Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)

Depresia a neurotransmitery

Depresia je závažné psychické ochorenie, ktoré postihuje mnoho ľudí. Zahŕňa náladu, myseľ a telo pacientov, ktorí sa cítia beznádejne a prežívajú pocit beznádeje, zbytočnosti a bezmocnosti.

O možnej etiológii depresívnej patológie bolo sformulovaných mnoho hypotéz. Jedným z nich je „monoaminergická hypotéza. Podľa tejto hypotézy je depresia spôsobená nedostatkom monoaminergických neurotransmiterov (preto monoamínov), ako sú serotonín (5-HT), noradrenalín (NA) a dopamín (DA). Antidepresívna terapia by preto mala byť schopná vyplniť túto medzeru.
Monoamíny sa syntetizujú v presynaptickom nervovom zakončení, uložia sa do vezikúl a potom sa uvoľňujú v synaptickej stene (priestor medzi terminálmi presynaptického a postsynaptického nervu) v reakcii na určité podnety.
Po uvoľnení z ložísk monoamíny interagujú s vlastnými receptormi - presynaptickými aj postsynaptickými -, aby vykonali svoju biologickú aktivitu.

Týmto spôsobom je umožnený prenos nervového impulzu z jedného neurónu na druhý.
Po vykonaní svojej funkcie sa monoamíny viažu na receptory zodpovedné za ich spätné vychytávanie (SERT na spätné vychytávanie serotonínu a NET na spätné vychytávanie norepinefrínu) a vracajú sa dovnútra presynaptického nervového terminálu.
Serotonín (5-HT) je považovaný za hlavný neurotransmiter zapojený do depresívnych patológií a zmeny jeho koncentrácie sú spojené s mnohými poruchami nálady.
Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (alebo SSRI) sú schopné - ako naznačuje názov - inhibovať spätné vychytávanie serotonínu vo vnútri presynaptického zakončenia, pričom podporuje zvýšenie signálu 5 -HT. Toto zvýšenie vedie k zlepšeniu depresívnej patológie.

História

Prvými syntetizovanými antidepresívami boli TCA (tricyklické antidepresíva). Bolo však poznamenané, že tieto antidepresíva - okrem toho, že inhibujú spätné vychytávanie monoamínu - blokovali aj iné systémy v tele, čo spôsobilo dlhý zoznam vedľajších účinkov, niektoré z nich veľmi vážne.
Pretože už pri použití prvých antidepresív bolo zrejmé, že serotonín má úlohu v etiológii depresie, cieľom farmaceutických chemikov bolo identifikovať a syntetizovať ideálne SSRI s cieľom získať vysoko selektívny liek na transportér spätné vychytávanie serotonínu a že má malú - alebo žiadnu - afinitu k neuroreceptorom zodpovedným za vedľajšie účinky TCA.

Zimeldina - chemická štruktúra

Prvý úspech bol dosiahnutý syntézou zimeldinederivát tricyklického antidepresíva amitriptylínu. Táto molekula bola v skutočnosti schopná selektívne inhibovať spätné vychytávanie 5-HT s minimálnym účinkom na spätné vychytávanie norepinefrínu; čo je dôležitejšie, zimeldín nemal typické vedľajšie účinky TCA.
Zimeldine sa tak stala vzorom pre rozvoj budúcich SSRI.

Klasifikácia

SSRI je možné klasifikovať podľa ich chemickej štruktúry nasledovne:

• Fenoxyfenylalkylamínyako fluoxetín, paroxetín, citalopram a escitalopram;
• Fenylalkylamínyako je sertralin;
• Iné typy SSRI (ako je fluvoxamín).

Mechanizmus akcie

SSRI inhibujú transportér zodpovedný za spätné vychytávanie serotonínu (SERT) a majú malú alebo žiadnu afinitu k transportu spätného vychytávania norepinefrínu.

Vďaka svojej vysokej afinite k SERT inhibujú SSRI väzbu serotonínu na jeho transportér. Táto inhibícia má za následok dlhší pobyt 5-HT v synaptickej stene. Vďaka tomu je serotonín schopný interagovať so svojimi receptormi - presynaptickými aj postsynaptickými - dlhší čas. Táto väčšia interakcia receptorov vedie k zvýšeniu serotonergného prenosu.
Ďalej sa zdá, že predĺžená liečba SSRI vedie k zníženiu väzbových miest pre serotonín na SERT, čo spôsobuje zníženie funkčnosti samotného transportéra, ktorý už nie je schopný viazať - teda spätné vychytávanie - veľké množstvo 5- HT.

Indikácie