Príčinou Duchennovej svalovej dystrofie je mutácia génu kódujúceho dystrofín, proteín nevyhnutný pre zdravie a fungovanie svalov.
Duchennova svalová dystrofia sa začína prejavovať v prvých rokoch života, pričom ovplyvňuje činnosť hlavných svalov končatín; od tohto momentu sa podmienky pacientov zhoršujú pomaly, ale postupne: v detstve ich núti ísť na invalidný vozík a medzi dospievaním a začiatkom dospelosti spôsobuje prvé problémy so srdcom a dýchaním, ktorých vývoj bude do 30. roku života najčastejšou príčinou smrti.
Na Duchennovu svalovú dystrofiu bohužiaľ stále neexistuje liek; chorí sa však môžu spoľahnúť na rôzne symptomatické ošetrenia, ktoré sú schopné zmierniť symptómy a predĺžiť dĺžku života.
Krátka pripomienka genetiky
Čo je DNA?
V jadre bunky je DNA biologická makromolekula, ktorá obsahuje všetky informácie potrebné pre správny vývoj a fungovanie buniek živých organizmov, v ktorých je prítomná.
Čo sú chromozómy?
Chromozómy sú štruktúrne jednotky, v ktorých je organizovaná DNA.
Každá bunka zdravého človeka obsahuje 22 párov autozomálnych (alebo bez pohlavia) chromozómov a jeden pár pohlavných chromozómov (u mužov ide o X a Y a u žien o dva X).
Jeden chromozóm z každého páru z 23 je od matky, zatiaľ čo druhý pochádza od otca.
Čo sú to gény?
Gény sú krátke úseky (alebo sekvencie) DNA so zásadným biologickým významom: z nich v skutočnosti pochádzajú molekuly zásadné pre život: proteíny.
Pre každý gén existujú dve verzie, nazývané alely, ktoré patria, jedna, k materskému chromozómu a druhá k otcovskému chromozómu.
Čo je to genetická mutácia?
Je to „zmena sekvencie DNA, ktorá tvorí gén.
V dôsledku tejto zmeny je výsledný proteín buď defektný alebo úplne chýba; v oboch prípadoch môžu byť účinky škodlivé tak pre život bunky, v ktorej dochádza k mutácii, ako aj pre organizmus ako celok.
Duchennova svalová dystrofia: Ktoré svaly to ovplyvňuje?
Duchennova svalová dystrofia najskôr postihuje dobrovoľné svaly dolných a horných končatín, ktoré majú určitý vzťah k trupu. Typickými cieľmi ochorenia sú teda: kvadricepsy, iliopsoas a zadok, pokiaľ ide o dolné končatiny, a deltoidy, prsné, subcapularis, pokiaľ ide o horné končatiny.
V neskoršom štádiu sa DMD rozširuje na dýchacie svaly a myokard, aj keď to nie sú práve dobrovoľné svaly.
Je potrebné poznamenať, že prvé svaly, ktoré trpia Duchennovou svalovou dystrofiou, sú svaly dolných končatín.
Epidemiológia: Ako častá je Duchennova svalová dystrofia?
Pokiaľ ide o genetické mechanizmy, o ktorých sa bude diskutovať neskôr, Duchennova svalová dystrofia postihuje hlavne mužov a len zriedka ženy.
Podľa epidemiologických údajov by sa jeden z každých 3 500-6 000 mužov narodil s DMD.
Existujú rôzne formy svalovej dystrofie; spomedzi nich je ten z Duchenne najbežnejší.
Vedeli ste, že ...
V Taliansku by bolo asi 2 000 ľudí s Duchennovou svalovou dystrofiou.
Ďalšie informácie: Typy svalovej dystrofie .Mutácia zodpovedná za DMD má za následok úplnú absenciu dystrofínu.
Dystrofín
Dystrofín je proteín obsiahnutý v bunkách tvoriacich svalové vlákno. Vykonáva rôzne funkcie, najmä:
- Spája membránu svalového vlákna, nazývanú sarkolemma, s bunkovou membránou a extracelulárnou matricou.
- Reguluje pohyby iónu vápnika vo vnútri bunky (Poznámka: Vápnik je zodpovedný za kontrakciu svalov).
Pri nedostatku dystrofínu tieto procesy zlyhávajú a svalová bunka podlieha smrteľnému oxidačnému stresu.
Duchennova svalová dystrofia: patogenéza
ShutterstockNeprítomnosť dystrofínu má rôzne dôsledky:
- Dochádza k nadmernému prieniku vápenatých iónov do sarkolemmy. Táto udalosť spôsobuje nadmerný vstup vody do mitochondrií svalových buniek (myocytov), ktoré „prasknú“.
- Plazmatické membrány svalových buniek sa stávajú krehkými a ľahko sa lámu.
Táto krehkosť membrán spojená so stratou mitochondrií vedie k nekróze buniek. - Vyššie popísané udalosti majú rozhodne rýchlejší čas ako bunkové mechanizmy zodpovedné za opravu a výmenu narušených myocytov. To nevyhnutne vedie k postupnému zhoršovaniu situácie.
- Nahradzujúce mŕtve myocyty sú spojivové (alebo fibrotické) tkanivo a tukové bunky. Tento proces je zvýraznený jediným zdanlivým zväčšením niektorých svalov, rozšírením, ktoré odborníci definujú pojmom pseudohypertrofia.
Duchennova svalová dystrofia: Genetika
Duchennova svalová dystrofia je ochorenie, ktoré nasleduje po X-recesívnej dedičnej schéme:
- Súvisí s chromozómom X znamená to, že choroba závisí od mutácie génu umiestneného na pohlavnom chromozóme X;
- Recesívne to znamená, že obe alely zodpovedného génu musia byť mutované, aby sa patológia prejavila.
DMD postihuje predovšetkým mužské pohlavie z veľmi špecifického genetického dôvodu: muž má iba jeden chromozóm X (druhý je chromozóm Y), v dôsledku čoho mutácia génu v ňom prítomného pripravuje celý organizmus o kódovaný proteín. gén; žena má naopak dva chromozómy X a v prípade genetických chorôb s recesívnou dedičnosťou mutácia iba jedného z nich nestačí na určenie patológie (zdravý chromozóm kompenzuje nedostatky zmutovaný).
Aby žena trpela Duchennovou svalovou dystrofiou, musia byť v géne dystrofínu zmutované oba chromozómy X: je to zriedkavá, ale nie nemožná okolnosť, ktorá sa vyskytuje asi u jednej z každých 50 000 žien.
V skutočnosti je potrebné poznamenať, že zo série komplexných genetických dôvodov, ktoré tu nie sú podrobne uvedené, sa DMD môže vyskytnúť aj u niektorých žien s iba jedným mutovaným chromozómom X.
Duchennova svalová dystrofia: dedičnosť a prenos
ShutterstockDuchennova svalová dystrofia môže byť dedičnou chorobou; genetická choroba je stav spôsobený mutáciami prenášanými od jedného z rodičov (alebo dokonca od oboch).
Vo väčšine prípadov je dedičná DMD vyvolaná „stretnutím zdravého muža a ženy, ktorá je zdravým nosičom choroby. Mutácia v géne kódujúcom dystrofín.
V takejto situácii môžu byť choré iba deti mužského pohlavia; dcéry naopak môžu byť iba zdravými nositeľkami choroby.
To všetko sa deje z vyššie uvedeného dôvodu, ktorý sa týka rôzneho počtu chromozómov X prítomných v týchto dvoch pohlaviach.
Tu je podrobnejšie, čo sa môže stať, keď zdravý muž a zdravá žena s DMD počnú dieťa:
- THE synovia majú 50% pravdepodobnosť, že budú chorí alebo zdraví. Sú chorí, ak zdedia zmutovaný chromozóm X po matke, zatiaľ čo sú zdraví, ak zdedia chromozóm X bez mutácií od svojej matky.
- The dcéry majú 50% pravdepodobnosť, že budú zdraví alebo budú zdravým nosičom choroby. Sú zdravé, ak zdedia zdravý chromozóm X po matke, zatiaľ čo sú zdravými nosičmi, ak dostanú mutovaný X od matky.
Ako je vidieť, v skúmanej situácii, ako u synov, tak aj u dcér, vždy zohráva kľúčovú úlohu matka.
Treba poznamenať, že dedičná Duchennova svalová dystrofia môže byť tiež výsledkom stretnutia chorého muža so zdravou ženou, ktorá je nositeľom tejto choroby.
Za týchto výnimočných okolností majú deti mužského pohlavia 50% pravdepodobnosť, že budú zdravé alebo choré (z rovnakých dôvodov ako v predchádzajúcom prípade), zatiaľ čo dcéry ženy môžu byť zdravými nositeľkami choroby alebo choré (berúc do úvahy, že od ich dcéry otca vždy zdedia zmutovaný X, sú choré, ak dostanú aj zmutovaný chromozóm X matky).
V porovnaní s prvým analyzovaným prípadom je táto druhá situácia rozhodne vzácnejšia, dôkazom toho je, že jedna žena z 50 000 sa narodila s DMA.
Získaná Duchennova svalová dystrofia
Aj keď je Duchennova svalová dystrofia veľmi zriedkavá, môže byť tiež stavom, ktorý sa vyvinie krátko po počatí, počas embryonálneho vývoja, v dôsledku spontánnej mutácie.
V tomto prípade hovoríme o získanej Duchennovej svalovej dystrofii.
V získaných formách DMD sú rodičia zdraví a mutačná udalosť je úplne nezlučiteľná.
a bežať; následne sa tiež snaží rozhýbať ruky a krk.
Medzi dospievaním a začiatkom dospelosti slabosť ďalej postupuje a postihuje takmer všetky svaly, vrátane mimovoľných, zodpovedných za dýchanie a myokardu.
Je potrebné poznamenať, že v priebehu choroby sa u niektorých pacientov vyvinú aj kognitívne deficity a poruchy správania.
Ďalšie informácie: Príznaky Duchennovej svalovej dystrofieDuchennova svalová dystrofia: motorické symptómy
Charakteristické motorické prejavy Duchennovej svalovej dystrofie sú:
- Oneskorenie prvých krokov (Poznámka: môže sa vyskytnúť aj u zdravých detí);
- Obtiažna chôdza, beh, skákanie a lezenie po schodoch kvôli slabosti svalov dolných končatín;
- Chôdza je hojdacia, podobná „husi“ (vrtiaca alebo nakláňajúca sa chôdza);
- Hyposténia svalov horných končatín a krku;
- Ťažké vstávanie zo zeme. Pacient „lezie“ na seba, pričom si podopiera horné končatiny a kolená (Gowerov príznak);
- Rozšírenie teliat v dôsledku už uvedeného fenoménu známeho ako pseudohypertrofia;
- Lumbálna skolióza a hyperlordóza v dôsledku oslabenia svalov flexora bedra;
- Kontraktúry v dôsledku predĺženej nehybnosti, po ktorých nasledujú poruchy kĺbov.
Od konca detstva do začiatku puberty sú motorické ťažkosti postihujúce dolné končatiny také, že nútia pacienta používať invalidný vozík.
Do 21 rokov je pacient s DMD obvykle paralyzovaný od krku nadol.
Duchennova svalová dystrofia: kognitívne symptómy
Ako sa očakávalo, u niektorých pacientov s DMD sa časom vyvinú kognitívne deficity a poruchy správania.
Medzi tieto stavy patrí napríklad dyslexia, ADHD (porucha pozornosti s hyperaktivitou) a deficity krátkodobej pamäte.
Duchennova svalová dystrofia: komplikácie
Duchennova svalová dystrofia, typicky začínajúca v dospievaní alebo neskorom dospievaní, sa rozširuje na srdcové svaly (myokard), čo má za následok formu dilatačnej kardiomyopatie.
Následne choroba zahŕňa aj mimovoľné dýchacie svaly (bránica a medzirebrové svaly) a svaly zodpovedné za žuvanie; toto ďalšie zhoršenie najskôr len predisponuje k infekcii dýchacích ciest (napr. zápal pľúc) a neskôr spôsobí zlyhanie dýchania.
Je potrebné poznamenať, že medzitým sa objavuje aj osteoporóza (v dôsledku nútenej nehybnosti) a gastrointestinálne problémy (zápcha) súvisiace so stratou funkcie hladkých svalov čreva.
Kardiomyopatia a respiračné problémy progredujú až do smrteľného výsledku: smrť pacientov s Duchennovou svalovou dystrofiou sa zvyčajne vyskytuje v dôsledku kardio-respiračných komplikácií.
Vek smrti je u väčšiny pacientov okolo 30 rokov.
(fyzické vyšetrenie);Meranie kreatínkinázy
Krv obsahuje enzým, kreatínkinázu (CK alebo CPK).
Zistilo sa, že pacienti s DMD majú veľmi vysoké dávky kreatínkinázy, 10 až 100 -krát vyššie ako normálne.
Meranie hladín kreatínkinázy v krvi je užitočné pri identifikácii abnormálneho stavu postihujúceho svaly, ale nie je príliš špecifické: okrem DMD v skutočnosti niekoľko ďalších stavov spôsobuje významný nárast CK.
Biopsia svalov
Svalová biopsia je zvyčajne ďalším krokom po teste kreatínkinázy. Analýza vzorky svalového tkaniva v skutočnosti umožňuje študovať bunky, ktoré ho tvoria, vyhodnotiť stav svalových vlákien a kvantifikovať hladiny dystrofínu.
Odstránenie kúska svalu zahŕňa malú operáciu v lokálnej anestézii.
Svalová biopsia u pacienta s DMD: výsledky analýz
- Úplná absencia dystrofínu (nízke hladiny charakterizujú iné formy svalovej dystrofie).
- Prítomnosť fibro-tukového tkaniva namiesto svalu (znak pseudohypertrofie).
- Svalové vlákna degenerujú.
Elektromyografia
Elektromyografia je diagnostický postup zameraný na posúdenie zdravia svalov a periférnych nervov, ktoré riadia ich činnosť.
Na základe použitia elektród, ihlových elektród a nástroja nazývaného elektromyograf nám tento test umožňuje analyzovať svalovú aktivitu v reakcii na nervové podnety.
U ľudí s Duchennovou svalovou dystrofiou elektromyografia ukazuje, že svaly nereagujú na nervové impulzy ako za normálnych podmienok.
Elektromyografia pomáha diagnostikovať DMD, pretože rozlišuje patológie spôsobené svalovými dysfunkciami (ako sú svalové dystrofie) od chorôb nervového pôvodu, ktoré majú dôsledky na sval (napr. Choroby motorických neurónov).
Genetický test
Genetická analýza chromozomálneho profilu jednotlivca umožňuje identifikovať akékoľvek genetické mutácie ovplyvňujúce chromozómy.
Genetický test chromozomálneho profilu je zvyčajne diagnostickým vyšetrením, ktoré potvrdzuje prítomnosť alebo neprítomnosť Duchennovej svalovej dystrofie.
Genetické hodnotenie je možné vykonať nielen v postnatálnej fáze (po narodení), ale aj pred pôrodom (prenatálne).
Na postnatálny test postačuje vzorka krvi a následná analýza vzorky krvi; pri prenatálnom teste sú naopak dve možnosti: fetálna DNA (ktorá má malú chybovosť) a analýza vzorky plodovej vody odobratej amniocentézou alebo CVS (malé riziko potratu).
Fyzioterapia, motorická aktivita a ortopedické pomôcky
Fyzioterapia a pravidelná motorická aktivita sú nevyhnutné na spomalenie atrofie a oslabenia svalov.
Povzbudenie pacienta k pohybu, samozrejme pokiaľ je to možné, slúži na tonizáciu svalov a prevenciu (alebo aspoň oddialenie) niektorých komplikácií; telesné cvičenie je v skutočnosti proti osteoporóze, zápche a skolióze.
Neustála fyzioterapia, držanie tela a používanie ortopedických pomôcok aspoň čiastočne zachováva pohyblivosť kĺbov, šliach a svalov.
Zapamätaj si to ...
Keď je funkcia svalov dolných končatín úplne ohrozená, pacient s DMD je odkázaný na invalidný vozík.
V prítomnosti DMD môže užívanie kortikosteroidov pomôcť udržať svalovú hmotu a silu pacienta.
Kortikosteroidy bežne používané u pacientov s Duchennovou svalovou dystrofiou zahŕňajú prednizolón a deflazacort.
Liečba a prevencia komplikácií
Keď DMD komplikuje zdravie srdca a dýchacích svalov, pacient potrebuje lieky na kontrolu dilatačnej kardiomyopatie, prenosné dýchacie zariadenie na mechanickú ventiláciu a niekedy aj kardiostimulátor.
Okrem toho vždy, keď choroba dosiahne toto štádium, lekári odporúčajú zaobstarať si očkovaciu látku proti chrípke a pneumokokovú vakcínu, aby sa predišlo najčastejším infekciám dýchacích ciest u pacientov s DMD.
V prítomnosti ťažkej skoliózy je potrebná operácia; to isté platí, keď je funkcia žuvania úplne narušená (gastrostómia).
Vakcíny:
- Proti chrípke
- Anti-pneumokokové
Pravidelné kontroly:
- Test funkcie pľúc
- Hladina kyslíka v krvi.
Lieky na liečbu kardiomyopatie:
- Beta -blokátory;
- Diuretiká;
- ACE inhibítory.
Pravidelné kontroly:
- Elektrokardiogram;
- Echokardiogram;
- Ultrazvuk.
Lieky:
- Laxatíva proti zápche.
Chirurgia:
- Gastrostómia pre pacientov s ťažkosťami pri žuvaní a prehĺtaní.
Aby boli vaše kosti „silnejšie“:
- Podávanie vitamínu D a vápnika;
- Vystavenie slnečnému žiareniu.
Chirurgia:
- Tenotómia bedrového flexora;
- Predĺženie šliach. to achilleo
Schválené lieky na svalovú dystrofiu Duchenne
- V roku 2014 schválila EMA (Európska agentúra pre lieky) Ataluren, liek, ktorý preukázateľne zlepšuje symptómy pacientov s cystickou fibrózou a Duchennovou svalovou dystrofiou.
Je potrebné poznamenať, že účinky Atalurenu u pacienta s DMD sú viditeľné iba vtedy, ak je subjekt stále schopný chodiť.
Ataluren nie je práve schválený liek na Duchennovu svalovú dystrofiu. - V roku 2016 v USA FDA (Úrad pre potraviny a liečivá) schválil prvý špecifický liek proti Duchennovej svalovej dystrofii: je to Exondys 51, známy tiež ako eteplirsen.
Zdá sa, že tento liek je schopný podporovať produkciu dystrofínu, a tým brániť priebehu ochorenia.
Exondys 51 je indikovaný len na použitie u pacientov s formou DMD charakterizovanou „zmenou“ exónu 51 dystrofínového génu, ktorá postihuje 13% celkových prípadov Duchennovej svalovej dystrofie. - V roku 2019 a 2020 FDA schválil Vyondys 53 (golodirsen) a Viltepso (viltolarsen), dva špecifické lieky na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie.
Tieto lieky sú indikované iba na použitie u pacientov s formou DMD charakterizovanou "zmenou" exónu 53 dystrofínového génu, ktorá postihuje 8% celkových prípadov Duchennovej svalovej dystrofie.