdie a 53% (8/15) subjektov bolo schopných znížiť (n = 1) alebo prerušiť (n = 7) základnú terapiu pre ITP, hlavne kortikosteroidy, bez nutnosti záchrannej terapie.
TRA108062 (PETIT): Primárnym koncovým ukazovateľom bolo percento subjektov, ktoré dosiahli počet krvných doštičiek ≥ 50 000 / mcl najmenej raz medzi 1. až 6. týždňom randomizovaného obdobia. Subjekty boli refraktérne alebo relapsovali na najmenej jednu predchádzajúcu terapiu ITP a s trombocytmi
Celkovo významne vyššie percento subjektov v skupine s eltrombopagom (62%) dosiahlo primárny koncový ukazovateľ (pomer šancí: 4,3 [95% IS: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Trvalá odpoveď bola pozorovaná u 50% počiatočných respondentov po 20 z 24 týždňov v štúdii PETIT 2 a 15 z 24 týždňov v štúdii PETIT.
Štúdie trombocytopénie súvisiace s chronickou hepatitídou HCV
Účinnosť a bezpečnosť eltrombopagu na liečbu trombocytopénie u pacientov infikovaných HCV bola hodnotená v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. ENABLE 1 používal na antivírusovú liečbu peginterferón alfa-2a plus ribavirín a ENABLE 2 používal peginterferón alfa- 2b plus ribavirín. Pacienti nedostali priamo pôsobiace antivírusové látky. Do oboch štúdií boli zaradení pacienti so skríningovým počtom krvných doštičiek (
Charakteristiky ochorenia na začiatku boli v oboch štúdiách podobné a boli v súlade s populáciou pacientov infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou. Väčšina pacientov mala HCV genotypu 1 (64%) a mala premosťujúcu fibrózu / cirhózu. Tridsaťjeden percent pacientov bolo predtým liečených na liečbu infekcie HCV, hlavne pegylovaného interferónu plus ribavirínu. Priemerný počet krvných doštičiek na začiatku bol 59 500 / μl v oboch liečebných skupinách: 0,8%, 28% a 72% prijatých pacientov malo krvné doštičky. počíta
Štúdie pozostávali z dvoch fáz - fáza antivírusovej predbežnej úpravy a fáza antivírusovej liečby. Vo fáze antivírusovej predbežnej liečby dostávali subjekty otvorený eltrombopag na zvýšenie počtu krvných doštičiek na ≥ 90 000 / ml pre POVOLENIE 1 a ≥ 100 000 / m ) alebo ≥ 100 000 / mcl (POVOLIŤ 2) boli 2 týždne.
L "koncový bod primárnou účinnosťou v oboch štúdiách bola trvalá virologická odpoveď (trvalé virologická odpoveď, SVR), definovaný ako percento pacientov s infekciou HCV s nezistiteľnou HCV RNA 24 týždňov po ukončení plánovaného obdobia liečby.
V oboch štúdiách infikovaných HCV dosiahol signifikantne vyšší podiel pacientov liečených eltrombopagom (n = 201, 21%) SVR v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (n = 65, 13%) (pozri tabuľku 7). Zlepšenie podielu pacientov dosahujúcich SVR bolo konzistentné vo všetkých podskupinách naprieč randomizačnými vrstvami (počiatočný počet krvných doštičiek (vs.> 50 000), vírusová záťaž (vs. ≥ 800 000 IU / ml) a genotyp (2/3 vs.. 1/4/6).
Tabuľka 7: Virologická odpoveď pacientov s infekciou HCV v POVOLENÍ 1 a POVOLENÍ 2
a Eltrombopag podávaný v kombinácii s peginterferónom alfa-2a (180 μg jedenkrát týždenne počas 48 týždňov pre genotypy 1/4/6; po dobu 24 týždňov pre genotypy 2/3) plus ribavirín (od 800
1 200 mg denne v 2 rozdelených dávkach perorálne)
b Eltrombopag podávaný v kombinácii s peginterferónom alfa-2b (1,5 mcg/kg jedenkrát týždenne počas 48 týždňov pre genotyp 1/4/6; po dobu 24 týždňov pre genotyp 2/3) plus ribavirín (800 až 1400 mg perorálne v 2 rozdelených dávkach)
c Cieľový počet krvných doštičiek bol ≥ 90 000 / mcl pre POVOLENIE 1 a ≥ 100 000 / mcl pre POVOLENIE 2. Pre POVOLENIE 1 bolo 682 pacientov randomizovaných do fázy antivírusovej liečby; 2 subjekty však potom odvolali svoj súhlas pred podaním antivírusovej terapie.
d hodnota p oproti placebu
a 64% subjektov zúčastňujúcich sa štúdie ENABLE 1 a ENABLE 2 malo genotyp 1
f Post-hoc analýzy
Ďalšie sekundárne pozorovania zo štúdií zahŕňali nasledujúce: Významne menej pacientov liečených eltrombopagom predčasne ukončilo antivírusovú liečbu v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (45% vs.. 60%, p = oproti 27%). Liečba eltrombopagom oddialila a znížila počet znížení dávky peginterferónu.
Ťažká aplastická anémia
Eltrombopag bol skúmaný v jednoramennej, jednocentrovej, otvorenej klinickej štúdii u 43 pacientov s ťažkou aplastickou anémiou s refraktérnou trombocytopéniou po najmenej jednej predchádzajúcej imunosupresívnej terapii (STI) as počtom krvných doštičiek ≤ 30 000 / μl.
Väčšina subjektov, 33 (77%), bola považovaná za "primárnu refraktérnu chorobu", definovanú ako "absenciu adekvátnej prvej odpovede na imunosupresívnu liečbu v akejkoľvek línii. Zostávajúcich 10 subjektov malo odpoveď krvných doštičiek. Nedostatočná na predchádzajúcich terapií. Všetkých 10 prijatých podstúpilo najmenej 2 predchádzajúce režimy imunosupresívnej terapie a 50% dostalo najmenej 3 predchádzajúce režimy imunosupresívnej terapie. Pacienti s diagnostikovanou anémiou
Fanconi, infekcia, ktorá nereaguje na vhodnú liečbu, klon PNH v neutrofiloch veľkosti ≥ 50%, bol zo štúdie vylúčený.
Na začiatku bol stredný počet krvných doštičiek 20 000 / μl, hemoglobín 8,4 g / dl, absolútny počet neutrofilov 0,58 x 109 / l a absolútny počet retikulocytov 24,3 x 109 / 1. Osemdesiatšesť percent pacientov bolo závislých na erytrocytoch transfúzií a 91% bolo závislých od transfúzií krvných doštičiek. Väčšina pacientov (84%) absolvovala predtým najmenej 2 imunosupresívne terapie. Traja pacienti mali na začiatku cytogenetické abnormality.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola hematologická odpoveď hodnotená po 12 týždňoch liečby eltrombopagom. Hematologická odpoveď bola definovaná ako dosiahnutie jedného alebo viacerých z nasledujúcich kritérií: 1) zvýšenie počtu krvných doštičiek na 20 000 / μl nad východiskovú hodnotu alebo počet krvných doštičiek stabilný s nezávislosťou na transfúzii pre minimálne 8 týždňov; 2) zvýšenie hemoglobínu o> 1,5 g / dl alebo zníženie transfúzií o ≥ 4 jednotky červených krviniek (RBC) počas 8 po sebe nasledujúcich týždňov; 3) zvýšenie absolútneho počtu neutrofilov (ANC) o 100% alebo zvýšenie ANC> 0,5 x 109 / l.
Miera hematologickej odpovede bola 40% (17/43 pacientov; 95% CI 25, 56) a väčšina odpovedí bola obmedzená na jednu líniu (13 / 17,76%), pričom boli zaznamenané 3 reakcie. Bi-lineárna a 1 tri -lineárna odpoveď v 12. týždni. Ak nebola pozorovaná žiadna hematologická odpoveď alebo nezávislosť na transfúzii, liečba Eltrombopagom bola ukončená po 16 týždňoch. Respondenti pokračovali v terapii v predĺženej fáze štúdie. Predĺžovacej fázy štúdie sa zúčastnilo celkom 14 pacientov. Deväť z týchto pacientov dosiahlo multilineárnu odpoveď, 4 z 9 pokračujúcich v liečbe a 5 postupne klesalo pri liečbe eltrombopagom a pri udržaní odpovede (sledovanie). Medián: 20,6 mesiaca, rozsah: 5,7 až 22,5 mesiaca) Zostávajúcich 5 pacientov prerušilo liečbu, tri v dôsledku relapsu pozorovaného pri návšteve predĺženia v treťom mesiaci.
Počas liečby eltrombopagom bolo 59% (23/39) nezávislých na transfúzii krvných doštičiek (28 dní bez transfúzie krvných doštičiek) a 27% (10/37) bolo nezávislých na transfúzii červených krviniek (56 dní bez transfúzie červených krviniek). Najdlhšie obdobie bez transfúzií krvných doštičiek u pacientov, ktorí nereagovali, bolo 27 dní (medián). Najdlhšie obdobie bez transfúzií krvných doštičiek u respondérov bolo 29 dní (medián). Najdlhšie obdobie bez transfúzie erytrocytov u respondérov bolo 266 dní (medián).
Viac ako 50% respondentov, ktorí boli na začiatku liečení závislí na transfúzii, malo> 80% zníženie potreby transfúzií krvných doštičiek aj červených krviniek oproti východiskovému stavu.
Predbežné výsledky z podpornej štúdie (štúdia ELT116826), prebiehajúcej nerandomizovanej, jednoramennej, otvorenej štúdie fázy II s jedným ramenom u refraktérnych subjektov s AAS, ukázali konzistentné výsledky. Údaje sú obmedzené na 21 zo 60 predpovedaných pacientov a hematologická odpoveď bola pozorovaná u 52% pacientov po 6 mesiacoch. Multilineárne reakcie boli hlásené u 45% pacientov.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika
Údaje o plazmatickej koncentrácii eltrombopagu - čas zhromaždený u 88 pacientov s ITP v TRA100773A a TRA100773B boli skombinované s údajmi od 111 zdravých dospelých jedincov v populačnej farmakokinetickej analýze. Sú uvedené odhady plazmatických AUC (0-?) A Cmax eltrombopagu u pacientov s ITP (tabuľka 8).
Tabuľka 8: Geometrický priemer (95% interval spoľahlivosti) plazmatických farmakokinetických parametrov eltrombopagu v rovnovážnom stave u dospelých s ITP
a-Odhady AUC (0-?) a Cmax na základe post-hoc populačných farmakokinetických hodnôt.
Údaje o plazmatických koncentráciách eltrombopagu zozbierané u 590 osôb infikovaných HCV zaradených do štúdií fázy III TPL103922 / ENABLE 1 a TPL108390 / ENABLE 2 boli skombinované s údajmi od pacientov infikovaných HCV zaradených do štúdie fázy II TPL102357 a zdravých dospelých jedincov v populačná farmakokinetická analýza. Odhady plazmatickej Cmax a AUC (0-?) eltrombopagu v plazme u pacientov infikovaných HCV zaradených do štúdií fázy 3 sú uvedené pre každú dávku v tabuľke 9.
Tabuľka 9 Geometrický priemer (95% IS) alo ustálený stav plazmatické farmakokinetické parametre eltrombopagu u pacientov s chronickou infekciou HCV
Údaje sú uvedené ako geometrický priemer (95% IS).
AUC (0-?) A Cmax na základe odhadov post-hoc populačná farmakokinetika pri najvyššej dávke v údajoch každého pacienta.
Absorpcia a biologická dostupnosť
Eltrombopag sa absorbuje s maximálnou koncentráciou 2 až 6 hodín po perorálnom podaní. Podávanie eltrombopagu súbežne s antacidami a inými výrobkami obsahujúcimi viacmocné katióny, ako sú mliečne výrobky a minerálne doplnky, výrazne znižuje expozíciu eltrombopagu (pozri časť 4.2).. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých dosiahol eltrombopag prášok na perorálnu suspenziu o 22% vyššiu plazmatickú AUC (0-a) v porovnaní s tabletovou formuláciou. Absolútna perorálna biologická dostupnosť eltrombopagu po podaní ľuďom nebola stanovená. Na základe vylučovania močom a metabolitov vylučovaných stolicou bola odhadnutá perorálna absorpcia látok príbuzných lieku po podaní jednorazovej dávky roztoku zo 75 mg eltrombopagu na najmenej 52%.
Distribúcia
Eltrombopag sa silne viaže na proteíny ľudskej plazmy (> 99,9%), prevažne na albumín. Eltrombopag je substrátom BCRP, ale nie je substrátom P-glykoproteínu alebo OATP1B1.
Biotransformácia
Eltrombopag sa metabolizuje predovšetkým štiepením, oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou, glutatiónom alebo cysteínom. V rádioaktívne značenej štúdii u ľudí predstavuje eltrombopag približne 64% AUC0-? plazmatická koncentrácia rádioaktívne značeného uhlia. Našli sa aj menšie metabolity v dôsledku glukuronidácie a oxidácie. Vzdelávanie in vitro naznačujú, že CYP1A2 a CYP2C8 sú zodpovedné za oxidačný metabolizmus eltrombopagu. Za glukuronidáciu sú zodpovedné uridíndifosfoglukuronyltransferázy UGT1A1 a UGT1A3 a za štiepenie môžu baktérie z dolného gastrointestinálneho traktu.
Vylúčenie
Po absorpcii je eltrombopag vo veľkej miere metabolizovaný. Prevažná cesta vylučovania eltrombopagu je stolicou (59%), pričom 31% dávky sa nachádza v moči ako metabolity. Nezmenená zlúčenina (eltrombopag) nie je detegovaná v moči. Nezmenený eltrombopag vylúčený stolicou predstavuje približne 20% dávky. Plazmatický eliminačný polčas eltrombopagu je približne 21-32 hodín.
Farmakokinetické interakcie
Na základe štúdie na ľuďoch s rádioaktívne označeným eltrombopagom zohráva glukuronidácia v metabolizme eltrombopagu menšiu úlohu. Štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch identifikovali UGT1A1 a UGT1A3 ako enzýmy zodpovedné za glukuronidáciu eltrombopagu. Eltrombopag je inhibítorom niekoľkých enzýmov UGT. in vitro. Klinicky významné liekové interakcie zahŕňajúce glukuronidáciu sa neočakávajú kvôli obmedzenému príspevku jednotlivých enzýmov UGT k glukuronidácii eltrombopag a potenciálnym súbežne podávaným liekom.
Približne 21% dávky eltrombopagu by mohlo prejsť oxidačným metabolizmom. Štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene identifikovali CYP1A2 a CYP2C8 ako enzýmy zodpovedné za oxidáciu eltrombopagu. Eltrombopag na základe údajov neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP in vitro a in vivo (pozri časť 4.5)
Vzdelávanie in vitro preukázal, že eltrombopag je inhibítorom transportéra OATP1B1 a je inhibítorom transportéra BCRP a eltrombopag v klinickej interakčnej štúdii zvyšuje expozíciu OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatínu (pozri časť 4.5). V klinických štúdiách s eltrombopagom bolo odporúčané 50% zníženie dávky statínov. Súbežné podávanie 200 mg cyklosporínu (inhibítor BCRP) znížilo Cmax eltrombopagu o 25% a AUCinf o 18%. Súbežné podávanie 600 mg cyklosporínu znížilo Cmax a AUCinf eltrombopagu o 39% a 24%, resp.
Eltrombopag chelátuje viacmocné katióny, ako je železo, vápnik, horčík, hliník, selén a zinok (pozri časti 4.2 a 4.5).
Podanie jednej 50 mg dávky eltrombopagu v tabletách so štandardným vysokokalorickým jedlom, raňajkami s vysokým obsahom tuku, ktoré zahŕňali mliečne výrobky, znížilo priemernú plazmatickú AUC0-a eltrombopagu o 59% a Cmax. V priemere o 65%.
Podanie jednorazovej dávky 25 mg eltrombopagu v prášku na perorálnu suspenziu s jedlom s vysokým obsahom vápnika, mierneho tuku a kalórií znížilo priemernú plazmatickú AUC0-a eltrombopagu o 75% a priemernú Cmax o 79%. Tento pokles expozície bol zoslabený, keď jedna 25 mg dávka prášku eltrombopagu na perorálnu suspenziu bola podaná 2 hodiny pred jedlom s vysokým obsahom vápnika (priemerná AUC0-a znížená o 20% a priemerná Cmax 14%).
Potraviny s nízkym obsahom vápnika (ovocie, chudá šunka, hovädzie mäso a ovocné šťavy bez pridania vápnika, horčíka alebo železa), sójové mlieko bez pridania a pšenica nemajú významný vplyv na plazmatickú expozíciu eltrombopagu bez ohľadu na obsah kalórií a tuku (pozri časti 4.2 a 4,5).
Špeciálne skupiny pacientov
Zlyhanie obličiek
Farmakokinetika eltrombopagu sa skúmala po podaní eltrombopagu dospelým subjektom s renálnou insuficienciou. Po podaní jednorazovej dávky 50 mg bola AUC0-a eltrombopagu o 32% až 36% nižšia u osôb s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a o 60% nižšia u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. variabilita a významné prekrývanie expozícií medzi pacientmi s renálnou insuficienciou a zdravými dobrovoľníkmi. Koncentrácie voľných (aktívnych) eltrombopagov pre tento liek s vysokou väzbou na proteíny neboli merané. pacienti s poruchou funkcie obličiek majú používať eltrombopag opatrne a pod starostlivým monitorovaním, napr. vykonávanie sérového kreatinínu a / alebo analýzy moču (pozri časť 4.2). Účinnosť a bezpečnosť eltrombopagu nebola stanovená. u osôb so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou a hepatálnou insuficienciou.
Pečeňová insuficiencia
Farmakokinetika eltrombopagu sa skúmala po podaní eltrombopagu dospelým subjektom s hepatálnou insuficienciou. Po podaní jednorazovej dávky 50 mg bola AUC0-a eltrombopagu o 41% vyššia u osôb s miernou poruchou funkcie pečene a o 80% až 93% vyššia u osôb so stredne ťažkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Závažné v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Medzi pacientmi s hepatálnou insuficienciou a zdravými dobrovoľníkmi bola značná variabilita a významné prekrývanie sa v expozíciách. Koncentrácie voľného (aktívneho) eltrombopagu pre tento silne viazaný liek na bielkoviny neboli merané.
Vplyv hepatálnej insuficiencie na farmakokinetiku eltrombopagu po opakovanom podaní bol hodnotený pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 28 zdravých dospelých a 714 pacientov s poruchou funkcie pečene (673 pacientov s infekciou HCV a 41 pacientov s chronickým ochorením pečene inej etiológie). Z týchto 714 pacientov malo 642 miernu hepatálnu insuficienciu, 67 malo stredne ťažkú hepatálnu insuficienciu a 2 mali ťažkú hepatálnu insuficienciu. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi mali pacienti s miernou poruchou funkcie pečene plazmatické hodnoty AUC (0-?) Eltrombopagu v plazme a pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene mali plazmatické hodnoty AUC eltrombopagu ( 0-?) Väčší ako približne 183% (95% IS: 90% až 459%).
Preto sa eltrombopag nemá používať u pacientov s ITP so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥ 5), pokiaľ očakávaný prínos neprevažuje nad identifikovaným rizikom trombózy portálnej žily (pozri časti 4.2 a 4.4). U pacientov infikovaných HCV začnite s eltrombopagom v dávke 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).
Závod
Vplyv východoázijskej etnicity na farmakokinetiku eltrombopagu bol hodnotený pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 111 zdravých dospelých (31 východoázijských) a 88 pacientov s ITP (18 východoázijských). Na základe odhadov. Z populačných farmakokinetických analýz východoázijskí pacienti s ITP (napr. ako Japonci, Číňania, Taiwanci a Kórejčania) mali približne o 49% vyššie hodnoty plazmatickej hodnoty AUC (0-?) eltrombopagu v plazme v porovnaní s pacientmi z iných krajín, ako sú obyvatelia Ázie, ktorí boli prevažne belošskí (pozri časť 4.2).
Vplyv východoázijského etnika (ako je čínsky, japonský, taiwanský, kórejský a thajský) na farmakokinetiku eltrombopagu sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 635 pacientov infikovaných HCV (145 východoázijských a 69 juhovýchodných ázijcov) Na základe odhadov z populácie farmakokinetickej analýzy mali pacienti východoázijského etnika približne o 55% vyššie plazmatické hodnoty AUC (0-?) eltrombopagu v plazme v porovnaní s pacientmi iných rás, ktorí boli prevažne belošského pôvodu (pozri časť 4.2).
Sex
Vplyv pohlavia na farmakokinetiku eltrombopagu sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 111 zdravých dospelých (14 žien) u 88 pacientov s ITP (57 žien).Na základe odhadov z populačných farmakokinetických analýz mali pacientky s ITP o približne 23% vyššie plazmatické hodnoty AUC (0-?) Eltrombopagu v plazme v porovnaní s mužskými pacientmi, bez úpravy hmotnostných rozdielov.
Vplyv pohlavia na farmakokinetiku eltrombopagu sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 635 pacientov infikovaných HCV (260 žien). Na základe odhadov modelu mali pacientky s infekciou HCV približne o 41% vyššie hodnoty plazmatickej hodnoty AUC (0-?) Eltrombopagu v porovnaní s mužskými pacientmi.
Vek
Vplyv veku na farmakokinetiku eltrombopagu sa hodnotil pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 28 zdravých osôb, 673 pacientov s infekciou HCV a 41 pacientov s chronickým ochorením pečene inej etiológie s vekovým rozsahom 19. vek 74. Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o použitie eltrombopagu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov. Na základe modelových odhadov mali starší pacienti (≥ 65 rokov) približne o 41% vyššie hodnoty plazmatickej hodnoty AUC (0-?) Eltrombopagu v plazme v porovnaní s mladšími pacientmi (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia (vo veku 1-17 rokov)
Farmakokinetika eltrombopagu bola hodnotená u 168 pediatrických subjektov s ITP v dvoch štúdiách jedenkrát denne, TRA108062 / PETIT a TRA115450 / PETIT-2. Zjavný plazmatický klírens eltrombopagu po perorálnom podaní (CL / F) sa zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou.
Účinky rasy a pohlavia na odhady CL / F eltrombopagu v plazme boli u pediatrických a dospelých pacientov konzistentné. Východoázijskí pediatrickí pacienti s ITP mali približne o 43% vyššiu plazmatickú AUC eltrombopagu (0-?) Ako pacienti z krajín mimo Ázie. Detské pacientky s ITP mali približne 25% nárast „plazmatickej AUC (0-?) Eltrombopagu v porovnaní s mužskými pacientmi. .
Farmakokinetické parametre eltrombopagu u pediatrických subjektov s ITP sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10. Geometrický priemer (95% IS) farmakokinetických parametrov plazmatickej koncentrácie eltrombopagu v rovnovážnom stave u pediatrických subjektov s ITP (dávkovací režim 50 mg jedenkrát denne)
Údaje sú uvedené ako geometrický priemer (95% IS). AUC (0-?) A Cmax sú založené na farmakokinetických odhadoch populácie post hoc.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Eltrombopag nestimuluje produkciu krvných doštičiek u myší, potkanov alebo psov kvôli špecifickosti jedinečného receptora TPO. Údaje získané od týchto zvierat preto nepredstavujú úplný model na vyhodnotenie potenciálnych farmakologicky príbuzných nepriaznivých účinkov eltrombopagu na ľudí, vrátane reprodukčné a karcinogénne štúdie.
U hlodavcov bol detekovaný katarakta súvisiaca s liečbou a bola závislá od dávky a času. Pri expozíciách vyšších ako 6-násobok klinickej expozície u ľudí u dospelých pacientov s ITP pri dávke 75 mg / deň a pri expozíciách, ktoré boli 3-krát vyššie ako klinická expozícia u ľudí u dospelých pacientov infikovaných HCV pri dávke 100 mg / deň, boli expozície na základe AUC, katarakty pozorované u myší po 6 týždňoch a u potkanov po 28 týždňoch liečby. Pri expozíciách vyšších alebo rovnajúcich sa 4 -násobku klinickej expozície človeka u pacientov s ITP pri dávke 75 mg / deň a pri expozíciách, ktoré sú dvojnásobkom klinickej expozície u ľudí u pacientov infikovaných HCV pri dávka 100 mg / deň, expozície založené na AUC, katarakta sa pozorovala u myší po 13 týždňoch a u potkanov po 39 týždňoch liečby. Pri netolerovaných dávkach u mladistvých potkanov pred odstavením podaných od 4. do 32. dňa (približne 2 ľudské roky na konci dávkovacieho obdobia) sa pozorovali očné zákaly (histológia sa nevykonávala) pri rovnakých dávkach 75 mg / deň až 9 -násobok maximálnej klinickej expozície u detí u pediatrických pacientov s ITP na základe AUC. U mladistvých potkanov, ktorým boli tolerované dávky 5 -násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC, sa však u mladších potkanov nepozorovala žiadna katarakta. Po 52 týždňoch liečby (2 -násobok klinickej expozície u ľudí u dospelých) sa u dospelých psov nepozoroval žiadny zákal. alebo pediatrických pacientov s ITP v dávke 75 mg / deň a ekvivalentnej klinickej expozícii u ľudí u pacientov s infekciou HCV v dávke 100 mg / deň, na základe AUC).
V štúdiách na myšiach a potkanoch trvajúcich až 14 dní bola pozorovaná renálna tubulárna toxicita pri expozíciách, ktoré boli spravidla spojené s morbiditou a mortalitou. Tubulárna toxicita bola tiež pozorovaná v 2-ročnej štúdii orálnej karcinogenity na myšiach v dávkach 25, 75 a 150 mg / kg / deň. Účinky boli menej závažné pri nižších dávkach a boli charakterizované radom regeneračných modifikácií. Expozícia pri najnižšej dávke bola 1,2 alebo 0,8 -násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg / deň a 0,6 -násobku klinickej expozície u ľudí u pacientov s HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície na základe AUC. Renálne účinky neboli u potkanov pozorované po 28 týždňoch ani u psov po 52 týždňoch pri expozíciách 4 a 2 -násobku klinickej expozície. u ľudí u dospelých pacientov s ITP a 3 a 2 -násobku klinickej expozície u ľudí u pediatrických pacientov s ITP v dávke 75 mg / deň a pri expozíciách 2 -krát a ekvivalentných klinickej expozícii u ľudí s HCV v dávke 100 mg / deň, expozície založené na AUC.
Degenerácia a / alebo nekróza hepatocytov, často sprevádzaná zvýšenými sérovými pečeňovými enzýmami, bola pozorovaná u myší, potkanov a psov v dávkach, ktoré súviseli s morbiditou a mortalitou alebo boli zle tolerované. Po chronickej liečbe u potkanov (28 týždňov) a psov (52 týždňov) pri expozíciách 4 alebo 2 -násobku klinickej expozície u dospelých pacientov s ITP a expozícií 3 alebo 2 -násobku klinickej expozície neboli pozorované žiadne účinky na pečeň. pri dávke 75 mg / deň a 2 -krát alebo ekvivalentnej klinickej expozícii u ľudí u pacientov infikovaných HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície založené na AUC.
V krátkodobých štúdiách v zle tolerovaných dávkach u potkanov a psov (expozícia väčšia ako 10 alebo 7-násobok klinickej expozície u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP v dávke 75 mg / deň a expozícia väčšia ako 4-krát l bola pozorovaná expozícia u pacientov infikovaných HCV v dávke 100 mg / deň, expozície založené na AUC), znížený počet retikulocytov a regeneračná erytroidná hyperplázia kostnej drene (iba potkan). Pozoruhodné účinky na počet červených krviniek alebo retikulocytov po liečbe až 28 týždňov u potkanov, 52 týždňov u psov a 2 roky u myší alebo potkanov v maximálne tolerovaných dávkach, čo zodpovedalo 2 až 4-násobku expozície klinickej expozície človeka u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg / deň a pri expozíciách menších ako 2-násobok klinickej expozície človeka u pacientov infikovaných HCV pri dávke 100 mg / deň je expozícia ióny na základe AUC.
Endosteálna hyperostóza bola pozorovaná v 28-týždňovej štúdii toxicity na potkanoch pri neznesiteľnej dávke 60 mg / kg / deň (6-násobok alebo 4-násobok klinickej expozície človeka u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávke 75 mg / deň a 3 násobok klinickej expozície človeka u pacientov infikovaných HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície na základe AUC). U myší alebo potkanov sa nepozorovali žiadne kostné zmeny po celoživotnej expozícii (2 roky) pri 4 alebo 2 -násobku klinickej expozície u ľudí u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP v dávke 75 mg / deň a dvojnásobku klinickej expozície u ľudí s HCV v dávke 100 mg / deň, expozície založené na AUC.
Eltrombopag nebol karcinogénny u myší v dávkach do 75 mg / kg / deň alebo u potkanov v dávkach do 40 mg / kg / deň (expozície do 4 alebo 2 -násobku klinickej expozície u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri dávka 75 mg / deň a dvojnásobok klinickej expozície človeka u pacientov infikovaných HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície založené na AUC). Eltrombopag nebol mutagénny ani klastogénny v testovacej mutácii na baktériách alebo v dvoch testoch in vivo u potkanov (mikronukleus a neplánovaná syntéza DNA, 10 -násobok alebo 8 -násobok klinickej expozície u ľudí u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP v dávke 75 mg / deň a 7 -násobok klinickej expozície u ľudí u pacientov s infekciou HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície založené na Cmax). V teste in vitro na myšacom lymfóme bol eltrombopag okrajovo pozitívny (zvýšené mutácie). Tieto pozorovania in vitro A in vivo naznačujú, že eltrombopag nepredstavuje genotoxické riziko pre ľudí.
Eltrombopag neovplyvňuje ženskú fertilitu, skorý vývoj embrya alebo embryofetálny vývoj u potkanov v dávkach do 20 mg / kg / deň (2-násobok klinickej expozície u dospelých a dospievajúcich pacientov (12 až 17 rokov) s ITP v dávke 75 mg / deň a ekvivalent klinickej expozície u ľudí u pacientov s infekciou HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície založené na AUC). Tiež nebol zaznamenaný žiadny vplyv na embryofetálny vývoj králikov v dávkach do 150 mg / kg / deň, čo je najvyššia testovaná dávka (0,3 až 0,5-násobok klinickej expozície človeka u pacientov s ITP pri dávke 75 mg / deň a u pacientov infikovaných HCV pacienti s dávkou 100 mg / deň, expozície založené na AUC). klinická expozícia človeka u pacientov s ITP v dávke 75 mg / deň a 3 -násobku klinickej expozície u ľudí u pacientov s infekciou HCV pri dávke 100 mg / deň deň, expozície založené na AUC), liečba eltrombopagom bola spojená s embryonálnou letalitou (zvýšené pre- a postimplantačné straty), zníženou telesnou hmotnosťou plodu a hmotnosťou tehotnej maternice v štúdii ženskej fertility a nízkym výskytom krčných rebier a znížením plodu telesná hmotnosť v štúdii fertility žien. Štúdia embryo-fetálneho vývoja Eltrombopag sa má používať počas gravidity iba vtedy, ak očakávaný prínos odôvodňuje potenciálne riziko pre plod (pozri časť 4.6). Eltrombopag nemal vplyv na plodnosť samcov potkanov v dávkach až do 40 mg / kg / deň, čo je najvyššia testovaná dávka (3 -násobok klinickej expozície u ľudí u pacientov s ITP pri dávke 75 mg / deň a 2 -násobok klinickej expozície u ľudí u pacientov infikovaných HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície založené na AUC). V štúdii pre- a postnatálneho vývoja na potkanoch nemali žiadne toxické účinky na graviditu, pôrod alebo laktáciu samíc potkanov F0 pri dávkach netoxických pre matku (10 a 20 mg / kg / deň) a žiadny vplyv na rast, vývoj, neurologické správanie alebo reprodukčnú funkciu potomstva (F1).
Eltrombopag bol detegovaný v plazme všetkých potomkov potkana F1 počas celého 22 -hodinového odberu vzoriek po podaní liečiva matkám F0, čo naznačuje, že expozícia novorodeneckých potkanov eltrombopagu bola pravdepodobne spôsobená laktáciou.
Vzdelávanie in vitro s eltrombopagom naznačujú potenciálne riziko fototoxicity; u hlodavcov sa však nepreukázala kožná fototoxicita (10 alebo 7 -násobok klinickej expozície u ľudí u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP v dávke 75 mg / deň a 5 -násobok klinickej expozície u ľudí u pacientov s infekciou HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície na základe AUC) alebo očnú fototoxicitu (expozície vyššie ako 4 -násobok klinickej expozície u ľudí u dospelých alebo pediatrických pacientov s ITP pri 75 mg / deň a 3 -násobok klinickej expozície u ľudí u pacientov infikovaných HCV pri dávke 100 mg / deň, expozície na základe AUC). Klinická farmakologická štúdia na 36 subjektoch nepreukázala žiadny dôkaz o zvýšení fotosenzitivity po podaní 75 mg eltrombopagu. Toto bolo merané oneskoreným fototoxickým indexom, avšak potenciálne riziko fotoalergie nemožno vylúčiť, pretože nie je možné vykonať špecifické predklinické štúdie.
U mladistvých potkanov nie sú žiadne nálezy, ktoré by naznačovali vyššie riziko toxicity pri liečbe eltrombopagom u pediatrických pacientov ako u dospelých s ITP.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
Jadro tabletu
Stearan horečnatý
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidón (K30)
Sodný glykolát škrobu
Obal tablety
Hypromelóza
Macrogol 400
Polysorbát 80
Oxid titaničitý (E171)
Revolade 25 mg filmom obalené tablety
Jadro tabletu
Stearan horečnatý
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Sodný glykolát škrobu
Obal tablety
Hypromelóza
Macrogol 400
Polysorbát 80
Oxid titaničitý (E171)
Revolade 50 mg filmom obalené tablety
Jadro tabletu
Stearan horečnatý
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Sodný glykolát škrobu
Obal tablety
Hypromelóza
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Macrogol 400
Oxid titaničitý (E171)
Revolade 75 mg filmom obalené tablety
Jadro tabletu
Stearan horečnatý
Manitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Sodný glykolát škrobu
Obal tablety
Hypromelóza
Červený oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)
Macrogol 400
Oxid titaničitý (E171)
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
4 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Filmom obalené tablety
Hliníkové blistre (PA / Alu / PVC / Alu) v balení obsahujúcom 14 alebo 28 filmom obalených tabliet a vo viacnásobnom balení obsahujúcom 84 (3 balenia po 28) filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Nepoužitý liek a odpady z tohto lieku musia byť zlikvidované v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Business park Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Revolade 12,5 mg filmom obalené tablety
EU/1/10/612/010
039827100
EU/1/10/612/011
039827112
EU/1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg filmom obalené tablety
EU/1/10/612/001
039827011
EU/1/10/612/002
039827023
EU/1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg filmom obalené tablety
EU/1/10/612/004
039827047
EU/1/10/612/005
039827050
EU/1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg filmom obalené tablety
EU/1/10/612/007
039827074
EU/1/10/612/008
039827086
EU/1/10/612/009
039827098
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 11. marca 2010
Dátum posledného obnovenia: 15. januára 2015
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
November 2016
