Účinné látky: Bortezomib
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok.
Indikácie Prečo sa používa Velcade? Načo to je?
VELCADE obsahuje účinnú látku bortezomib, takzvaný „proteazómový inhibítor“. Proteazómy hrajú dôležitú úlohu pri kontrole funkcie a rastu buniek. Tým, že bortezomib zasahuje do ich funkcie, môže zabíjať rakovinové bunky.
VELCADE sa používa na liečbu mnohopočetného myelómu (typ malignity kostnej drene) u pacientov starších ako 18 rokov:
- samostatne alebo spolu s liekmi pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom alebo dexametazónom, u pacientov so zhoršujúcim sa (progresívnym) ochorením po absolvovaní aspoň jednej predchádzajúcej liečby alebo u ktorých transplantácia krvných kmeňových buniek zlyhala alebo nie je uskutočniteľná
- v kombinácii s liekmi melfalan a prednizón u pacientov s predtým neliečeným ochorením, ktorí nemôžu dostať vysokodávkovanú chemoterapiu s transplantáciou krvných kmeňových buniek.
- v kombinácii s dexametazónom alebo dexametazónom spolu s talidomidom u pacientov s predtým neliečeným ochorením a pred podaním vysokodávkovej chemoterapie s transplantáciou krvných kmeňových buniek (indukčná liečba)
VELCADE sa používa na liečbu lymfómu z plášťových buniek (typ malignity postihujúcej lymfatické uzliny) u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších. V tomto prípade sa VELCADE používa v kombinácii s liekmi rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín a prednizón u pacientov s predtým neliečeným ochorením a u ktorých nie je možná transplantácia krvných kmeňových buniek.
Kontraindikácie Kedy by sa Velcade nemal používať
Nepoužívajte VELCADE
- ak ste alergický na bortezomib, bór alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)
- ak máte závažné problémy s pľúcami alebo srdcom.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Velcade
Povedzte svojmu lekárovi, ak máte:
- nízky počet červených alebo bielych krviniek
- problémy s krvácaním a / alebo nízky počet krvných doštičiek
- hnačka, zápcha, nevoľnosť alebo vracanie
- predchádzajúce skúsenosti s mdlobami, závratmi alebo závratmi
- problémy s obličkami
- stredne závažné až závažné problémy s pečeňou
- predchádzajúce ťažkosti ako necitlivosť, mravčenie alebo bolesť v rukách alebo nohách (neuropatia)
- porucha srdca alebo krvného tlaku
- dýchavičnosť alebo kašeľ
- kŕče
- pásový opar (tiež sa nachádza okolo očí alebo sa šíri do zvyšku tela)
- príznaky syndrómu rozpadu nádoru, ako sú napríklad svalové kŕče, svalová slabosť, zmätenosť, zhoršené videnie alebo strata zraku a dýchavičnosť
- strata pamäti, ťažkosti s myslením, problémy s chôdzou alebo strata zraku. Môžu to byť príznaky závažnej mozgovej infekcie a váš lekár vám môže odporučiť ďalšie testy a kontroly.
Na pravidelnú kontrolu hodnôt vašich krviniek budete potrebovať pravidelné krvné testy pred a počas terapie VELCADE.
Ak máte lymfóm z plášťových buniek a dostávate rituximab spolu s VELCADE, povedzte to svojmu lekárovi:
- ak si myslíte, že máte hepatitídu alebo ste ju mali v minulosti V niektorých prípadoch môžu mať pacienti, ktorí mali hepatitídu B, nový záchvat hepatitídy, ktorý môže byť smrteľný. Ak ste v minulosti mali infekciu hepatitídou B, váš lekár vás bude musieť pozorne sledovať kvôli prejavom a symptómom aktívnej hepatitídy B.
Pred začatím liečby VELCADE si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov všetkých liekov, ktoré užívate v kombinácii s VELCADE.
Keď sa VELCADE podáva spolu s liekom talidomid, venujte zvláštnu pozornosť radám ohľadom tehotenského testovania a programu prevencie tehotenstva (pozri „Tehotenstvo a dojčenie“ v tejto časti).
Deti a dospievajúci
VELCADE by nemali používať deti a mladiství, pretože nie je známe, ako liek u týchto ľudí účinkuje.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok lieku Velcade
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Zvlášť povedzte svojmu lekárovi, ak užívate lieky obsahujúce niektorú z nasledujúcich účinných látok:
- ketokonazol, používaný na liečbu plesňových infekcií
- ritonavir, používaný na liečbu infekcie HIV - rifampicín, antibiotikum používané na liečbu bakteriálnych infekcií
- karbamazepín, fenytoín alebo fenobarbital, používané na liečbu epilepsie
- Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), používaný na liečbu depresie alebo iných stavov
- perorálne antidiabetiká.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
VELCADE by ste nemali používať, ak ste tehotná, pokiaľ to nie je nevyhnutné.
Muži a ženy na terapii VELCADE majú používať účinné antikoncepčné metódy počas liečby a ešte 3 mesiace po liečbe. Ak napriek týmto opatreniam otehotniete, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Počas užívania VELCADE by ste nemali dojčiť. Porozprávajte sa so svojím lekárom o najvhodnejšom čase začať znova dojčiť po ukončení terapie.
Liek talidomid spôsobuje vrodené chyby a smrť plodu. Keď sa VELCADE podáva spolu s talidomidom, musíte postupovať podľa programu prevencie tehotenstva talidomidu (pozri písomnú informáciu pre používateľov talidomidu).
Vedenie vozidla a obsluha strojov
VELCADE môže spôsobiť únavu, závrat, mdloby alebo rozmazané videnie. Ak sa u vás prejaví ktorýkoľvek z týchto príznakov, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje. Zvláštnu pozornosť venujte aj tomu, ak sa tieto účinky nevyskytujú.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Velcade: Dávkovanie
Váš lekár vypočíta dávku VELCADE v pomere k vašej výške a hmotnosti. Štandardná počiatočná dávka VELCADE je 1,3 mg / m2 telesného povrchu dvakrát týždenne. Váš lekár môže zmeniť dávku a celkový počet liečebných cyklov v závislosti od vašej reakcie na liečbu, výskytu určitých vedľajších účinkov a vášho celkového zdravotného stavu (napr. Problémy s pečeňou).
Mnohopočetný myelóm v progresii
Keď sa VELCADE podáva samotný, dostanete 4 dávky VELCADE intravenózne alebo subkutánne v 1., 4., 8. a 11. deň. Potom nasleduje 10-dňové obdobie „bez“ bez liečby.
Toto 21-dňové (3-týždňové) obdobie zodpovedá jednému cyklu liečby.
Môžete dostať až 8 cyklov (24 týždňov). Môžete tiež dostať VELCADE spolu s pegylovanými lipozomálnymi doxorubicínovými alebo dexametazónovými liekmi.
Keď sa VELCADE podáva spolu s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, dostanete 21-dňový cyklus intravenózneho alebo subkutánneho podania VELCADE a 30 mg / m intravenózne po injekcii VELCADE.
Môžete dostať až 8 cyklov (24 týždňov liečby).
Keď sa VELCADE podáva spolu s dexametazónom, absolvujete 21-dňový liečebný cyklus s intravenóznym alebo subkutánnym podaním VELCADE a perorálneho dexametazónu v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň, 21-dňového liečebného cyklu s VELCADE.
Môžete dostať až 8 cyklov (24 týždňov liečby).
Predtým neliečený mnohopočetný myelóm
Ak ste nikdy predtým neboli liečení na mnohopočetný myelóm a nie ste kandidátom na transplantáciu krvných kmeňových buniek, dostanete VELCADE spolu s ďalšími dvoma liekmi: melfalanom a prednizónom.
V tomto prípade je priebeh liečby 42 dní (6 týždňov). Dostane 9 cyklov (54 týždňov).
- V cykloch 1-4 sa VELCADE podáva dvakrát týždenne v 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. deň.
- V cykloch 5-9 sa VELCADE podáva raz týždenne v 1., 8., 22. a 29. deň.
Melphalan (9 mg / m2) a prednizón (60 mg / m2) sa podávajú ústami v 1., 2., 3. a 4. deň prvého týždňa každého cyklu.
Ak ste nikdy predtým neboli liečení na mnohopočetný myelóm a ste kandidátom na transplantáciu krvných kmeňových buniek, dostanete VELCADE intravenózne alebo subkutánne spolu s liekmi: dexametazónom alebo dexametazónom a talidomidom, ako indukčnou liečbou.
Keď sa VELCADE podáva spolu s dexametazónom, absolvujete 21-dňový liečebný cyklus s intravenóznym alebo subkutánnym podaním VELCADE a perorálnym dexametazónom 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň cyklu. -denná liečba VELCADE.
Dostanete 4 cykly (12 týždňov liečby).
Keď sa VELCADE podáva spolu s talidomidom a dexametazónom, dĺžka liečebného cyklu je 28 dní (4 týždne).
Dexametazón 40 mg sa podáva perorálne v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň 28-dňového liečebného cyklu s VELCADE a talidomid sa podáva perorálne v dávke 50 mg denne až do 14. dňa prvého cyklu a ak je to tolerované, dávka talidomidu sa zvýši na 100 mg v dňoch 15-28 a môže sa následne zvýšiť až na 200 mg denne od druhého cyklu. Môžete dostať až 6 cyklov (24 týždňov liečby).
Predtým neošetrený lymfóm z plášťových buniek
Ak ste v minulosti nedostali špecifickú liečbu lymfómu z plášťových buniek, budete dostávať VELCADE vnútrožilovo alebo subkutánne spolu s liekmi rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín a prednizón.
VELCADE sa podáva intravenózne alebo subkutánne v 1., 4., 8. a 11. deň, po ktorom nasleduje „odpočinok“ bez liečby. Liečebný kurz trvá 21 dní (3 týždne).
Môžete dostať až 8 liečebných cyklov (24 týždňov).
Nasledujúce lieky sa podávajú 1. deň každého 21-dňového liečebného cyklu VELCADE formou intravenóznej infúzie: rituximab v dávke 375 mg / m2, cyklofosfamid v dávke 750 mg / m2 a doxorubicín v dávke 50 mg / m2.
Prednison sa podáva perorálne v dávke 100 mg / m2 v 1., 2., 3., 4. a 5. deň liečebného cyklu VELCADE.
Ako sa VELCADE podáva
Tento liek je na intravenózne alebo subkutánne použitie. VELCADE bude podávať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami s používaním cytotoxických liekov. Prášok VELCADE sa musí pred podaním rozpustiť. To urobí zdravotnícky pracovník. Výsledný roztok sa potom rýchlo vstrekne do žily alebo subkutánne. L "injekcia do žily je rýchla, v priebehu 3 až 5 sekúnd. Subkutánna injekcia sa môže podať buď do stehna alebo do brucha.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa lieku Velcade
Pretože tento liek podáva váš lekár alebo zdravotná sestra, je nepravdepodobné, že by ste užili viac, ako by ste mali. V nepravdepodobnom prípade predávkovania bude váš lekár sledovať vedľajšie účinky.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Velcade
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto účinkov môžu byť závažné.
Ak dostanete VELCADE na mnohopočetný myelóm alebo lymfóm z plášťových buniek, povedzte to ihneď svojmu lekárovi, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich príznakov:
- svalové kŕče, svalová slabosť
- zmätenosť, narušená alebo strata zraku, slepota, záchvaty, bolesť hlavy
- dýchavičnosť, opuch nôh alebo zmeny srdcovej frekvencie, vysoký krvný tlak, únava, mdloby
- kašeľ a ťažkosti s dýchaním alebo zvieranie v hrudníku.
Liečba VELCADE môže veľmi často spôsobiť zníženie počtu červených a bielych krviniek a krvných doštičiek. Preto budete potrebovať pravidelné krvné testy pred a počas liečby VELCADE, aby ste pravidelne kontrolovali počet vašich krviniek. Môžete zaznamenať zníženie počtu:
- krvné doštičky, ktoré by vás mohli zvýšiť náchylnosť k tvorbe modrín alebo krvácaniu bez viditeľného poranenia (napríklad krvácanie do čriev, žalúdka, úst a ďasien alebo krvácanie do mozgu alebo pečene)
- červených krviniek, ktoré môžu spôsobiť anémiu, s príznakmi ako je únava a bledosť
- bielych krviniek, čo môže u vás spôsobiť väčšiu náchylnosť na infekcie alebo príznaky podobné chrípke.
Ak dostávate VELCADE na liečbu mnohopočetného myelómu, vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť, sú uvedené nižšie.
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)
- Senzibilizácia, znecitlivenie, pocit mravčenia alebo pálenia pokožky alebo bolesť rúk alebo nôh v dôsledku poškodenia nervov.
- Zníženie počtu červených a / alebo bielych krviniek (pozri vyššie).
- Horúčka.
- Pocit nevoľnosti alebo vracania, strata chuti do jedla.
- Zápcha s prebytočným plynom alebo bez neho (môže byť závažná).
- Hnačka: ak sa to stane, je dôležité, aby ste pili oveľa viac vody ako obvykle. Lekár vám môže predpísať lieky na kontrolu hnačky.
- Únava (únava), pocit slabosti.
- Bolesť svalov, bolesť kostí.
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)
- Nízky krvný tlak, náhly pokles krvného tlaku v stoji, ktorý môže viesť k mdlobám.
- Zvýšený krvný tlak.
- Znížená funkcia obličiek.
- Bolesť hlavy
- Celkový pocit choroby, bolesť, závrat, točenie hlavy, pocit slabosti alebo strata vedomia.
- Zimnica.
- Infekcie vrátane zápalu pľúc, respiračných infekcií, bronchitídy, plesňových infekcií, kašľa s hlienom, chorôb podobných chrípke.
- Infekcia herpes zoster (lokalizovaná vrátane okolia očí alebo rozšírená po tele).
- Bolesť na hrudníku alebo ťažkosti s dýchaním počas fyzickej aktivity.
- Rôzne typy kožných vyrážok (vyrážky).
- Svrbenie pokožky, hrudky na koži alebo suchá koža.
- Sčervenanie tváre alebo malé prestávky v kapilárach.
- Sčervenanie kože.
- Dehydratácia.
- Pálenie záhy, nadúvanie, grganie, plyn, bolesť žalúdka, črevné alebo žalúdočné krvácanie.
- Zmena funkcie pečene.
- Podráždenie úst alebo pier, sucho v ústach, vredy v ústach alebo bolesť v krku.
- Chudnutie, strata chuti.
- Svalové kŕče, svalové kŕče, svalová slabosť, bolesť v rukách a nohách.
- Rozmazané videnie.
- Infekcia vonkajšej vrstvy očí a vnútorného povrchu očných viečok (konjunktivitída).
- Krvácanie z nosa (krvácanie).
- Poruchy alebo problémy so spánkom, potenie, úzkosť, zmeny nálady, depresívna nálada, nepokoj alebo vzrušenie, zmeny duševného stavu, dezorientácia.
- Opuch tela vrátane opuchu okolo očí a iných častí tela.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
- Srdcové zlyhanie, srdcový záchvat, bolesť na hrudníku, nepríjemné pocity na hrudníku, zvýšený alebo znížený srdcový tep.
- Zlyhanie obličiek.
- Zápal žily, krvné zrazeniny v žilách a pľúcach.
- Problémy so zrážaním krvi.
- Porucha obehu.
- Zápal membrány obklopujúcej srdce alebo prítomnosť tekutiny v okolí srdca.
- Infekcie vrátane infekcií močových ciest, chrípky, herpetických vírusových infekcií, infekcií uší a celulitídy.
- Krv v stolici alebo krvácanie zo slizníc, napríklad z úst, vagíny.
- Cerebrovaskulárne poruchy.
- Ochrnutie, kŕče, pád, poruchy pohybu, abnormálna, zmenená alebo znížená citlivosť (pocit, sluch, chuť, pach), porucha pozornosti, chvenie, kŕče.
- Artritída, vrátane zápalu kĺbov prstov na rukách a nohách a čeľuste.
- Poruchy postihujúce pľúca, ktoré bránia vášmu telu získať dostatok kyslíka. Niektoré z nich zahŕňajú ťažkosti s dýchaním, dýchavičnosť, dýchavičnosť aj bez fyzickej aktivity, ťažkosti s plytkým dýchaním alebo potrebu zastaviť sa, sipot.
- Škytavka, poruchy reči.
- Zvýšená alebo znížená tvorba moču (poškodenie obličiek), bolestivé močenie alebo krv / bielkoviny v moči, zadržiavanie tekutín.
- Zmenená úroveň vedomia, zmätenosť, porucha alebo strata pamäte.
- Precitlivenosť
- Strata sluchu, hluchota alebo zvonenie v ušiach, nepríjemné pocity v uchu.
- Hormonálne zmeny, ktoré môžu ovplyvniť reabsorpciu solí a vody.
- Hyperaktivita štítnej žľazy.
- Neschopnosť vytvárať dostatok inzulínu alebo odolnosť voči normálnym hladinám inzulínu.
- Bolestivé alebo zapálené oči, nadmerne mokré oči, bolesť očí, suché oko, očné infekcie, výtok z očí, poruchy videnia, krvácanie do očí.
- Zväčšené lymfatické uzliny.
- Stuhnutosť kĺbov alebo svalov, pocit ťažoby, bolesť v slabinách.
- Vypadávanie vlasov alebo abnormálna štruktúra vlasov.
- Alergické reakcie.
- Sčervenanie alebo bolesť v mieste vpichu.
- Bolesť v ústach.
- Infekcia alebo zápal úst, vredy v ústach, pažeráku, žalúdku a črevách, niekedy spojené s bolesťou alebo krvácaním, zhoršená pohyblivosť čriev (vrátane upchatia čriev), ťažkosti v oblasti brucha alebo pažeráka, ťažkosti s prehĺtaním, vracanie krvi.
- Kožné infekcie.
- Bakteriálne a vírusové infekcie.
- Zubná infekcia.
- Zápal pankreasu, upchatie žlčových ciest.
- Bolesť v genitáliách, problémy s erekciou.
- Pribrať.
- Pocit smädu
- Hepatitída.
- Poruchy v mieste vpichu alebo v mieste katétra.
- Kožné reakcie alebo poruchy (ktoré môžu byť závažné a život ohrozujúce), vredy na koži.
- Modriny, pády a zranenia.
- Zápal alebo krvácanie krvných ciev, ktoré sa môžu prejaviť ako malé červené alebo purpurové bodky (zvyčajne na nohách), ktoré sa môžu podobať veľkým podliatinám na koži alebo tkanive.
- Benígne cysty.
- Závažný a reverzibilný stav mozgu, ktorý zahŕňa záchvaty, vysoký krvný tlak, bolesť hlavy, únavu, zmätenosť, slepotu alebo iné problémy so zrakom.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí)
- Srdcové problémy vrátane srdcového infarktu, angíny.
- Spláchne.
- Zmena farby žíl.
- Zápal miechového nervu.
- Problémy s uchom, krvácanie z ucha.
- Znížená činnosť štítnej žľazy.
- Budd-Chiariho syndróm (klinické príznaky sú spôsobené upchatím žíl pečene).
- Zmena alebo abnormálna funkcia čreva.
- Mozgové krvácanie (krvácanie).
- Žlté sfarbenie očí a kože (žltačka).
- Závažné príznaky alergickej reakcie (anafylaktický šok) zahŕňajú ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudníku alebo napätie na hrudníku a / alebo pocit závratu / slabosti, silnú svrbivú kožu alebo hrudky na koži, opuch tváre, pier, jazyka a / alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním, kolaps.
- Poruchy prsníka.
- Vaginálny výtok.
- Opuch genitálií.
- Neschopnosť tolerovať konzumáciu alkoholu.
- Úbytok alebo strata telesnej hmotnosti.
- Zvýšená chuť do jedla.
- Fistuly.
- Kĺbový výpotok.
- Cysta na membráne, ktorá pokrýva kĺby (synoviálne cysty).
- Zlomeniny.
- Rozpad svalových vlákien vedúci k ďalším komplikáciám.
- Zväčšená pečeň, pečeňové krvácanie.
- Rakovina obličiek
- Kožný stav podobný psoriáze.
- Rakovina kože.
- Bledosť pokožky.
- Zvýšenie počtu krvných doštičiek alebo plazmatických buniek (typ bielych krviniek) v krvi.
- Abnormálna reakcia na krvnú transfúziu.
- Čiastočná alebo úplná strata zraku.
- Znížené libido.
- Strata slín.
- Očný výčnelok.
- Fotofóbia (nadmerná citlivosť oka na svetlo).
- Zrýchlené dýchanie
- Bolesť v konečníku.
- Žlčové kamene.
- Pruh.
- Zranenia.
- Krehké alebo slabé nechty.
- Abnormálne ukladanie bielkovín v životne dôležitých orgánoch.
- Kóma
- Črevné vredy.
- Poškodenie viacerých orgánov.
- Smrť.
Ak dostanete VELCADE spolu s inými liekmi na liečbu lymfómu z plášťových buniek, vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť, sú uvedené nižšie.
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)
- Zápal pľúc.
- Strata chuti do jedla.
- Senzibilizácia, znecitlivenie, pocit mravčenia alebo pálenia pokožky alebo bolesť rúk alebo nôh v dôsledku poškodenia nervov.
- Nevoľnosť a zvracanie.
- Hnačka.
- Vredy v ústach.
- Črevná zápcha.
- Bolesť svalov, bolesť kostí.
- Vypadávanie vlasov alebo abnormálna štruktúra vlasov.
- Únava, pocit slabosti.
- Horúčka.
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)
- Infekcia herpes zoster (lokalizovaná, vrátane okolia očí alebo rozšírená po tele).
- Infekcia vírusom herpesu.
- Bakteriálne a vírusové infekcie.
- Respiračné infekcie, bronchitída, kašeľ s hlienom, ochorenie podobné chrípke.
- Plesňové infekcie.
- Precitlivenosť (alergická reakcia).
- Neschopnosť vytvárať dostatok inzulínu alebo odolnosť voči normálnym hladinám inzulínu.
- Zadržiavanie vody.
- Obtiažnosť alebo problémy so spánkom.
- Strata vedomia.
- Zmenená úroveň vedomia, zmätok.
- Pocit závratu.
- Zvýšená srdcová frekvencia, vysoký krvný tlak, potenie.
- Poruchy videnia, rozmazané videnie.
- Srdcové zlyhanie, srdcový záchvat, bolesť na hrudníku, nepríjemné pocity na hrudníku, zvýšený alebo znížený srdcový tep.
- Vysoký alebo nízky krvný tlak
- Náhly pokles krvného tlaku v stoji, ktorý môže viesť k mdlobám.
- Dýchavičnosť počas fyzickej aktivity.
- Kašeľ
- Škytavka
- Zvonenie v ušiach, nepríjemné pocity v uchu.
- Črevné alebo žalúdočné krvácanie.
- Bolesť brucha.
- Bolesť žalúdka, nadúvanie.
- Obtiažne prehĺtanie.
- Infekcia alebo zápal žalúdka a čriev.
- Bolesť brucha.
- Podráždenie úst alebo pier, bolesť hrdla.
- Zmena funkcie pečene.
- Svrbivá pokožka.
- Sčervenanie kože.
- Vyrážka.
- Svalové kŕče.
- Infekcie močových ciest.
- Bolesť v končatinách.
- Opuch tela vrátane opuchu okolo očí a iných častí tela.
- Zimnica.
- Sčervenanie a bolesť v mieste vpichu.
- Pocit všeobecnej nevoľnosti.
- Strata telesnej hmotnosti.
- Prírastok telesnej hmotnosti.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
- Hepatitída.
- Závažná alergická reakcia (anafylaktická reakcia), ktorej príznakmi môžu byť ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudníku alebo zvieranie na hrudníku a / alebo pocit závratu / slabosti, silná svrbiaca koža alebo hrudky na koži, opuch tváre, pier, jazyka a / alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním, kolaps.
- Poruchy pohybu, paralýza, kontrakcie.
- Závraty
- Strata sluchu, hluchota.
- Poruchy postihujúce pľúca, ktoré bránia vášmu telu získať dostatok kyslíka. Niektoré z nich zahŕňajú dýchacie ťažkosti, dýchavičnosť, dýchavičnosť aj bez fyzickej aktivity, plytké, sťažené alebo zastavené dýchanie, sipot.
- Krvné zrazeniny v pľúcach.
- Žlté sfarbenie očí a kože (žltačka).
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a škatuli po EXP.
Skladujte pri teplote nepresahujúcej 30 ° C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Rekonštituovaný roztok sa má použiť bezprostredne po príprave. Ak sa rekonštituovaný roztok nepoužije ihneď, za podmienky a čas použitia zodpovedá prípravný pracovník. Rekonštituovaný roztok je však pred podaním stabilný 8 hodín pri 25 ° C, ak sa uchováva v pôvodnej injekčnej liekovke a / alebo v injekčnej striekačke, pričom maximálna doba uchovávania rekonštituovaného lieku nepresahuje 8 hodín.
VELCADE je len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek a odpad musia byť zlikvidované v súlade s platnými miestnymi predpismi.
Termín "> Ďalšie informácie
Čo VELCADE obsahuje
- Účinnou látkou je bortezomib. Každá injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg bortezomibu (ako ester kyseliny boritej manitolu). Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml injekčného roztoku 1 mg bortezomibu.
- Ďalšie zložky sú manitol (E421) a dusík.
Rekonštitúcia na vnútrožilové použitie: Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml intravenózneho injekčného roztoku 1 mg bortezomibu.
Rekonštitúcia na subkutánne použitie: Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku na subkutánnu injekciu 2,5 mg bortezomibu.
Opis toho, ako VELCADE vyzerá a obsah balenia
VELCADE prášok na injekčný roztok je biely až krémovo biely.
Každé balenie VELCADE 3,5 mg obsahuje 1 sklenenú injekčnú liekovku 10 ml s modrým viečkom, zabalenú v priehľadnom blistri.
Termín "> Informácie pre zdravotníckych pracovníkov
Nasledujúce informácie sú určené len pre zdravotníckych pracovníkov
REKONŠTITÚCIA PRE INTRAVENÓZNU INJEKCIU
Poznámka: VELCADE je cytotoxické činidlo. Preto je potrebné pri manipulácii a príprave postupovať obzvlášť opatrne. Odporúča sa používať rukavice a iný ochranný odev, aby sa zabránilo kontaktu s pokožkou.
Z dôvodu absencie akéhokoľvek druhu konzervantov je potrebné počas manipulácie s VELCADE DODRŽIAVAŤ ASEPTICKÉ TECHNICKÉ NORMY.
- Príprava 3,5 mg injekčnej liekovky: Do injekčnej liekovky obsahujúcej prášok VELCADE pridajte 3,5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Lyofilizovaný prášok sa úplne rozpustí za menej ako 2 minúty.
Koncentrácia získaného roztoku sa rovná 1 mg / ml. Roztok bude číry a bezfarebný s konečným pH medzi 4 a 7. Nie je potrebné kontrolovať pH roztoku.
- Roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, aby sa skontrolovali prípadné častice alebo zmena farby. V prípade prítomnosti častíc alebo zmeny farby sa roztok nesmie použiť a má sa zlikvidovať.
Potvrďte koncentráciu v injekčnej liekovke, aby ste sa presvedčili, že správna dávka je podaná intravenózne (1 mg / ml).
- Rekonštituovaný roztok neobsahuje konzervačné látky a musí sa použiť bezprostredne po príprave, pričom je chemicky a fyzikálne stabilný 8 hodín pri 25 ° C v pôvodnej injekčnej liekovke a / alebo v injekčnej striekačke s maximálne 8 hodinami v injekčnej striekačke. Celková doba uchovávania rekonštituovaného lieku nesmie prekročiť 8 hodín pred podaním. Ak sa rekonštituovaný roztok nepoužije bezprostredne po príprave, je na zodpovednosti používateľa, aby dodržal podmienky a časy uchovávania produktu pred použitím.
Rekonštituovaný liek nie je potrebné chrániť pred svetlom.
SPRÁVA
- Po rozpustení odoberte príslušné množstvo rekonštituovaného roztoku v súlade s dávkou vypočítanou na základe povrchu tela pacienta.
- Pred použitím potvrďte dávku a koncentráciu v injekčnej striekačke (skontrolujte, či je injekčná striekačka označená na intravenózne podanie).
- Roztok vstreknite intravenózne ako 3–5 sekundový bolus periférnym alebo centrálnym intravenóznym katétrom.
- Intravenózny katéter prepláchnite sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%).
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok JE NA SUBKUTÁNNE ALEBO INTRAVENÓZNE POUŽITIE. Nepodávať iným spôsobom. Intratekálne podanie viedlo k úmrtiam.
DISPOZÍCIA
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie a zvyšný roztok má byť zlikvidovaný.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku treba zlikvidovať v súlade s miestnymi predpismi.
Nasledujúce informácie sú určené len pre zdravotníckych pracovníkov:
Iba 3,5 mg injekčnú liekovku je možné podať subkutánne, ako je popísané nižšie.
REKONŠTITÚCIA ZA PODKRÁTKU INJEKCIU
Poznámka: VELCADE je cytotoxické činidlo. Preto je potrebné pri manipulácii a príprave postupovať obzvlášť opatrne. Odporúča sa nosiť rukavice a iný ochranný odev, aby sa zabránilo kontaktu s pokožkou.
Z dôvodu absencie akéhokoľvek druhu konzervantov je potrebné počas manipulácie s VELCADE DODRŽIAVAŤ ASEPTICKÉ TECHNICKÉ NORMY.
- Príprava 3,5 mg injekčnej liekovky: Do injekčnej liekovky obsahujúcej prášok VELCADE pridajte 1,4 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Lyofilizovaný prášok sa úplne rozpustí za menej ako 2 minúty.
Koncentrácia získaného roztoku sa rovná 2,5 mg / ml. Roztok bude číry a bezfarebný s konečným pH medzi 4 a 7. Nie je potrebné kontrolovať pH roztoku.
- Roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, aby sa skontrolovali prípadné častice alebo zmena farby. V prípade prítomnosti častíc alebo zmeny farby sa roztok nesmie použiť a má sa zlikvidovať.
Potvrďte koncentráciu v injekčnej liekovke, aby ste sa presvedčili, že správna dávka je podaná subkutánne (2,5 mg / ml).
- Rekonštituovaný roztok neobsahuje konzervačné látky a musí sa použiť bezprostredne po príprave, pričom je chemicky a fyzikálne stabilný 8 hodín pri 25 ° C v pôvodnej injekčnej liekovke a / alebo v injekčnej striekačke s maximálne 8 hodinami v injekčnej striekačke. Celková doba uchovávania rekonštituovaného lieku nesmie prekročiť 8 hodín pred podaním. Ak sa rekonštituovaný roztok nepoužije bezprostredne po príprave, je na zodpovednosti používateľa, aby dodržal podmienky a časy uchovávania produktu pred použitím.
Rekonštituovaný liek nie je potrebné chrániť pred svetlom.
SPRÁVA
- Po rozpustení odoberte príslušné množstvo rekonštituovaného roztoku v súlade s dávkou vypočítanou na základe povrchu tela pacienta.
- Pred použitím potvrďte dávku a koncentráciu v injekčnej striekačke (skontrolujte, či je injekčná striekačka označená na subkutánne podanie).
- Roztok sa vstrekne subkutánne pod uhlom 45-90 °
- Rekonštituovaný roztok sa podáva subkutánne do stehien (vpravo alebo vľavo) alebo do brucha (vpravo alebo vľavo)
- Pri nasledujúcich podaniach je potrebné striedať miesto vpichu.
- Ak sa v mieste podania injekcie po subkutánnej injekcii VELCADE vyskytnú lokálne reakcie, môže sa podať nižšia koncentrácia 3,5 mg roztoku VELCADE (1 mg / ml namiesto 2,5 mg / ml) alebo sa odporúča prejsť na „intravenóznu injekciu.
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok JE NA SUBKUTÁNNE ALEBO INTRAVENÓZNE POUŽITIE. Nepodávať iným spôsobom. Intratekálne podanie viedlo k úmrtiam.
DISPOZÍCIA
Injekčná liekovka je len na jednorazové použitie a zvyšný roztok má byť zlikvidovaný.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku treba zlikvidovať v súlade s miestnymi predpismi.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU -
VELCADE 3,5 MG PRÁŠOK NA ROZTOK NA INJEKCIU
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE -
Každá injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg bortezomibu (ako ester kyseliny boritej manitolu).
Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml injekčného roztoku na subkutánne použitie 2,5 mg bortezomibu.
Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml injekčného roztoku na intravenózne použitie 1 mg bortezomibu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA -
Prášok na injekčný roztok.
Biely až krémovo biely prášok (tiež zhutnený).
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE -
04.1 Terapeutické indikácie -
VELCADE ako monoterapia alebo v kombinácii s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom alebo dexametazónom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom, ktorí už absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu a ktorí už podstúpili alebo nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek. .
VELCADE v kombinácii s melfalanom a prednizónom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na vysokodávkovanú chemoterapiu s transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek.
VELCADE v kombinácii s dexametazónom alebo s dexametazónom a talidomidom je indikovaný na indukčnú liečbu dospelých pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú spôsobilí na vysokodávkovanú chemoterapiu s transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek.
VELCADE v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s predtým neliečeným lymfómom z plášťových buniek, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania -
Liečba sa má začať a podávať pod dohľadom lekára vyškoleného a skúseného v používaní chemoterapeutických liekov.VELCADE má rekonštituovať zdravotnícky pracovník.
Dávkovanie pri liečbe progresívneho mnohopočetného myelómu (pacienti, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu liečbu)
Monoterapia
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenózne alebo subkutánne v odporúčanej dávke 1,3 mg / m² telesného povrchu dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v dňoch 1, 4, 8 a 11 v jednom 21 -dňovom liečebnom cykle Toto 3 -týždňové obdobie sa považuje za liečebný cyklus.
Po potvrdení úplnej odpovede sa odporúča, aby pacienti absolvovali 2 kurzy VELCADE.
Pacientom, ktorí reagujú na liečbu, ale nedosiahnu úplnú remisiu, sa odporúča podať celkovo 8 cyklov VELCADE.
Medzi podaním dvoch po sebe nasledujúcich dávok VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Úprava dávky počas liečby a jej obnovenie v monoterapii
Terapiu VELCADE je potrebné prerušiť na začiatku akejkoľvek nehematologickej toxicity 3. stupňa alebo akejkoľvek hematologickej toxicity 4. stupňa, okrem neuropatie, ako je uvedené nižšie (pozri tiež časť 4.4). V toxicite je možné liečbu VELCADE obnoviť v 25% nižšej dávke ( 1,3 mg / m² znížené na 1,0 mg / m; 1,0 mg / m znížené na 0,7 mg / m terapia jednoznačne prevažuje nad rizikami.
Neuropatická bolesť a / alebo periférna neuropatia
Pacienti, u ktorých sa vyskytne neuropatická bolesť súvisiaca s bortezomibom a / alebo periférna neuropatia, majú byť liečení podľa tabuľky 1 (pozri časť 4.4).
Pacienti s už existujúcou závažnou neuropatiou môžu byť liečení VELCADE iba po „starostlivom posúdení pomeru prínosu a rizika“.
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky * v prípade neuropatie súvisiacej s podávaním bortezomibu
Kombinovaná terapia s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenózne alebo subkutánne v odporúčanej dávke 1,3 mg / m² telesného povrchu dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň v jednom 21 -dňovom liečebnom cykle Toto 3 -týždňové obdobie sa považuje za liečebný cyklus. Medzi podaním dvoch po sebe nasledujúcich dávok VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa podáva v dávke 30 mg / m² 4. deň liečebného cyklu VELCADE ako intravenózna infúzia, ktorá trvá 1 hodinu po injekcii VELCADE.
Je možné vykonať až 8 cyklov tejto kombinovanej terapie, kým pacienti nevykazujú progresiu a tolerujú liečbu. Pacienti, ktorí dosiahnu úplnú odpoveď, môžu pokračovať v liečbe najmenej 2 cykly od prvého dôkazu úplnej odpovede, aj keď to vyžaduje liečbu viac ako 8 cyklov. Pacienti, ktorých hladiny paraproteínu naďalej klesajú po 8 cykloch, môžu pokračovať v terapii, pokiaľ je liečba tolerovaná a naďalej vykazovať odpoveď.
Ďalšie informácie o pegylovanom lipozomálnom doxorubicíne nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.
Kombinácia s dexametazónom
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenózne alebo subkutánne v odporúčanej dávke 1,3 mg / m² telesného povrchu dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v dňoch 1, 4, 8 a 11 v jednom 21 -dňovom liečebnom cykle Toto 3 -týždňové obdobie sa považuje za liečebný cyklus. Medzi podaním dvoch po sebe nasledujúcich dávok VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň liečebného cyklu VELCADE.
Pacienti, ktorí dosiahnu odpoveď na chorobu alebo stabilizáciu po 4 cykloch tejto kombinovanej terapie, môžu naďalej dostávať rovnakú kombináciu až 4 ďalšie cykly.
Ďalšie informácie o dexametazóne nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.
Úprava dávky pre kombinovanú liečbu u pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom
Pri úprave dávky VELCADE v kombinovanej terapii postupujte podľa odporúčaní pre úpravu dávky popísaných v časti monoterapie vyššie.
Dávkovanie na liečbu predtým neliečeného mnohopočetného myelómu u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na vysokodávkovanú chemoterapiu s transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek.
Kombinovaná terapia s melfalanom a prednizónom
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenózne alebo subkutánne v kombinácii s perorálnym melfalanom a perorálnym prednizónom, ako je uvedené v tabuľke 2. Za priebeh liečby sa považuje 6-týždňové obdobie. V cykloch 1-4 sa VELCADE podáva dvakrát týždenne v 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. deň. V cykloch 5-9 sa VELCADE podáva raz týždenne v 1., 8., 22. a 29. deň. Medzi podaním dvoch po sebe nasledujúcich dávok VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Melphalan a prednizón sa majú podávať perorálne v 1., 2., 3. a 4. deň prvého týždňa každého liečebného cyklu VELCADE. Podáva sa 9 liečebných cyklov tejto kombinovanej terapie.
Tabuľka 2: Rozpis odporúčaného dávkovania VELCADE v kombinácii s melfalanom a prednizónom
Úprava dávky počas liečby a jej obnovenie v kombinácii s melfalanom a prednizónom
Pred začatím nového kurzu terapie:
• počet krvných doštičiek by mal byť ≥ 70 x 109 / l a absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,0 x 109 / l
• Nehematologická toxicita sa musí znížiť na 1. stupeň alebo na východiskový stav
Tabuľka 3: Zmeny v dávkovaní počas nasledujúcich cyklov terapie VELCADE v kombinácii s melfalanom a prednizónom
Ďalšie informácie o melfaláne a prednizóne nájdete v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.
Dávkovanie na liečbu predtým neliečeného mnohopočetného myelómu u pacientov vhodných na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (indukčná terapia).
Kombinovaná terapia s dexametazónom
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenózne alebo subkutánne v odporúčanej dávke 1,3 mg / m² telesného povrchu dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v dňoch 1, 4, 8 a 11 v jednom 21 -dňovom liečebnom cykle Toto 3 -týždňové obdobie sa považuje za liečebný cyklus. Medzi podaním dvoch po sebe nasledujúcich dávok VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň liečebného cyklu VELCADE.
Podávajú sa štyri liečebné cykly tejto kombinovanej terapie.
Kombinovaná terapia s talidomidom a dexametazónom
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenózne alebo subkutánne v odporúčanej dávke 1,3 mg / m² telesného povrchu dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v dňoch 1, 4, 8 a 11 v jednom 28 -dňovom liečebnom cykle Toto 4 -týždňové obdobie sa považuje za liečebný cyklus.
Medzi podaním dvoch po sebe nasledujúcich dávok VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň liečebného cyklu VELCADE.
Thalidomid sa podáva perorálne v dennej dávke 50 mg v 1. až 14. deň; ak je tolerovaná, dávka sa zvýši na 100 mg v dňoch 15-28 a môže sa následne ďalej zvýšiť na 200 mg denne od 2. cyklu (pozri tabuľku 4).
Podávajú sa štyri liečebné cykly tejto kombinovanej terapie.
U pacientov, ktorí dosiahnu aspoň čiastočnú odpoveď, sa odporúčajú ďalšie 2 liečebné cykly.
Tabuľka 4: Dávkovanie kombinovanej terapie s VELCADE na liečbu predtým neliečeného mnohopočetného myelómu u pacientov vhodných na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.
Úprava dávky pre kandidátov na transplantáciu
Informácie o úprave dávky VELCADE pre neuropatiu nájdete v tabuľke 1.
Okrem toho, ak sa VELCADE podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami, v prípade toxicity sa má zvážiť vhodné zníženie dávky týchto liekov podľa odporúčaní v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.
Dávkovanie pre pacientov s predtým neliečeným lymfómom z plášťových buniek (MCL)
Kombinovaná terapia s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenózne alebo subkutánne v odporúčanej dávke 1,3 mg / m² telesného povrchu dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň, po ktorých nasleduje 10 -dňová prestávka v dňoch 12 až 21. Toto 3 -týždňové obdobie sa považuje za priebeh liečby Medzi podaním dvoch po sebe nasledujúcich dávok VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Odporúča sa 6 liečebných cyklov s touto kombinovanou terapiou. Pacienti s dokumentovanou prvou odpoveďou na 6. cyklus môžu dostať 2 ďalšie liečebné cykly.
Nasledujúce lieky sa podávajú ako intravenózna infúzia v deň 1 každého 3-týždňového liečebného cyklu s VELCADE: rituximab v dávke 375 mg / m², cyklofosfamid v dávke 750 mg / m² a doxorubicín v dávke 50 mg / m².
Prednison sa podáva perorálne v dávke 100 mg / m² v 1., 2., 3., 4. a 5. deň každého liečebného cyklu s VELCADE.
Úprava dávky počas liečby pacientov s predtým neliečeným MCL
Pred začatím nového kurzu terapie:
• Počet krvných doštičiek musí byť ≥ 100 000 buniek / mcL a absolútny počet neutrofilov (ANC) musí byť ≥ 1 500 buniek / mcL
• Počet krvných doštičiek by mal byť ≥ 75 000 buniek / mcL u pacientov s infiltráciou kostnej drene alebo sekvestráciou sleziny
• Hemoglobín musí byť ≥ 8 g / dl
• Nehematologické toxicity by mali byť znížené na 1. stupeň alebo na východiskový stav.
Liečba VELCADE sa má ukončiť na začiatku akejkoľvek nehematologickej toxicity súvisiacej s VELCADE ≥ ≥ 3 stupňa (okrem neuropatie) alebo hematologickej toxicity stupňa ≥ 3 (pozri tiež časť 4.4). Úpravu dávky pozri nižšie v tabuľke 5.
V prípade hematologickej toxicity je možné granulocytové rastové faktory podávať podľa miestnej štandardnej praxe. Preventívne používanie granulocytových rastových faktorov by sa malo zvážiť v prípade opakovaných oneskorení podávania liečebných cyklov. Ak je to klinicky vhodné, na liečbu trombocytopénie sa má zvážiť transfúzia krvných doštičiek.
Tabuľka 5: Úprava dávky počas liečby pacientov s predtým neliečeným MCL
Okrem toho, keď sa VELCADE podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými látkami, „v prípade toxicity sa má zvážiť vhodné zníženie dávky týchto liekov podľa odporúčaní uvedených v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku“.
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Neexistuje žiadny klinický dôkaz, ktorý by naznačoval potrebu úpravy dávky u pacientov starších ako 65 rokov s mnohopočetným myelómom alebo lymfómom z plášťových buniek.
Neexistujú žiadne štúdie o použití VELCADE u starších pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú kandidátmi na vysokodávkovanú chemoterapiu s transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek.
Preto v tejto populácii nie je možné odporučiť dávku.
V štúdii u predtým neliečených pacientov s lymfómom z plášťových buniek bolo 42,9% a 10,4% pacientov vystavených VELCADE v rozmedzí 65-74 rokov a ≥ 75 rokov, v uvedenom poradí. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov boli oba režimy, VELCADE v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (VcR-CAP) a rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom (R-CHOP), menej tolerované (pozri bod 4.8). ).
Dysfunkcia pečene
Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene nevyžadujú úpravu dávky a majú byť liečení odporúčaným dávkovaním.Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene majú začať liečbu VELCADE zníženou dávkou 0,7 mg / m² na injekciu počas prvého liečebného cyklu a následné zvýšenie dávky na 1,0 mg / m² alebo ďalšie zníženie dávky na 0,5 mg / m² môže treba zvážiť na základe tolerancie pacienta (pozri tabuľku 6 a časti 4.4 a 5.2).
Tabuľka 6: Odporúčané úpravy počiatočnej dávky VELCADE u pacientov s poruchou funkcie pečene
Dysfunkcia obličiek
Farmakokinetika bortezomibu nie je ovplyvnená u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²); preto nie sú u týchto pacientov potrebné žiadne úpravy dávky. Nie je známe, či je farmakokinetika bortezomibu zmenená u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek, ktorí nie sú na dialýze (CrCL
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť VELCADE u pacientov mladších ako 18 rokov nebola stanovená (pozri časti 5.1 a 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok je na intravenózne alebo subkutánne podanie.
VELCADE 1 mg prášok na injekčný roztok je len na vnútrožilové podanie.
VELCADE sa nesmie podávať inými spôsobmi. Intratekálne podanie spôsobilo smrť.
Intravenózna injekcia
Rekonštituovaný roztok VELCADE 3,5 mg sa podáva intravenózne ako 3–5 sekundový bolus periférnym alebo centrálnym intravenóznym katétrom, po ktorom nasleduje prepláchnutie chloridom sodným 9 mg / ml (0,9%). Medzi dvoma po sebe nasledujúcimi dávkami VELCADE má uplynúť najmenej 72 hodín.
Subkutánna injekcia
Rekonštituovaný roztok VELCADE 3,5 mg sa podáva subkutánne do stehien (vpravo alebo vľavo) alebo do brucha (vpravo alebo vľavo). Roztok sa má podať subkutánne pod uhlom 45-90 °.
Pri následných injekciách sa miesto vpichu musí striedať.
Ak sa po subkutánnom podaní VELCADE vyskytnú reakcie v mieste podania injekcie, môže sa subkutánne podať menej koncentrovaný roztok VELCADE (VELCADE 3,5 mg rekonštituovaný v 1 mg / ml namiesto 2,5 mg / ml) alebo sa odporúča prechod na intravenózne podanie.
Keď sa VELCADE podáva v kombinácii s inými liekmi, pokyny na podanie nájdete v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.
04.3 Kontraindikácie -
Precitlivenosť na liečivo, na bór alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Akútna difúzna infiltratívna choroba pľúc a perikardiopatia.
Keď sa VELCADE podáva v kombinácii s inými liekmi, ďalšie kontraindikácie nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní -
Keď sa VELCADE podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby VELCADE je potrebné konzultovať príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku. Pri podávaní talidomidu je potrebné venovať osobitnú pozornosť tehotenským testom a predpisom o prevencii tehotenstva. Pozri časť 4.6.
Intratekálne podanie
Vyskytli sa prípady smrti po neúmyselnom intratekálnom podaní VELCADE. VELCADE 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na vnútrožilové použitie, zatiaľ čo VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na vnútrožilové alebo podkožné použitie. VELCADE sa nemá podávať intratekálne.
Gastrointestinálna toxicita
Počas liečby VELCADE sú gastrointestinálne toxické účinky vrátane nauzey, hnačky, vracania a zápchy veľmi časté. Menej často boli hlásené prípady paralytického ileu (pozri časť 4.8). Preto by mali byť pacienti so zápchou starostlivo sledovaní.
Hematologická toxicita
Liečba VELCADE je veľmi často spojená s hematologickými toxickými účinkami (trombocytopénia, neutropénia a anémia). V štúdiách vykonaných u pacientov s relapsujúcim mnohopočetným myelómom liečených VELCADE a u pacientov s predtým neliečeným MCL liečených VELCADE v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (VcR-CAP) bola jednou z najčastejších hematologických toxicít prechodná trombocytopénia. Krvné doštičky boli na najnižšej úrovni v 11. deň každého liečebného cyklu VELCADE a vrátili sa na východiskové hladiny zvyčajne v nasledujúcom cykle. Neexistujú žiadne dôkazy o kumulatívnej trombocytopénii. Priemerná najnižšia hodnota krvných doštičiek bola približne 40% základnej hodnoty v štúdiách s mnohopočetným myelómom s VELCADE používaným ako monoterapia a 50% v štúdii MCL. U pacientov s pokročilým myelómom závažnosť trombocytopénie súvisela s hodnotami krvných doštičiek pred liečbou: pokiaľ ide o hodnoty krvných doštičiek na začiatku 75 000 / mcl, iba 14% z 309 pacientov malo počas štúdie počet krvných doštičiek ≤ 25 000 / mcl.
U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bol vyšší výskyt (56,7% proti 5,8%) trombocytopénia stupňa ≥ 3 v skupine liečenej VELCADE (VcR-CAP) oproti skupine, ktorá nie je liečená VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón [R-CHOP]). Tieto dve liečebné skupiny boli podobné v celkovom výskyte krvácavých príhod všetkých stupňov (6,3% v skupine VcR-CAP a 5,0% v skupine R-CHOP) a v stupni 3 a závažnom krvácaní (VcR-CAP: 4 pacienti [ 1,7%]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). V skupine VcR-CAP dostalo transfúziu krvných doštičiek 22,5% pacientov v porovnaní s 2,9% pacientov v skupine R-CHOP.
V súvislosti s liečbou VELCADE bolo hlásené gastrointestinálne a intracerebrálne krvácanie. Preto treba pred podaním každej dávky VELCADE monitorovať hladiny krvných doštičiek. Liečba VELCADE sa má prerušiť, keď počet krvných doštičiek dosiahne hodnoty
Počas liečby VELCADE sa má často sledovať kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom krvných doštičiek a vrátane počtu krvných doštičiek. Ak je to klinicky vhodné, má sa zvážiť transfúzia krvných doštičiek (pozri časť 4.2).
U pacientov s MCL bez dôkazov kumulatívnej neutropénie bola medzi liečebnými cyklami pozorovaná prechodná reverzibilná neutropénia. Neutrofily boli na najnižšej úrovni v 11. deň každého liečebného cyklu VELCADE a zvyčajne sa vrátili na východiskové hodnoty v nasledujúcom cykle. V štúdii LYM-3002 bola podpora rastového faktora použitá u 78% pacientov v ramene VcR-CAP a 61% pacientov v ramene R-CHOP. Pretože pacienti s neutropéniou majú zvýšené riziko infekcií, majú byť sledovaní z hľadiska prejavov a symptómov infekcie a bezodkladne liečení. Granulocytové rastové faktory sa môžu podávať na liečbu hematologickej toxicity podľa miestnej štandardnej praxe. V prípade opakovaných oneskorení podávania liečebných cyklov je potrebné zvážiť preventívne použitie granulocytových rastových faktorov (pozri časť 4.2).
Reaktivácia vírusu Herpes zoster
U pacientov užívajúcich VELCADE sa odporúča antivírusová profylaxia. V štúdii fázy III vykonanej u pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom bol celkový výskyt reaktivácie herpes zoster častejší u pacientov liečených VELCADE + melfalan + prednizón ako u pacientov liečených melfalanom + prednizón (14 % oproti 4 %).
U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bol výskyt infekcie pásovým oparom 6,7% v ramene VcR-CAP a 1,2% v ramene R-CHOP (pozri časť 4.8).
Reaktivácia a infekcia vírusom hepatitídy B (HBV)
Keď sa rituximab používa v kombinácii s VELCADE, skríning na HBV sa má vždy vykonať pred začatím liečby u pacientov s rizikom infekcie HBV. Nosiči hepatitídy B a pacienti s hepatitídou B v anamnéze majú byť počas liečby rituximabom v kombinácii s VELCADE a po nej starostlivo sledovaní z hľadiska klinických a laboratórnych znakov aktívnej infekcie HBV. Má sa zvážiť antivírusová profylaxia. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností rituximabu.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
U pacientov liečených VELCADE s neznámou kauzalitou boli hlásené veľmi zriedkavé prípady infekcie vírusom Johna Cunninghama (JC), ktoré mali za následok PML a smrť. Pacienti s diagnostikovanou PML predtým absolvovali imunosupresívnu liečbu alebo ju užívali súbežne. Väčšina prípadov PML bola diagnostikovaná do 12 mesiacov od užitia prvej dávky VELCADE. Pacienti majú byť v pravidelných intervaloch sledovaní, či sa v nich nenachádzajú nové alebo zhoršujúce sa neurologické symptómy alebo znaky, ktoré môžu naznačovať PML medzi diferenciálnymi diagnózami problémov centrálneho nervového systému. Ak je podozrenie na diagnózu PML, pacienti by mali byť odoslaní k lekárovi, ktorý sa špecializuje na manažment PML a implementujú sa vhodné diagnostické opatrenia pre PML. V prípade potvrdenej diagnózy PML sa má liečba VELCADE prerušiť.
Periférna neuropatia
Liečba VELCADE je najčastejšie spojená s nástupom periférnej, predovšetkým senzorickej neuropatie. Boli však hlásené prípady ťažkej motorickej neuropatie s periférnou senzorickou neuropatiou alebo bez nej.
Výskyt periférnej neuropatie sa zvyšuje na začiatku liečby a vrcholí v 5. cykle.
Pacienti majú byť starostlivo sledovaní kvôli príznakom neuropatie, ako sú pocity pálenia, hyperestézia, hypoestézia, parestézia, malátnosť, neuropatická bolesť alebo slabosť.
V klinickej štúdii fázy III porovnávajúcej VELCADE podávaný intravenózne so subkutánnym podaním bol výskyt udalostí periférnej neuropatie stupňa? 2 24% v skupine so subkutánnym podaním a 41% v skupine s intravenóznou injekciou (p = 0,0124). Periférny stupeň 3 neuropatia sa vyskytla u 6% pacientov v skupine so subkutánnou liečbou v porovnaní so 16% v skupine s intravenóznou liečbou (p = 0,0264). všetky stupne periférnej neuropatie s intravenózne podaným VELCADE boli nižšie v predchádzajúcich štúdiách, kde bol VELCADE podávaný intravenózne ako v štúdii MMY -3021.
Neurologické vyšetrenie sa odporúča u pacientov s nástupom alebo zhoršením periférnej neuropatie, u ktorých môže byť potrebná zmena dávky alebo režimu alebo zmena spôsobu podávania subkutánnou cestou (pozri časť 4.2). Neuropatia bola zvládnutá podpornými alebo inými terapiami.
U pacientov, ktorí dostávajú VELCADE v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s neuropatiou (napr. Talidomid), je potrebné zvážiť včasné a pravidelné sledovanie symptómov neuropatie súvisiacej s liečbou a je potrebné primerane zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby. .
Okrem periférnej neuropatie môže autonómna neuropatia prispieť k vzniku niektorých nežiaducich reakcií, ako je posturálna hypotenzia a závažná zápcha ileu. O autonómnej neuropatii a jej prínose k týmto vedľajším účinkom je stále k dispozícii iba obmedzené množstvo informácií.
Kŕče
Záchvaty boli hlásené menej často u pacientov bez záchvatov alebo epilepsie v anamnéze. Osobitná starostlivosť je potrebná pri liečbe pacientov s rizikom záchvatov.
Hypotenzia
Liečba VELCADE je bežne spojená s ortostatickou / posturálnou hypotenziou. Väčšina nežiaducich reakcií je miernej až strednej závažnosti a boli pozorované počas liečby. Pacienti, u ktorých sa vyskytla ortostatická hypotenzia s VELCADE (podávaným intravenózne), nemali pred liečbou žiadne predchádzajúce epizódy ortostatickej hypotenzie. Terapia na liečbu ortostatickej hypotenzie bola potrebná u väčšiny pacientov. Menšina pacientov s ortostatickou hypotenziou zažila epizódy synkopy. Ortostatická / posturálna hypotenzia akútne nesúvisí s bolusovou infúziou VELCADE.
Mechanizmus tejto udalosti nie je známy, aj keď zložka môže byť určená autonómnou neuropatiou. Autonómna neuropatia môže súvisieť s bortezomibom, alebo je možné, že liek môže zhoršiť už existujúci stav, ako je diabetická alebo amyloidotická neuropatia. Maximálna opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s anamnézou synkopy liečených liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s hypotenziou, alebo pacientov, u ktorých sa prejavuje dehydratácia v dôsledku opakujúcich sa hnačiek alebo vracania. Ortostatická / posturálna hypotenzia sa môže liečiť úpravou dávky antihypertenzíva, rehydratácia alebo podanie mineralokortikosteroidov a / alebo sympatomimetických liekov. Pacientov treba upozorniť, aby sa so svojim lekárom poradili v prípade závratov, točenia hlavy alebo krátkych epizód mdloby.
Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)
U pacientov užívajúcich VELCADE boli hlásené prípady PRES. PRES je vzácna neurologická forma charakterizovaná rýchlym, často reverzibilným vývojom, ktorý sa môže prejaviť záchvatmi, hypertenziou, bolesťami hlavy, letargiou, zmätenosťou, slepotou a inými vizuálnymi a neurologickými zmenami. Diagnóza je potvrdená rádiologickými snímkami mozgových štruktúr, najlepšie získanými pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie (MRI). U pacientov s rozvojom PRES sa má liečba VELCADE prerušiť.
Zástava srdca
Počas liečby bortezomibom bol pozorovaný akútny nástup alebo zhoršenie kongestívneho srdcového zlyhania a / alebo vývoj zníženej ejekčnej frakcie ľavej komory. Retencia tekutín môže byť predisponujúcim faktorom pre prejavy a príznaky srdcového zlyhania. Pacienti so srdcovým zlyhaním alebo s rizikovými faktormi srdcového zlyhania je potrebné starostlivo sledovať.
Elektrokardiografické vyšetrenia
V klinických štúdiách boli pozorované ojedinelé prípady predĺženia QT intervalu, ktorých príčinnosť nebola stanovená.
Pľúcne zmeny
U pacientov užívajúcich VELCADE boli hlásené zriedkavé prípady akútnej difúznej infiltratívnej pľúcnej choroby neznámej etiológie, ako je zápal pľúc, intersticiálna pneumónia, pľúcna infiltrácia a syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) (pozri časť 4.8). Niektoré z týchto epizód boli smrteľné. Rádiografia hrudníka pred liečbou sa odporúča ako východisková referencia pre potenciálne pľúcne zmeny po liečbe.
V prípade nástupu alebo zhoršenia pľúcnych symptómov (napr. Kašeľ, dyspnoe) sa musí vykonať rýchle diagnostické vyšetrenie pacienta a následne vhodná liečba. Pred pokračovaním v liečbe VELCADE je potrebné zvážiť pomer rizika a prínosu.
Počas klinickej štúdie zomreli na ARDS dvaja z dvoch pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky cytarabínu (2 g / m² denne) ako 24-hodinovú kontinuálnu infúziu v kombinácii s daunorubicínom a VELCADE na liečbu relapsu akútnej myeloidnej leukémie. v počiatočnej fáze terapie bola štúdia zastavená. Tento špecifický režim kombinovanej terapie s vysokými dávkami cytarabínu (2 g / m² denne) v kontinuálnej 24 -hodinovej infúzii sa preto neodporúča.
Zhoršená funkcia obličiek
Renálne komplikácie sú časté u pacientov s mnohopočetným myelómom. Pacienti s renálnou insuficienciou majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časti 4.2 a 5.2).
Zhoršená funkcia pečene
Bortezomib je metabolizovaný pečeňovými enzýmami. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene je expozícia bortezomibu zvýšená; títo pacienti majú byť liečení zníženou dávkou VELCADE a majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska nástupu toxicity (pozri časti 4.2 a 5.2.).
Hepatálne reakcie
U pacientov, ktorí dostávali VELCADE a súbežné medikamentózne terapie, a so závažným základným ochorením boli hlásené zriedkavé prípady zlyhania pečene.Boli hlásené aj iné hepatálne reakcie, ako sú zvýšené pečeňové enzýmy, hyperbilirubinémia a hepatitída. Tieto zmeny môžu byť reverzibilné po prerušení liečby bortezomibom (pozri časť 4.8).
Syndróm rozpadu nádoru
Pretože bortezomib je cytotoxická látka, a preto je schopný rýchlo ničiť malígne plazmatické bunky a bunky MCL, môžu byť pozorované komplikácie syndrómu rozpadu nádoru. Pacienti s rizikom vzniku syndrómu lýzy tumoru sú tí, ktorí pred začatím liečby preukázali vysokú nádorovú záťaž. Títo pacienti by mali byť starostlivo sledovaní a prijaté opatrenia.
Súčasné podávanie iných liekov
Pacienti súbežne liečení bortezomibom a silnými inhibítormi CYP3A4 majú byť starostlivo sledovaní. Osobitnú pozornosť treba venovať súčasnému podávaniu bortezomibu a substrátov CYP3A4 alebo CYP2C19 (pozri časť 4.5).
U pacientov, ktorí dostávajú perorálne hypoglykemiká a majú byť liečení opatrne, je potrebné potvrdiť normálnu funkciu pečene.
Potenciálne imunitne komplexné reakcie sprostredkované
Menej často boli hlásené potenciálne reakcie súvisiace s imunitným komplexom, ako je sérová choroba, polyartritída s vyrážkou a proliferatívna glomerulonefritída. V prípade závažných udalostí sa má podávanie bortezomibu prerušiť.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie -
Vzdelávanie in vitro naznačujú, že bortezomib je slabým inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Vzhľadom na obmedzený príspevok (7%) izoenzýmu CYP2D6 k metabolizmu bortezomibu sa verí, že tento fenotyp s nízkou metabolizáciou neovplyvňuje celkovú dostupnosť bortezomibu.
Štúdia liekových interakcií založená na údajoch od 12 pacientov na skúmanie účinku ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne) ukázal priemerné zvýšenie AUC. 35% bortezomibu (90% IS [ 1,032-1,772)] Preto majú byť pacienti súbežne liečení bortezomibom a silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. Ketokonazol, ritonavir) starostlivo sledovaní.
V štúdii liekových interakcií, založenej na údajoch od 17 pacientov, na skúmanie účinku omeprazolu, silného inhibítora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne) nebol žiadny dôkaz účinku. Významný na farmakokinetiku bortezomibu .
Klinická štúdia liekových interakcií, založená na údajoch od 6 pacientov, zameraná na skúmanie účinku rifampicínu, silného induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne) ukázal priemerné zníženie AUC. 45% bortezomibu. Preto súbežne používanie bortezomibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) sa neodporúča, pretože účinnosť môže byť znížená.
V tej istej klinickej štúdii liekových interakcií na údajoch od 7 pacientov na overenie účinku dexametazónu, slabého induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne) nebol významný vplyv na farmakokinetiku bortezomibu.
Štúdia liekových interakcií založená na údajoch od 21 pacientov na vyhodnotenie účinku melfalanu-prednizónu na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne) ukázala zvýšenie AUC bortezomibu o 17%.
To sa nepovažovalo za klinicky relevantné.
V klinických štúdiách bola hypoglykémia a hyperglykémia hlásená menej často u diabetických pacientov užívajúcich perorálne hypoglykemické lieky. Pacienti na perorálnej antidiabetickej terapii, ktorí dostávajú VELCADE, môžu vyžadovať starostlivé monitorovanie hladiny glukózy v krvi a úpravu dávkovania antidiabetík.
04.6 Tehotenstvo a dojčenie -
Antikoncepcia u mužov a žien
Muži a ženy vo fertilnom veku musia počas podávania a 3 mesiace po liečbe používať vhodnú antikoncepciu.
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii bortezomibu počas gravidity. Teratogénny potenciál bortezomibu nebol úplne skúmaný.
V predklinických štúdiách podávanie bortezomibu v maximálnych tolerovaných dávkach matke nepreukázalo žiadny vplyv na embryofetálny vývoj u potkanov a králikov. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách, aby sa stanovili akékoľvek účinky na pôrod a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). VELCADE sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nevyžaduje klinický stav pacientky.
Pacientka má byť informovaná o možných rizikách pre plod, ak sa VELCADE podáva počas gravidity alebo ak pacientka počas liečby otehotnie.
Thalidomid je u ľudí silný teratogén a spôsobuje závažné, život ohrozujúce vrodené chyby. Thalidomide je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity talidomidom. Pacientky, ktoré dostávajú VELCADE v kombinácii s talidomidom, musia dodržiavať program prevencie tehotenstva talidomidom Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností talidomidu.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa bortezomib vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií lieku VELCADE na dojčené deti je potrebné počas liečby VELCADE dojčenie prerušiť.
Plodnosť
Štúdie fertility s VELCADE sa neuskutočnili (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje -
VELCADE môže mierne ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
VELCADE môže byť veľmi často spojený s únavou, často so závratmi, menej často so synkopou, často s ortostatickou / posturálnou hypotenziou alebo rozmazaným videním. Pacienti majú byť veľmi opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.8).
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká.
ATC kód: L01XX32.
Mechanizmus akcie
Bortezomib je inhibítor proteazómu. Je konkrétne indikované inhibovať aktivitu podobnú chymotrypsínu proteazómu 26S v bunkách cicavcov. Proteazóm 26S je veľký polypeptidový komplex zodpovedný za degradáciu ubikvitinovaných proteínov. Metabolická dráha ubikvitin-proteazóm hrá zásadnú úlohu pri kontrole obratu špecifických bielkovín, čím sa v bunkách udržiava homeostáza. Inhibícia proteazómu 26S zabraňuje tejto cielenej proteolýze a ovplyvňuje prenos signálu v bunke, čo má za následok smrť rakovinotvorných buniek.
Bortezomib je pre proteazóm vysoko selektívny. Pri koncentráciách 10 mcM bortezomib neinhibuje žiadny z početných hodnotených receptorov a proteáz a je viac ako 1 500 -krát selektívnejší pre proteazóm ako druhý cieľový enzým. Bola hodnotená kinetika inhibície proteozómov in vitro a bortezomib sa disociuje z proteazómu s t½ 20 minút, čo ukazuje, že inhibícia bortezomibu je reverzibilná.
Inhibícia proteazómu sprostredkovaná bortezomibom má množstvo účinkov na rakovinové bunky, vrátane, ale nie výlučne, alterácie regulačných proteínov, ktoré riadia postup bunkového cyklu a "aktivácie jadrového faktora kB (NF-kB). L" inhibícia proteazóm vedie k zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze.
NF-kB je transkripčný faktor, ktorého aktivácia je potrebná v mnohých štádiách karcinogenézy, vrátane bunkového rastu a prežitia, angiogenézy, bunkovej interakcie a metastáz. Pri myelóme bortezomib ovplyvňuje schopnosť buniek myelómu interagovať s mikroprostredím kostnej drene.
Pokusy ukázali, že bortezomib je cytotoxický pre mnoho typov rakovinotvorných buniek a že tieto bunky sú oveľa citlivejšie na proapoptotické účinky inhibície proteazómu ako normálne. Bortezomib spôsobuje zníženie rastu nádoru. in vivo v mnohých predklinických modeloch rakoviny, vrátane mnohopočetného myelómu.
Údaje in vitro, ex vivo a na zvieracích modeloch naznačujú, že bortezomib zvyšuje osteoblastickú diferenciáciu a aktivitu a inhibuje osteoklastickú funkciu.Tieto účinky boli pozorované u pacientov s mnohopočetným myelómom s pokročilým osteolytickým ochorením a liečených bortezomibom.
Klinická účinnosť u predtým neliečeného mnohopočetného myelómu
Medzinárodná, randomizovaná (1: 1) otvorená prospektívna klinická štúdia fázy III (MMY-3002 VISTA) bola vykonaná na 682 pacientoch s cieľom vyhodnotiť, či VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² intravenózne injekčne) v kombinácii s melfalánom ( M) (9 mg / m) a prednizón (P) (60 mg / m . Liečba trvala až 9 cyklov (približne 54 týždňov) a bola predčasne ukončená v prípade progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. V štúdii bol priemerný vek pacientov 71 rokov, 50% mužov, 88% belochov a medián skóre výkonnostného stavu pacientov podľa Karnofského bol 80. Pacienti mali myelóm IgG / IgA / ľahký reťazec v 63% / 25. % / 8% prípadov, priemerný hemoglobín 105 g / l a priemerný počet krvných doštičiek 221,5 x 109 / l. V týchto dvoch skupinách bolo percento pacientov, ktorí mali klírens kreatinínu ≤ 30, podobné. Ml / min ( 3% v každom ramene).
V časepredbežná analýza plánovaný, bol dosiahnutý primárny koncový ukazovateľ, čas do progresie a pacientom v ramene M + P bola ponúknutá liečba Vc + M + P. Medián sledovania bol 16,3 mesiaca. Po mediáne sledovania Bol aktualizovaný konečný údaj o prežití po dobu 60,1 mesiacov. Štatisticky významný prínos prežitia bol pozorovaný v prospech liečebnej skupiny Vc + M + P (HR = 0,695, p = 0,00043) napriek následným terapiám zahŕňajúcim režimy založené na VELCADE. Medián prežitia pri liečbe Vc + M + P skupina bola 56,4 mesiacov v porovnaní so 43,1 mesiacmi v skupine liečenej M + P. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11.
Tabuľka 11: Výsledky účinnosti po konečnej aktualizácii údajov o prežití VISTA
Kandidátski pacienti na transplantáciu kmeňových buniek
Uskutočnili sa dve randomizované, otvorené multicentrické klinické štúdie fázy III (IFM-2005-01, MMY-3010) s cieľom preukázať bezpečnosť a účinnosť VELCADE v dvojitej a trojitej kombinácii s inými chemoterapeutikami ako indukčná terapia pred transplantáciou kmeňových buniek u pacientov. predtým neliečený na mnohopočetný myelóm.
V štúdii IFM-2005-01 bol VELCADE v kombinácii s dexametazónom [VcDx, n = 240] porovnávaný s vinkristín-doxorubicín-dexametazónom [VDDx, n = 242]. Pacienti v skupine s VcDx dostali štyri 21-dňové cykly, z ktorých každý pozostával z VELCADE (1,3 mg / m² podávaného intravenózne dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň) a perorálneho dexametazónu (40 mg / m2). Deň v dni 1 až 4 a v dni 9 až 12, v cykloch 1 a 2 a v dňoch 1 až 4 v cykloch 3 a 4).
Sto deväťdesiatosem pacientov (82%) a 208 pacientov (87%) v skupinách VDDx a VcDx sa podrobilo autológnej transplantácii kmeňových buniek; väčšina pacientov podstúpila jednu transplantáciu. Demografické údaje o pacientovi a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi týmito dvoma liečebnými skupinami podobné. V štúdii bol priemerný vek pacientov 57 rokov, 55% mužov a 48% pacientov malo vysoké cytogenetické riziko. Medián trvania liečby bol 13 týždňov v skupine VDDx a 11 týždňov v skupine VDDx. VcDx Stredný počet cyklov prijatých obidvoma skupinami bol 4 cykly.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bola miera postindukčnej odpovede (CR + nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR + nCR bol pozorovaný v prospech skupiny VELCADE v kombinácii s dexametazónom. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru odpovede (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR) po transplantácii, prežívanie bez progresie a celkové prežitie Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii IFM-2005-01
V štúdii MMY-3010 bol VELCADE v kombinácii s talidomidom a dexametazónom [VcTDx, n = 130] porovnávaný s talidomid-dexametazónom [TDx, n = 127]. Pacienti v skupine s VcTDx dostali šesť 4-týždňových cyklov, z ktorých každý pozostával z VELCADE (1,3 mg / m² podávaného dvakrát týždenne v dňoch 1, 4, 8 a 11, po ktorom nasledovala prestávka 17 dní 12 až 28), dexametazón (40 mg podávaných perorálne v 1. až 4. deň a 8. až 11. deň) a talidomid (50 mg denne podávaných perorálne v 1. až 14. deň, pričom dávka sa zvýšila až na 100 mg v 15. až 28. dni a potom na 200 mg na deň deň).
Sto päť pacientov (81%) a 78 pacientov (61%) v skupinách VcTDx a TDx. podstúpili jednu autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Demografické údaje o pacientovi a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi týmito dvoma liečebnými skupinami podobné. Pacienti v skupinách VcTDx a TDx mali priemerný vek 57 a 56 rokov, 99% a 98% pacientov boli belosi; 58% a 54% boli muži. V skupine s VcTDx bolo 12% pacientov cytogeneticky klasifikovaných ako vysoko rizikové v porovnaní so 16% pacientov v skupine s TDx. Medián trvania liečby bol 24,0 týždňov a stredný počet prijatých liečebných cyklov bol 6,0 a bol konzistentný vo všetkých liečebných skupinách.
Primárnymi koncovými bodmi účinnosti štúdie boli miery po indukcii a po transplantácii (CR + nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR + nCR bol pozorovaný v prospech liečenej skupiny s VELCADE v kombinácii s dexametazónom a talidomidom. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežitie bez progresie a celkové prežitie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.
Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY-3010
Klinická účinnosť u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom
Profily bezpečnosti a účinnosti lieku VELCADE (podávaného intravenózne) boli hodnotené v dvoch štúdiách s odporúčanou dávkou 1,3 mg / m , ktorí absolvovali 1 až 3 predchádzajúce liečebné línie a jednoramennú štúdiu fázy II, vykonanú u 202 pacientov s relapsujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej dve predchádzajúce liečebné línie s progresiou ochorenia po poslednej terapii.
V štúdii fázy III u všetkých pacientov, vrátane tých, ktorí absolvovali iba jednu predchádzajúcu líniu terapie, liečba VELCADE viedla k významnému predĺženiu času do progresie, výraznému predĺženiu prežitia a významnému zvýšeniu miery odpovede. v porovnaní s liečbou dexametazónom (pozri tabuľku 14).
Na základe údajov vychádzajúcich z „predbežná analýza Vopred naplánovaný monitorovací výbor odporučil prerušiť liečbu dexametazónom v prospech liečby VELCADE u všetkých pacientov randomizovaných na liečbu dexametazónom bez ohľadu na stav ochorenia. Vzhľadom na toto skoré skríženie bol medián doby sledovania živého pacienta 8,3 mesiaca. V v liečebnom ramene VELCADE bolo celkové prežitie dlhšie a miera odpovede bola vyššia u pacientov, ktorí boli refraktérni na svoju poslednú terapiu, ako aj u tých, ktorí tak neurobili.
Zo 669 zaradených pacientov bolo 245 (37%) vo veku 65 rokov alebo starších. Parametre odpovede, ako aj TTP boli pre VELCADE bez ohľadu na vek výrazne lepšie. Všetky parametre účinnosti (čas do progresie, celkové prežitie a miera odpovede) sa v ramene VELCADE významne zlepšili bez ohľadu na hladiny b2-mikroglobulínu na začiatku.
V žiaruvzdornej populácii štúdie fázy II boli reakcie vyhodnotené nezávislým výborom a boli použité stanovené kritériá reakcie. od Európskej transplantačnej skupiny pre kostnú dreň. Priemerné celkové prežitie všetkých pacientov zaradených do štúdie bolo 17 mesiacov (rozsah výkonnostného stavu, zo stavu delécie chromozómu 13 alebo z počtu alebo typu predchádzajúcich terapií. Miera odpovede pacientov, ktorí už podstupujú 2-3 alebo viac ako 7 liečebných línií to bolo 32% (10/32), respektíve 31% (21/67).
Tabuľka 14: Súhrn výsledkov účinnosti zo štúdií fázy III (APEX) a II
V štúdii fázy II boli pacienti, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď na monoterapiu VELCADE, liečení vysokými dávkami dexametazónu a VELCADE. Protokol umožnil pacientom, ktorí dosiahli menej ako optimálnu odpoveď na monoterapiu VELCADE, dostať dexametazón.
Celkom 74 hodnotiteľných pacientov bolo liečených dexametazónom a VELCADE. Kombinovaná liečba umožnila dosiahnuť odpoveď alebo zlepšenie reakcie [MR 11% alebo PR 7%] u 18% pacientov.
Klinická účinnosť u pacientov s relapsujúcim / refraktérnym mnohopočetným myelómom so subkutánnym podaním VELCADE
Non-inferiorita, otvorená, randomizovaná klinická štúdia fázy III porovnávala účinnosť a bezpečnosť subkutánneho podávania VELCADE a intravenózneho podávania. Táto štúdia zahŕňala 222 pacientov s relabujúcim / refraktérnym mnohopočetným myelómom, randomizovaných v pomere 2: 1 na príjem. 1,3 mg / m podania VELCADE a nasledujúci deň. Pacienti s východiskovým stupňom ≥ 2 periférnej neuropatie alebo počtom krvných doštičiek
Táto štúdia splnila primárny cieľ noninferiority hodnotený podľa miery odpovede (CR + PR) po 4 cykloch monoterapie VELCADE pre subkutánne aj intravenózne spôsoby podávania, s mierou odpovede 42% u oboch. Okrem toho sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti súvisiace s odpoveďou a časom do udalosti vykazovali konzistentné výsledky pre subkutánne aj intravenózne podanie (tabuľka 15).
Tabuľka 15: Súhrn analýz účinnosti porovnávajúcich subkutánne a intravenózne podania VELCADE
Liečba VELCADE v kombinácii s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (štúdia DOXIL-MMY-3001)
Otvorená, randomizovaná, multicentrická štúdia fázy III paralelnej skupiny bola vykonaná na 646 pacientoch porovnávajúcich bezpečnosť a účinnosť VELCADE plus pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu oproti monoterapii VELCADE u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí predtým absolvovali aspoň 1 terapiu a ktorí neboli ukázala progresiu ochorenia počas liečby antracyklínom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol čas do progresie (TTP), zatiaľ čo sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti bolo celkové prežitie (OS) a celková miera odpovede (ORR: (úplná odpoveď + čiastočná odpoveď) pomocou kritérií „Európska skupina pre krv a dreň Transplantácia (EBMT).
Výsledky "predbežná analýza definovaný protokolom (na základe 249 udalostí TTP) viedol k predčasnému ukončeniu štúdie účinnosti. Táto predbežná analýza ukázala zníženie rizika TTP o 45% (95% IS; 29-57%, s
Konečná analýza celkového prežitia (OS) vykonaná po mediáne sledovania 8,6 roka nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi týmito dvoma liečebnými ramenami. Medián OS bol 30,8 mesiaca (95% IS; 25,2-36,5 mesiaca) u pacientov na VELCADE monoterapia a 33,0 mesiacov (95% IS; 28,9-37,1 mesiaca) u pacientov na kombinovanej terapii VELCADE a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom.
Liečba VELCADE v kombinácii s dexametazónom
Pretože neexistuje priame porovnanie medzi VELCADE a VELCADE v kombinácii s dexametazónom u pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom, bola vykonaná „párová štatistická analýza“ na porovnanie výsledkov nerandomizovaného ramena VELCADE v kombinácii s dexametazónom (štúdia II. Fázy) otvorené označenie MMY-2045), s výsledkami získanými v ramenách s monoterapiou VELCADE z rôznych randomizovaných štúdií fázy III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) v rovnakej indikácii.
Analýza párovaných párov je štatistická metóda, v ktorej sú pacienti v študovanej liečebnej skupine (napr. VELCADE v kombinácii s dexametazónom) a pacienti v porovnávacej skupine (napr. VELCADE) porovnateľní z hľadiska mätúcich faktorov prostredníctvom individuálneho párovania študovaných subjektov. Táto metóda minimalizuje účinky mätúcich faktorov pozorovaných pri odhade účinkov liečby pomocou nerandomizovaných údajov.
Identifikovalo sa 127 párových pacientov. Analýza ukázala zlepšenie celkovej miery odpovede (ORR: CR + PR) (pomer šancí 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p
K dispozícii sú obmedzené informácie o opakovanej liečbe VELCADE pri relapsujúcom mnohopočetnom myelóme.
Na stanovenie účinnosti a bezpečnosti opakovanej liečby VELCADE sa vykonala jednoramenná otvorená štúdia fázy II MMY-2036 (RETRIEVE). Stotridsať pacientov (vek ≥ 18 rokov) s mnohopočetným myelómom, ktorí mali v minulosti aspoň jeden čiastočný odpoveď na režim obsahujúci VELCADE sa ustúpila po progresii. Najmenej 6 mesiacov po predchádzajúcej terapii sa VELCADE začalo s poslednou tolerovanou dávkou 1,3 mg / m² (n = 93) alebo ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) a podalo sa v dňoch 1, 4, 8 a 11 každé 3 týždne až 8 cyklov, buď ako monoterapia alebo v kombinácii s dexametazónom podľa štandardnej terapie. Dexametazón bol podávaný v kombinácii s VELCADE 83 pacientom v 1. cykle a ďalších 11 pacientov dostalo dexametazón počas nasledujúcich cyklov opakovanej liečby VELCADE.
Primárnym koncovým ukazovateľom bola najlepšie potvrdená odpoveď na opakovanú liečbu podľa kritérií EBMT. Najlepšia celková miera odpovede (CR + PR) pri opakovanej liečbe u 130 pacientov bola 38,5% (95% IS: 30,1; 47)., 4).
Klinická účinnosť u predtým neliečených pacientov s lymfómom z plášťových buniek (MCL)
LYM-3002 je randomizovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť kombinácie VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicínu a prednizónu (VcR-CAP; n = 243) s rituximabom. Cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristín a prednizón (R-CHOP; n = 244) u predtým neliečených dospelých pacientov s MCL (štádium II, III alebo IV). Pacienti v liečebnom ramene VcR-CAP dostávali VELCADE (1,3 mg / m²; v dňoch 1, 4, 8, 11, prestávka 12-21), rituximab 375 mg / m² IV v 1. deň; cyklofosfamid 750 mg / m² i.v. v 1. deň; doxorubicín 50 mg / m² i.v. v 1. deň a prednizón 100 mg / m² orálne v 1. až 5. deň 21-dňového liečebného cyklu VELCADE. Pacienti s dokumentovanou prvou odpoveďou na cyklus 6 dostali dva ďalšie liečebné cykly.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežitie bez progresie na základe hodnotenia nezávislého hodnotiaceho výboru (IRC). Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali čas do progresie (TTP), čas do ďalšej anti-lymfómovej liečby (TNT), trvanie „intervalu bez liečby (TFI) ), celkovú mieru odpovede (ORR) a mieru úplnej odpovede (CR / CRu), celkové prežitie (OS) a trvanie odpovede.
Demografické údaje a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi týmito dvoma liečebnými ramenami spravidla dobre vyvážené: medián veku pacientov bol 66 rokov, 74% mužov, 66% belochov a 32% ázijských 69% pacientov. Pacienti mali pozitívny aspirát kostnej drene a / alebo MCL pozitívna biopsia kostnej drene, 54% pacientov malo skóre medzinárodného prognostického indexu (IPI) ≥ 3 a 76% malo ochorenie štádia IV. Trvanie liečby (medián = 17 týždňov) a trvanie následného sledovania (medián = 40 mesiacov) boli v oboch liečebných ramenách porovnateľné. Pacienti v oboch liečebných ramenách dostali medián 6 cyklov, pričom ďalšie 2 cykly dostávali 14% subjektov v skupine VcR-CAP a 17% pacientov v skupine R-CHOP. Väčšina pacientov v oboch skupinách dokončila liečbu, 80% v skupine VcR-CAP a 82% v skupine R-CHOP. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 16:
Tabuľka 16: Výsledky účinnosti zo štúdie LYM-3002
Medián PFS určený skúšajúcim bol 30,7 mesiaca v skupine VcR-CAP a 16,1 mesiaca v skupine R-CHOP (pomer rizika [HR] = 0,51; p
Medián trvania úplnej odpovede bol 42,1 mesiaca v skupine s VcR-CAP v porovnaní s 18 mesiacmi v skupine s R-CHOP. Celkové trvanie odpovede bolo v skupine VcR-CAP o 21,4 mesiaca dlhšie (medián 36,5 mesiaca oproti 15,1 mesiaca v skupine R-CHOP). Pri mediáne trvania sledovania 40 mesiacov bol medián celkového prežitia (OS) v prospech VcR-CAP (56,3 mesiaca v skupine R-CHOP a nedosiahol sa v skupine s VcR-CAP), (odhad HR = 0,80; p = 0,173). Bol trend k predĺženiu celkového prežitia v prospech skupiny VcR-CAP; odhadovaná 4-ročná miera prežitia bola 53,9% v skupine R-CHOP a 64,4% v skupine VcR-CAP.
Pacienti s predtým liečenou amyloidózou ľahkého reťazca (AL)
Na stanovenie bezpečnosti VELCADE u pacientov s predtým liečenou amyloidózou ľahkého reťazca (AL) bola vykonaná otvorená, nerandomizovaná štúdia fázy I / II. Počas štúdie neboli pozorované žiadne nové obavy o bezpečnosť a najmä VELCADE neviedol k zhoršeniu poškodenia orgánov (srdca, obličiek a pečene).
V exploratívnej analýze účinnosti bola pre dve kohorty pridružených dávok hlásená miera odpovede 67,3% (z toho 28,6% úplná odpoveď) z hľadiska hematologickej odpovede (proteín M) u 49 hodnotiteľných pacientov liečených maximálnymi povolenými dávkami 1,6 mg / m² raz týždenne a 1,3 mg / m² dvakrát týždenne. V dvoch liečebných cykloch s pridruženou dávkou bolo ročné prežitie 88,1%.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s VELCADE vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom a lymfómom z plášťových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Absorpcia
Po intravenóznom bolusovom podaní 1,0 mg / m , resp. Pri ďalších dávkach sa priemerné maximálne pozorované plazmatické koncentrácie pohybovali od 67 do 106 ng / ml pre dávku 1,0 mg / m² a medzi 89 a 120 ng / ml pre dávku 1,3 mg / m².
Po opakovanom intravenóznom boluse alebo subkutánnej injekcii dávky 1,3 mg / m Cmax po subkutánnom podaní (20,4 ng / ml) bola nižšia ako vnútrožilová (223 ng / ml). Priemerný geometrický pomer AUC bol 0,99 a s 90% intervalmi spoľahlivosti boli 80,18% - 122,80%.
Distribúcia
U pacientov s mnohopočetným myelómom sa priemerný distribučný objem (Vd) bortezomibu pohyboval v rozmedzí od 1659 do 3294 l po jednorazovom alebo opakovanom intravenóznom podaní dávky 1,0 mg / m² alebo 1,3 mg / m². To naznačuje, že bortezomib je široko distribuovaný v periférnych tkanivách. V rozmedzí koncentrácií bortezomibu 0,01 až 1,0 μg / ml, väzba na proteíny ľudskej plazmy in vitro dosahoval v priemere 82,9%. Frakcia bortezomibu viazaného na plazmatické proteíny nezávisí od koncentrácie.
Biotransformácia
Vzdelávanie in vitro na mikrozómoch ľudskej pečene a na izoenzýmoch cytochrómu P450 exprimovaných ľudskou c-DNA naznačujú, že bortezomib podlieha hlavne oxidačnému metabolizmu prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, 3A4, 2C19 a 1A2. Hlavná metabolická cesta pozostáva z deboronácie, ktorá vedie k dvom deboronovaným metabolitom, ktoré sú následne hydroxylované na rôzne metabolity. Deboronované metabolity bortezomibu sú neaktívne ako inhibítory proteazómu 26S.
Vylúčenie
Priemerný eliminačný polčas (t1 / 2) bortezomibu počas liečby viacnásobnou dávkou sa pohybuje od 40 do 193 hodín. Bortezomib sa vylučuje rýchlejšie po prvej dávke ako pri nasledujúcich dávkach. Priemerný celkový klírens bol 102 a 112 l / h po prvej dávke 1,0 mg / m
Špeciálne populácie
Pečeňová insuficiencia
Vplyv hepatálnej insuficiencie na farmakokinetiku bortezomibu bol skúmaný v I. fáze klinickej štúdie u 61 pacientov s primárnymi solídnymi nádormi s rôznym stupňom poškodenia funkcie pečene a liečených dávkami bortezomibu vrátane od 0,5 do 1,3 mg / m².
Mierna hepatálna insuficiencia nezmenila dávkovo normalizovanú AUC bortezomibu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Dávkovo normalizované priemerné hodnoty AUC sa však zvýšili približne o 60% u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia počiatočná dávka a týchto pacientov treba starostlivo sledovať (pozri časť 4.2, tabuľka 6).
Zlyhanie obličiek
Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u pacientov s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek, ktorí boli zaradení podľa hodnôt klírensu kreatinínu (CrCL) do nasledujúcich skupín: normálny (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), mierny ( CrCL = 40-59 ml / min / 1,73 m², n = 10), stredný (CrCL = 20-39 ml / min / 1,73 m², n = 9) a závažný (intravenózny CrCL v dávkach v rozmedzí od 0,7 do 1,3 mg / m² dvakrát týždenne. Expozícia VELCADE (dávka normalizovaná AUC a Cmax) bola podobná vo všetkých skupinách pacientov (pozri časť 4.2).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti -
Pri koncentráciách
Bortezomib nepreukázal genotoxicitu v teste mutagenity in vitro (Amesov test), ani v mikronukleovom teste in vivo uskutočňované na myšiach.
V štúdiách vývojovej toxicity vykonaných na potkanoch a králikoch bola embryofetálna mortalita preukázaná pri dávkach toxických pre matku, ale žiadna embryofetálna toxicita pod dávkou toxickou pre matku. Štúdie fertility sa neuskutočnili, hodnotenie reprodukčných tkanív sa však uskutočnilo vo všeobecných štúdiách toxicity. V šesťmesačnej štúdii na potkanoch boli zistené degeneratívne účinky na semenníky a vaječníky. Je preto pravdepodobné, že bortezomib môže mať potenciálny vplyv na plodnosť mužov a žien. Štúdie perinatálneho a postnatálneho vývoja neboli vykonané.
Štúdie všeobecnej toxicity na viacnásobných cykloch vykonávané na potkanoch a opiciach odhalili, že hlavnými cieľovými orgánmi sú: gastrointestinálny trakt, ktorý spôsobuje zvracanie a / alebo hnačku; hematopoetické a lymfatické tkanivá, čo má za následok cytopéniu v periférnej krvi, atrofiu lymfatického tkaniva a hematopoetickú hypocelulárnosť kostnej drene; periférna neuropatia (pozorovaná u opíc, myší a psov) postihujúca axóny senzorických nervov; a mierne zmeny v obličkách. Po ukončení liečby všetky tieto cieľové orgány vykazovali čiastočné až úplné zotavenie.
Na základe štúdií na zvieratách sa zdá, že prechod bortezomibu cez hematoencefalickú bariéru je obmedzený a význam pre ľudí nie je známy.
Farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti vykonané na opiciach a psoch ukazujú, že intravenózne podanie dávok mg / m 2 až 3 -násobku klinicky odporúčanej dávky má za následok zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie srdcovej kontraktility, hypotenzie a úmrtia. U psov bola znížená srdcová kontraktilita a hypotenzia kontrolovaná akútnou liečbou pozitívnymi inotropnými látkami alebo vazopresormi a bolo pozorované mierne zvýšenie korigovaného QT intervalu.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE -
06.1 Pomocné látky -
Manitol (E421)
Dusík
06.2 Nekompatibilita “-
Tento liek sa nesmie miešať s inými výrobkami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
06.3 Obdobie platnosti “-
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky.
Rekonštituovaný roztok
Rekonštituovaný roztok sa má použiť bezprostredne po príprave.
Ak sa nepoužije ihneď, je na zodpovednosti užívateľa, aby dodržal podmienky a doby uchovávania lieku pred použitím.
Fyzikálna a chemická stabilita rekonštituovaného roztoku však bola preukázaná počas 8 hodín pri 25 ° C, keď bol uchovávaný v pôvodnej injekčnej liekovke a / alebo v injekčnej striekačke. Celková doba uchovávania rekonštituovaného lieku pred podaním nesmie presiahnuť 8 hodín.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie -
Skladujte pri teplote nepresahujúcej 30 ° C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia -
10 ml injekčná liekovka zo skla typu I, so sivou brómbutylovou zátkou a hliníkovým uzáverom, s viečkom kráľovskej modrej, obsahuje 3,5 mg bortezomibu.
Injekčná liekovka je zabalená v priehľadnom blistri pozostávajúcom z misky s vekom.
Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku na jedno použitie.
06.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom -
Všeobecné opatrenia
Bortezomib je cytotoxické činidlo. Preto je pri manipulácii a príprave VELCADE potrebná zvláštna opatrnosť. Odporúča sa nosiť rukavice a iný ochranný odev, aby sa zabránilo kontaktu s pokožkou.
Manipulácia s VELCADE sa musí vykonávať s prísnym dodržiavaním aseptických techník z dôvodu absencie konzervačných látok.
Vyskytli sa prípady smrti po neúmyselnom intratekálnom podaní VELCADE. VELCADE 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne použitie, zatiaľ čo VELCADE 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne použitie. VELCADE sa nemá podávať intratekálne.
Pokyny na rekonštitúciu
VELCADE musí rekonštituovať zdravotnícky pracovník.
Intravenózna injekcia
Každá 10 ml injekčná liekovka obsahujúca prášok na injekčný roztok VELCADE 3,5 sa musí rozpustiť v 3,5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Rozpustenie lyofilizovaného prášku trvá menej ako 2 minúty. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný, s konečným pH medzi 4 a 7. Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, aby sa skontrolovali prípadné častice alebo zmena farby. V prítomnosti tuhých častíc alebo zmeny farby. Farba rekonštituovaného roztok sa nemá použiť a má sa zlikvidovať.
Subkutánna injekcia
Každá 10 ml injekčná liekovka obsahujúca prášok na injekčný roztok VELCADE 3.5 sa musí rozpustiť v 1,4 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Rozpustenie lyofilizovaného prášku trvá menej ako 2 minúty. Po rekonštitúcii obsahuje každý ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný, s konečným pH medzi 4 a 7. Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, aby sa skontrolovali prípadné častice alebo zmena farby. V prítomnosti tuhých častíc alebo zmeny farby. Farba rekonštituovaného roztok sa nemá použiť a má sa zlikvidovať.
Dispozícia
VELCADE je len na jednorazové použitie.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku treba zlikvidovať v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ „REGISTRÁCIE NA REGISTRÁCII“ -
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30
B-2340 Beerse
Belgicko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO -
EU/1/04/274/001
036559019
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE -
Dátum prvej registrácie: 26. apríla 2004
Dátum posledného obnovenia autorizácie: 26. apríla 2014
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU -
04/2015
