Účinné látky: Sorafenib
Nexavar 200 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Nexavar? Načo to je?
Nexavar sa používa na liečbu hepatokarcinómu.
Nexavar sa používa aj na liečbu rakoviny obličiek (pokročilý karcinóm obličkových buniek), keď je v pokročilom štádiu a keď štandardná terapia nepomohla zastaviť ju alebo sa považuje za nevhodnú.
Nexavar sa používa na liečbu rakoviny štítnej žľazy (diferencovanej rakoviny štítnej žľazy).
Nexavar je takzvaný multikinázový inhibítor. Funguje tak, že spomaľuje rýchlosť rastu rakovinotvorných buniek a blokuje prívod krvi, ktorý umožňuje rakovinotvorným bunkám rásť.
Kontraindikácie Kedy sa Nexavar nemá používať
Neužívajte Nexavar
- ak ste alergický na sorafenib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Nexavar
Predtým, ako začnete užívať Nexavar, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Nexavaru
- Ak sa vyskytnú kožné problémy. Nexavar môže spôsobiť vyrážky a kožné reakcie, najmä na rukách a nohách. Tieto účinky môže zvyčajne liečiť lekár. V opačnom prípade môže lekár liečbu prerušiť alebo úplne zastaviť.
- Ak máte vysoký krvný tlak. Nexavar môže spôsobiť zvýšenie krvného tlaku; Váš lekár vám bude pravidelne kontrolovať krvný tlak a môže vám predpísať lieky na liečbu vysokého krvného tlaku.
- Ak máte problémy s krvácaním alebo ak užívate warfarín alebo fenprokomón. Liečba Nexavarom môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Ak užívate warfarín alebo fenprokomón, lieky na riedenie krvi na prevenciu krvných zrazenín, môže byť zvýšené riziko krvácania.
- Ak máte bolesti hrudníka alebo srdcové problémy. Váš lekár sa môže rozhodnúť ukončiť liečbu alebo ju úplne zastaviť.
- Ak máte srdcovú poruchu, ako napríklad „poruchu elektrického signálu nazývanú“ predĺženie QT intervalu ”.
- Ak sa chystáte na operáciu alebo ste sa práve podrobili chirurgickému zákroku. Nexavar môže ovplyvniť hojenie rán. Ak sa chystáte na operáciu, vaša liečba Nexavarom bude pravdepodobne ukončená. Váš lekár potom rozhodne, kedy ho vziať späť.
- Ak sa liečite irinotekanom alebo docetaxelom, ktoré sú tiež liekmi na rakovinu, Nexavar môže zvýšiť účinky a najmä vedľajšie účinky týchto liekov.
- Ak užívate neomycín alebo iné antibiotiká. Účinnosť Nexavaru môže byť znížená - Ak máte závažné zlyhanie pečene. Pri užívaní tohto lieku môžete mať zosilnené vedľajšie účinky.
- Ak máte zníženú funkciu obličiek. Váš lekár bude sledovať vašu rovnováhu vody a elektrolytov.
- Plodnosť. Nexavar môže znížiť plodnosť u mužov aj u žien. Ak sa vás to týka, porozprávajte sa so svojím lekárom.
- Počas liečby sa môže vyskytnúť gastrointestinálna perforácia (pozri časť 4: Možné vedľajšie účinky). V takom prípade lekár liečbu zastaví.
- Ak máte rakovinu štítnej žľazy, lekár vám skontroluje hladiny vápnika a hormónu štítnej žľazy v krvi.
Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi. Možno budete potrebovať liečbu týchto problémov alebo vám lekár môže zmeniť dávku Nexavaru alebo liečbu úplne zastaviť (pozri tiež časť 4: Možné vedľajšie účinky).
Deti a dospievajúci
Nexavar ešte nebol študovaný u detí a dospievajúcich.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Nexavaru
Niektoré lieky môžu ovplyvňovať účinok Nexavaru alebo ním môžu byť ovplyvnené. Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi:
- Rifampicín, neomycín alebo iné lieky používané na liečbu infekcií (antibiotiká)
- Hypericum perforatum, tiež známy ako „ľubovník bodkovaný“, bylinný liek na liečbu depresie
- Fenytoín, karbamazepín alebo fenobarbital, liečba epilepsie a iných chorôb
- Dexametazón, kortikosteroid používaný na rôzne choroby
- Warfarín alebo fenprokomón, antikoagulanciá používané na prevenciu krvných zrazenín
- Doxorubicín, kapecitabín, docetaxel, paklitaxel a irinotekán, používané na liečbu rakoviny.
- Digoxín, používaný na liečbu mierneho alebo stredne závažného srdcového zlyhania
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Počas liečby Nexavarom sa vyhnite otehotneniu. Ak ste vo fertilnom veku, musíte počas liečby Nexavarom používať účinnú antikoncepciu. Ak otehotniete počas liečby Nexavarom, ihneď to povedzte svojmu lekárovi, ktorý rozhodne, či má liečba pokračovať alebo sa má ukončiť.
Počas liečby Nexavarom by ste nemali dojčiť svoje dieťa, pretože tento liek môže interferovať s rastom a vývojom vášho dieťaťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je dôvod sa domnievať, že Nexavar ovplyvní schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Nexavar: Dávkovanie
Odporúčaná dávka Nexavaru pre dospelých sú dve 200 mg tablety dvakrát denne.
Tie zodpovedajú dennej dávke 800 mg alebo štyrom tabletám denne. Tablety Nexavar užívajte s pohárom vody, medzi jedlami alebo s jedlom s nízkym až stredným obsahom tuku. Neužívajte tento liek s veľmi tučnými jedlami, pretože tieto môžu znížiť ich účinnosť. Ak plánujete jesť veľmi tučné jedlá, užite tablety najmenej 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po obede. Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Je dôležité, aby ste tento liek užívali každý deň približne v rovnakom čase, aby bola koncentrácia v krvi konštantná.
Tento liek sa zvyčajne užíva tak dlho, ako sú klinicky prospešné a neexistujú žiadne neznesiteľné vedľajšie účinky.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Nexavaru
Ak užijete viac Nexavaru, ako máte
Ak ste vy alebo ktokoľvek iný užil viac ako predpísanú dávku, ihneď to povedzte svojmu lekárovi. Užívanie príliš veľkého množstva Nexavaru zvyšuje pravdepodobnosť alebo závažnosť vedľajších účinkov, najmä hnačky a kožných reakcií. Váš lekár vám môže povedať, aby ste prestali užívať tento liek.
Ak zabudnete užiť Nexavar
Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je vaša ďalšia dávka príliš krátka, zabudnutú dávku zabudnite a pokračujte svojou frekvenciou
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Nexavar
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Tento liek môže tiež zmeniť výsledky niektorých krvných testov.
Velmi bezne:
môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
- hnačka
- malátnosť (nevoľnosť)
- pocit slabosti alebo únavy (únava)
- bolesť (vrátane bolesti v ústach, bruchu, bolesti hlavy, kostí, rakoviny)
- vypadávanie vlasov (alopécia)
- sčervenanie alebo bolesť v dlaniach alebo chodidlách (kožná reakcia ruka-noha)
- svrbenie alebo vyrážka
- Zvracal
- krvácanie (vrátane krvácania do mozgu, črevnej steny a dýchacích ciest)
- vysoký krvný tlak alebo zvýšený krvný tlak (hypertenzia)
- infekcie
- strata chuti do jedla (anorexia)
- zápcha
- bolesť kĺbov (artralgia)
- horúčka
- strata váhy
- suchosť pokožky
Časté:
môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí
- chrípke podobné ochorenie
- porucha trávenia (dyspepsia)
- ťažkosti s prehĺtaním (dysfágia)
- zápal alebo suchosť v ústach, bolesť v jazyku (stomatitída a zápal sliznice)
- nízke hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia)
- nízke hladiny draslíka v krvi (hypokaliémia)
- bolesť svalov (myalgia)
- poruchy citlivosti prstov na rukách a nohách vrátane brnenia a necitlivosti (periférna senzorická neuropatia)
- depresia
- problémy s erekciou (impotencia)
- zmeny hlasu (dysfónia)
- akné
- zapálená, suchá alebo odlupujúca sa koža (dermatitída, olupovanie kože)
- zástava srdca
- srdcový záchvat (infarkt myokardu) alebo bolesť na hrudníku
- zvonenie v ušiach (tinnitus)
- zlyhanie obličiek
- vysoké hladiny bielkovín v moči (proteinúria)
- celková slabosť alebo strata sily (asténia)
- znížený počet bielych krviniek (leukopénia a neutropénia)
- znížený počet červených krviniek (anémia)
- nízky počet krvných doštičiek v krvi (trombocytopénia)
- zápal vlasových folikulov (folikulitída)
- znížená aktivita štítnej žľazy (hypotyreóza)
- nízke hladiny sodíka v krvi (hyponatriémia)
- zmeny vnímania chuti (dysgeúzia)
- sčervenanie tváre a často aj iné oblasti pokožky (návaly tepla)
- nádcha (nádcha)
- pálenie záhy (gastroezofageálna refluxná choroba)
- rakovina kože (keratoakantóm / rakovina dlaždicových buniek)
- zhrubnutie vonkajšej vrstvy kože (hyperkeratóza)
- náhle nedobrovoľné stiahnutie svalu (svalové kŕče)
Menej časté:
môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí
- zápal žalúdka (zápal žalúdka)
- bolesť žalúdka (brucha) v dôsledku pankreatitídy, zápalu žlčníka a / alebo žlčových ciest
- zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) spôsobené vysokým obsahom žlčových pigmentov (hyperbilirubinémia)
- reakcie alergického typu (vrátane kožných reakcií a žihľavky)
- dehydratácia
- zväčšenie prsníkov (gynekomastia)
- ťažkosti s dýchaním (ochorenie pľúc)
- ekzém
- nadmerná činnosť štítnej žľazy (hypertyreóza)
- mnohopočetné kožné vyrážky (multiformný erytém)
- vysoký krvný tlak
- gastrointestinálna perforácia
- reverzibilný edém v zadnej časti mozgu, ktorý môže byť spojený s bolesťou hlavy, zmeneným vedomím, záchvatmi a zrakovými príznakmi vrátane straty zraku (posteriórna reverzibilná leukoencefalopatia)
- náhla, závažná alergická reakcia (anafylaktická reakcia)
Zriedkavé:
môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí
- alergická reakcia s opuchom kože (napr. tváre, jazyka), ktorý môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním (angioedém)
- abnormálny srdcový rytmus (predĺženie QT)
- Zápal pečene, ktorý môže viesť k nevoľnosti, vracaniu, bolestiam brucha a žltačke (hepatitída vyvolaná liekmi)
- „vyrážka podobná slnečnému žiareniu na koži, ktorá bola predtým vystavená rádioterapii, a môže byť závažná (aktinická dermatitída)
- závažné reakcie kože a / alebo slizníc, ktoré môžu zahŕňať bolestivé pľuzgiere a horúčku, s odlupovaním veľkých oblastí kože (Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza)
- abnormálne svalové zranenie, ktoré môže viesť k problémom s obličkami (rabdomyolýza)
- poškodenie obličiek, ktoré spôsobuje stratu veľkého množstva bielkovín v moči (nefrotický syndróm)
- zápal krvných ciev v koži, ktorý sa môže prejaviť vyrážkou (leukocytoklastická vaskulitída)
Neznáme:
frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov
- zhoršená funkcia mozgu, ktorá môže byť spojená napríklad s ospalosťou, zmenami správania alebo zmätenosťou (encefalopatia)
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP a na každom blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo Nexavar obsahuje
- Účinnou zložkou je sorafenib. Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg sorafenibu (vo forme tosylátu).
- Ďalšie zložky sú: Jadro tablety: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, hypromelóza, laurylsulfát sodný a magnéziumstearát. Obal tablety: hypromelóza, makrogol, oxid titaničitý (E 171) a červený oxid železitý (E 172)
Ako vyzerá Nexavar a obsah balenia
200 mg filmom obalené tablety Nexavar sú červené a okrúhle, s krížom Bayer na jednej strane a „200“ na druhej strane. Sú balené v škatuliach so 112 tabletami, ktoré obsahujú štyri priehľadné kalendárne blistre, z ktorých každá obsahuje 28 tabliet.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
NEXAVAR 200 MG
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg sorafenibu (vo forme tosylátu).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Červené, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety označené Bayerovým krížom na jednej strane a „200“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Hepatokarcinóm
Nexavar je indikovaný na liečbu hepatocelulárneho karcinómu (pozri časť 5.1).
Karcinóm obličkových buniek
Nexavar je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba interferónom alfa alebo interleukínom-2 alebo ktorí sú považovaní za nevhodných na takúto liečbu.
Diferencovaná rakovina štítnej žľazy
Nexavar je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým, progresívnym, rádioaktívnym jódom diferencovaným diferencovaným karcinómom štítnej žľazy (papilárna / folikulárna / Hürthleova bunka).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Nexavarom by mala byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorových terapií.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Nexavaru pre dospelých je 400 mg sorafenibu (dve 200 mg tablety) dvakrát denne (čo zodpovedá celkovej dennej dávke 800 mg).
Liečba má pokračovať tak dlho, pokiaľ je pozorovaný klinický prínos, alebo pokiaľ sa neobjavia neprijateľné toxicity.
Úprava dávkovania
Zvládnutie podozrení na nežiaduce reakcie na liek môže vyžadovať dočasné prerušenie alebo zníženie dávky sorafenibu.
Keď je počas liečby hepatocelulárneho karcinómu potrebné zníženie dávky (hepatocelulárny karcinómHCC) a karcinómom obličkových buniek (karcinóm obličkových buniek(RCC), dávka Nexavaru sa má znížiť na dve 200 mg tablety sorafenibu jedenkrát denne (pozri časť 4.4).
Keď je počas liečby diferencovaného rakoviny štítnej žľazy potrebné zníženie dávky (diferencovaný karcinóm štítnej žľazy(DTC), dávka Nexavaru sa má znížiť na 600 mg sorafenibu denne v rozdelených dávkach (dve 200 mg tablety a jedna 200 mg tableta s dvanásťhodinovým odstupom).
Ak je potrebné ďalšie zníženie dávky, Nexavar možno znížiť na 400 mg sorafenibu denne v rozdelených dávkach (dve 200 mg tablety s odstupom 12 hodín) a v prípade potreby ďalej znížiť na jednu 200 mg tabletu raz denne po zlepšení nehematologických nežiaduce reakcie, dávku Nexavaru je možné zvýšiť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Nexavaru u starších detí a dospievajúcich
Staršia populácia
U staršej populácie (pacienti starší ako 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o dialyzovaných pacientoch (pozri časť 5.2).
U pacientov s rizikom renálnej insuficiencie sa odporúča sledovanie rovnováhy vody a elektrolytov.
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene Child -Pugh A alebo B (mierna až stredná) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene Child -Pugh C (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie
Sorafenib sa má podávať medzi jedlami alebo s jedlom s nízkym alebo stredným obsahom tuku. Ak má pacient v úmysle dať si jedlo s vysokým obsahom tuku, tablety sorafenibu sa majú užiť najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle. Tablety sa majú prehltnúť a zapiť pohárom vody.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Dermatologická toxicita
Kožná reakcia ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodysestézia) e vyrážka predstavujú najčastejšie nežiaduce reakcie na sorafenib. Vyrážka a kožná reakcia ruka-noha sú zvyčajne stupňa 1 a 2, podľa i Spoločné kritériá toxicity (CTC), a spravidla sa objavujú počas prvých šiestich týždňov liečby sorafenibom. Riadenie dermatologickej toxicity môže zahŕňať lokálne terapie na zmiernenie symptómov, dočasné prerušenie liečby a / alebo zmenu dávkovania sorafenibu alebo v závažných alebo pretrvávajúcich prípadoch definitívne prerušenie jeho podávania (pozri časť 4.8).
Hypertenzia
U pacientov liečených sorafenibom bol pozorovaný vyšší výskyt arteriálnej hypertenzie. U týchto pacientov bola hypertenzia zvyčajne mierna až stredne závažná, vyskytovala sa v počiatočných štádiách liečby a reagovala na štandardnú antihypertenzívnu liečbu. Krvný tlak sa má pravidelne monitorovať a podľa potreby liečiť podľa súčasnej lekárskej praxe. V prípade závažnej alebo pretrvávajúcej hypertenzie alebo hypertenznej krízy sa napriek začatiu antihypertenzívnej liečby odporúča zvážiť trvalé prerušenie podávania sorafenibu (pozri časť 4.8).
Krvácanie
Po podaní sorafenibu sa môže zvýšiť riziko krvácania. Ak si epizóda krvácania vyžaduje lekársky zásah, odporúča sa zvážiť trvalé prerušenie podávania sorafenibu (pozri časť 4.8).
Srdcová ischémia a / alebo srdcový infarkt
V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii (štúdia 1, pozri časť 5.1) bol výskyt srdcového infarktu alebo ischémie na začiatku liečby vyšší v skupine so sorafenibom (4,9%) ako v liečebnej skupine s placebom (0,4 V štúdii 3 (pozri časť 5.1) bola incidencia srdcového infarktu alebo ischémie na začiatku liečby 2,7% u pacientov liečených sorafenibom a 1,3% u pacientov liečených placebom. Pacienti s nestabilným ochorením koronárnych artérií alebo s nedávnym infarktom myokardu boli z týchto štúdií vylúčení. U pacientov s rozvojom srdcovej ischémie a / alebo infarktu sa má zvážiť potreba dočasného alebo trvalého prerušenia liečby sorafenibom (pozri časť 4.8).
Predĺženie QT intervalu
Ukázalo sa, že sorafenib predlžuje interval QT / QTc (pozri časť 5.1), čo môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej arytmie. Sorafenib používajte opatrne u pacientov, ktorí majú alebo sa môže vyvinúť predĺženie QTc, ako sú pacienti s vrodeným dlhým QT Syndróm, pacienti liečení vysokou kumulatívnou dávkou antracyklínov, pacienti užívajúci určité antiarytmické lieky alebo iné lieky, ktoré môžu viesť k predĺženiu QT intervalu, a pacienti s poruchami elektrolytov, napríklad hypokaliémiou, hypokalciémiou alebo hypomagneziémiou Keď sa u týchto pacientov používa sorafenib, periodická elektrokardiografia a počas obdobia liečby sa majú vykonať merania elektrolytov (horčík, draslík a vápnik).
Gastrointestinálna perforácia
Gastrointestinálna perforácia je menej častý prípad a bola hlásená u menej ako 1% pacientov užívajúcich sorafenib. V niektorých prípadoch neexistovala žiadna súvislosť so zjavným intraabdominálnym nádorom. V prípade gastrointestinálnej perforácie sa má podávanie sorafenibu prerušiť (pozri časť 4.8).
Poškodenie funkcie pečene
Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child Pugh C). U takýchto pacientov môže byť expozícia zvýšená, pretože sorafenib sa eliminuje predovšetkým pečeňou (pozri časti 4.2 a 5.2).
Súčasné podávanie warfarínu
Zriedkavé epizódy krvácania alebo zvýšenie INR (Medzinárodné normalizované
Pomer) boli hlásené u niektorých pacientov užívajúcich warfarín počas liečby sorafenibom. Pacienti na terapii warfarínom alebo fenprokumónom majú byť pravidelne sledovaní kvôli zmenám protrombínového času, INR alebo klinicky relevantných epizód krvácania (pozri časti 4.5 a 4.8).
Komplikácie pri hojení rán
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie o účinku sorafenibu na hojenie rán. U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok sa odporúča z preventívnych dôvodov dočasne prerušiť liečbu sorafenibom. Klinické skúsenosti s tým, kedy začať liečbu po veľkom chirurgickom zákroku, sú obmedzené. Rozhodnutie obnoviť liečbu sorafenibom po veľkom chirurgickom zákroku by preto malo byť založené na klinickom posúdení adekvátneho hojenia rán.
Staršia populácia
Boli hlásené prípady zlyhania obličiek. Preto je potrebné zvážiť monitorovanie funkcie obličiek.
Interakcia medzi liekmi
Odporúča sa opatrnosť pri podávaní sorafenibu s látkami, ktoré sú metabolizované a / alebo eliminované prevažne cestami UGT1A1 (napr. Irinotekan) alebo UGT1A9 (pozri časť 4.5).
V prípade súbežného podávania sorafenibu a docetaxelu sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5).
Kombinácia s neomycínom alebo s inými antibiotikami, ktoré môžu spôsobiť vážne ekologické poruchy v gastrointestinálnej mikroflóre, môže viesť k zníženiu biologickej dostupnosti sorafenibu (pozri časť 4.5). Riziko zníženia plazmatickej koncentrácie sorafenibu je potrebné vyhodnotiť pred začatím. priebeh liečby antibiotikami.
Vyššia úmrtnosť bola pozorovaná u pacientov so skvamocelulárnym karcinómom pľúc liečených sorafenibom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny.
V dvoch randomizovaných klinických štúdiách, ktoré skúmali pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (Nemalobunkový karcinóm pľúc(NSCLC), pomer rizika (HR) pre celkové prežitie v podskupine pacientov so skvamocelulárnym karcinómom pľúc bol 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) u pacientov liečených sorafenibom okrem liečby paklitaxelom / karboplatinou a 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) u pacientov liečených sorafenibom okrem liečby gemcitabínom / cisplatinou. Nebola pozorovaná prevládajúca príčina smrti, ale u pacientov liečených sorafenibom okrem terapie na báze platiny bol pozorovaný zvýšený výskyt respiračného zlyhania, krvácania a infekcie.
Varovania špecifické pre patológiu
Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)
Lekárom sa odporúča, aby pred začatím liečby starostlivo zhodnotili prognózu jednotlivých pacientov na základe maximálnej veľkosti lézií (pozri časť 5.1), symptómov spojených s ochorením (pozri časť 5.1) a rýchlosti progresie.
Zvládnutie podozrivých nežiaducich reakcií na liek môže vyžadovať „dočasné prerušenie alebo zníženie dávky sorafenibu. V štúdii 5 (pozri časť 5.1) 37% subjektov dočasne prerušilo liečbu a 35% znížilo dávku už v 1. cykle liečby sorafenibom.
Zníženie dávky bolo pri zmierňovaní nežiaducich reakcií účinné len čiastočne. Preto sa odporúča opakované zhodnotenie prínosu a rizika s prihliadnutím na protinádorovú aktivitu a znášanlivosť.
Krvácanie v DTC
Vzhľadom na potenciálne riziko krvácania musí byť tracheálna, bronchiálna a pažeráková infiltrácia pred podaním sorafenibu pacientom s DTC liečená lokálnou liečbou.
Hypokalcémia v DTC
Pri použití sorafenibu u pacientov s DTC sa odporúča dôkladné sledovanie hladín vápnika v krvi. V klinických skúšaniach bola hypokalciémia častejšie a závažnejšia u pacientov s DTC, najmä u pacientov s hypoparatyroidizmom v anamnéze, v porovnaní s pacientmi s karcinómom obličkových buniek alebo hepatokarcinómom. Vyskytla sa hypokalciémia 3. a 4. stupňa. Prejavuje sa u 6,8% a 3,4% sorafenibom liečených pacientov s DTC (pozri časť 4.8). Závažná hypokalciémia sa má upraviť, aby sa predišlo komplikáciám, ako je predĺženie QT intervalu alebo torsades de pointes (pozri časť Predĺženie QT intervalu).
Potlačenie TSH v DTC
V štúdii 5 (pozri časť 5.1) bolo u pacientov liečených sorafenibom pozorované zvýšenie hladín TSH o viac ako 0,5 mU / l. Pri použití sorafenibu u pacientov s DTC sa odporúča starostlivé sledovanie hladín TSH.
Karcinóm obličkových buniek
Vysokorizikoví pacienti podľa definície v prognostickej skupine MSKCC (Centrum rakoviny Memorial Sloan Kettering), neboli zaradení do klinickej štúdie fázy III s karcinómom obličkových buniek (pozri štúdiu 1 v časti 5.1) a pomer prínosu a rizika u týchto pacientov nebol stanovený.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Induktory metabolických enzýmov
Podanie rifampicínu 5 dní pred podaním jednej dávky sorafenibu viedlo k priemernému zníženiu AUC sorafenibu o 37%. Ostatné induktory CYP3A4 a / alebo glukuronidácia (napr. hypericum perforatum tiež známy ako „ľubovník bodkovaný“, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a dexametazón) môžu zvýšiť metabolizmus sorafenibu, a tým znížiť jeho koncentráciu.
Inhibítory CYP3A4
Ketokonazol, účinný inhibítor CYP3A4, podávaný jedenkrát denne počas 7 dní zdravým mužským dobrovoľníkom, nezmenil priemernú AUC jednorazovej dávky 50 mg sorafenibu. Tieto údaje naznačujú, že klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu s inhibítormi CYP3A4 sú nepravdepodobné.
Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9
In vitro sorafenib inhibuje CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 s takmer rovnakou účinnosťou. V klinických farmakokinetických štúdiách však súčasné podávanie sorafenibu 400 mg dvakrát denne s cyklofosfamidom, substrátom CYP2B6 alebo paklitaxelom, substrátom CYP2C8, nemalo za následok klinicky významnú inhibíciu. Tieto údaje naznačujú, že sorafenib v odporúčanej dávke 400 mg mg dvakrát denne, nemusí byť inhibítorom in vivo CYP2B6 alebo CYP2C8.
Okrem toho súbežná liečba sorafenibom a warfarínom, substrátom CYP2C9, neviedla k zmenám priemerného PT-INR v porovnaní s placebom. Preto aj riziko „inhibície“ in vivo klinicky relevantný CYP2C9 sorafenibom možno považovať za nízky. U pacientov užívajúcich warfarín alebo fenprokumón však treba pravidelne kontrolovať INR (pozri časť 4.4).
Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19
Súbežné podávanie sorafenibu a midazolamu, dextrometorfanu alebo omeprazolu, ktoré sú substrátmi pre cytochrómy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, nezmenilo expozíciu týmto činidlám. To naznačuje, že sorafenib nie je ani inhibítorom, ani induktorom týchto izoenzýmov. cytochrómu P450, preto sú klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu so substrátmi týchto enzýmov nepravdepodobné.
Substráty UGT1A1 a UGT1A9
In vitrosorafenib inhiboval glukuronidáciu pomocou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam tohto nálezu nie je známy (pozri nižšie a časť 4.4).
Vzdelávanie in vitro o indukcii enzýmov systému CYP
Aktivity CYP1A2 a CYP3A4 sa po expozícii kultúr ľudských hepatocytov sorafenibu nezmenili, čo naznačuje, že je nepravdepodobné, že by sorafenib bol induktorom CYP1A2 a CYP3A4.
Substráty pre P-gp
In vitroUkázalo sa, že sorafenib inhibuje transportný proteín p-glykoproteín (P-gp). V prípade súbežnej liečby sorafenibom nemožno vylúčiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie substrátov pre P-gp, ako je digoxín.
Spojenie s inými antineoplastickými látkami
V klinických štúdiách bol sorafenib podávaný s radom ďalších cytostatík v ich bežne používanom dávkovaní, vrátane gemcitabínu, cisplatiny, oxaliplatiny, paklitaxelu, karboplatiny, kapecitabínu, doxorubicínu, irinotekanu, docetaxelu a cyklofosfamidu. Sorafenib nemal žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny alebo cyklofosfamidu.
Paklitaxel / karboplatina
• Podávanie paklitaxelu (225 mg / m ), nemali významný vplyv na farmakokinetiku paklitaxelu.
• Súbežné podávanie paklitaxelu (225 mg / m2, raz za 3 týždne) a karboplatiny (AUC = 6) so sorafenibom (400 mg dvakrát denne, bez prerušenia dávkovania sorafenibu) malo za následok 47% zvýšenie expozície sorafenibu, zvýšenie expozície paklitaxelu a 50% zvýšenie expozície paklitaxelu 6-OH. Farmakokinetika karboplatiny nebola ovplyvnená.
Tieto údaje naznačujú, že pri súbežnom podávaní paklitaxelu a karboplatiny so sorafenibom s 3-dňovým prerušením podávania sorafenibu (dva dni pred a v deň podania paklitaxelu / karboplatiny) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Všimnite si klinického významu zvýšená expozícia sorafenibu a paklitaxelu krátko po súbežnom podávaní sorafenibu bez prerušenia dávkovania.
Kapecitabín
Súbežné podávanie kapecitabínu (750-1050 mg / m2 dvakrát denne, 1. až 14. deň každých 21 dní) a sorafenibu (200 alebo 400 mg dvakrát denne bez prerušenia dávkovania) neviedlo k významným zmenám expozície sorafenibu, ale -50% zvýšenie expozície kapecitabínu a 0-52% zvýšenie expozície 5-FU. Klinický význam týchto malých, miernych zvýšení expozície 5-FU nie je známy. Kapecitabín a 5-FU pri súčasnom podávaní so sorafenibom.
Doxorubicín / Irinotekan
Súbežná liečba sorafenibom viedla k 21% zvýšeniu AUC doxorubicínu. Pri podávaní s irinotekanom, ktorého metabolit SN-38 sa následne metabolizuje cestou UGT1A1, došlo k 67 až 120% zvýšeniu „AUC SN-38 a 26 - 42% v AUC irinotekánu. “ Klinický význam týchto údajov nie je známy (pozri časť 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (dávka 75 alebo 100 mg / m2 každých 21 dní) podávaný súbežne so sorafenibom (200 mg alebo 400 mg dvakrát denne v 2. až 19. deň 21-dňového liečebného cyklu s prerušením na 3 dni zodpovedajúcim docetaxelu podanie) malo za následok zvýšenie AUC a Cmax docetaxelu o 36 - 80%, respektíve 16 - 32%. Pri súbežnom podávaní so sorafenibom a docetaxelom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Spojenie s inými agentmi
Neomycín
Kombinácia s neomycínom, nesystémovým antimikrobiálnym činidlom používaným na eradikáciu gastrointestinálnej flóry, interferuje s enterohepatálnou recirkuláciou sorafenibu (pozri časť 5.2, Biotransformácia a metabolizmus), čo má za následok zníženú expozíciu sorafenibu. U zdravých dobrovoľníkov liečených neomycínom 5 dní sa priemerná expozícia sorafenibu znížila o 54%. Účinky iných antibiotík neboli skúmané, ale budú s najväčšou pravdepodobnosťou závisieť od ich schopnosti interferovať s mikroorganizmami s aktivitou glukuronidázy.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití sorafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Preukázalo sa, že sorafenib a jeho metabolity prechádzajú placentou u potkanov. Očakáva sa, že sorafenib bude mať škodlivé účinky. Sorafenib by sa nemal používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné, a iba po starostlivom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa sorafenib vylučuje do ľudského mlieka. U zvierat sa sorafenib a / alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka. Pretože sorafenib môže narušiť rast a vývoj novorodenca (pozri časť 5.3), ženy majú počas liečby sorafenibom prerušiť dojčenie.
Plodnosť
Štúdie na zvieratách ukazujú, že sorafenib môže narušiť mužskú a ženskú plodnosť (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Nie je dôvod domnievať sa, že sorafenib ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Najdôležitejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli ischémia a infarkt myokardu, gastrointestinálna perforácia, lieková hepatitída, krvácanie a hypertenzia alebo hypertenzívna kríza.
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli hnačka, asténia, alopécia, infekcia, kožná reakcia ruka-noha (v MedDRA zodpovedajúca „syndrómu palmárno-plantárnej erytrodysestézie“) a vyrážka.
Nežiaduce reakcie hlásené v rôznych klinických štúdiách alebo pri uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 1, zoradené podľa MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce účinky usporiadané zostupne podľa závažnosti.
Tabuľka 1: Celkové nežiaduce reakcie hlásené u pacientov v rôznych klinických štúdiách alebo pri použití po uvedení lieku na trh.
* Nežiaduce reakcie môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. Tieto udalosti sú buď menej časté alebo menej časté ako neobvyklé.
** Kožná reakcia ruka-noha zodpovedá syndrómu palmárno-plantárnej erytrodysestézie v MedDRA
Získajte informácie o niektorých nežiaducich reakciách
Kongestívne srdcové zlyhanie
v klinickej štúdii sponzorovanej spoločnosťou bolo kongestívne srdcové zlyhanie hlásené ako nežiaduca udalosť u 1,9% pacientov liečených sorafenibom (N = 2276). V štúdii 11213 (RCC) boli nežiaduce udalosti konzistentné s kongestívnym srdcovým zlyhaním hlásené u 1,7% pacientov liečených sorafenibom a 0,7% pacientov liečených placebom. V štúdii 100554 (HCC) boli tieto udalosti hlásené u 0,99% pacientov liečených sorafenibom a 1,1% pacientov liečených placebom.
Doplňujúce informácie pre špeciálne populácie
V klinických štúdiách sa niektoré nežiaduce liekové reakcie, ako je kožná reakcia ruka-noha, hnačka, alopécia, strata hmotnosti, hypertenzia, hypokalciémia a keratoakantóm / karcinóm dlaždicových buniek, vyskytovali s výrazne vyššou frekvenciou u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy v porovnaní s pacientmi. zahrnuté v štúdiách karcinómu obličkových alebo hepatocelulárnych buniek.
Zmeny v laboratórnych testoch u pacientov s HCC (štúdia 3) a RCC (štúdia 1)
Veľmi často bol hlásený nárast lipázy a amylázy. Zvýšenie lipázy 3. alebo 4. stupňa Spoločné kritériá toxicityNežiaduce účinky (CTCAE) sa vyskytli u 11% a 9% pacientov v skupine so sorafenibom v štúdii 1 (RCC) a v štúdii 3 (HCC) v uvedenom poradí, oproti 7% a 9% pacientov v skupine so sorafenibom. Liečené placebom. Zvýšenie amylázy CTCAE stupňa 3 alebo 4 sa vyskytlo u 1% a 2% pacientov v skupine sorafenibu v štúdii 1, respektíve v štúdii 3, v porovnaní s 3% pacientov v oboch skupinách s placebom. Klinická pankreatitída bola hlásená u 2 zo 451 pacientov liečení sorafenibom (CTCAE stupeň 4) v štúdii 1, u 1 z 297 pacientov liečených sorafenibom (CTCAE stupeň 2) v štúdii 3 a u 1 zo 451 pacientov (CTCAE stupeň 2) liečených placebom v štúdii 1.
Hypofosfatémia je veľmi častým laboratórnym nálezom a bola pozorovaná u 45% a 35% pacientov liečených sorafenibom v štúdii 1, respektíve v štúdii 3, v porovnaní s 12%, respektíve 11% pacientov liečených placebom. K hypofosfatémii 3. stupňa CTCAE (1-2 mg / dl) došlo v štúdii 1 u 13% pacientov liečených sorafenibom a u 3% pacientov liečených placebom, zatiaľ čo v štúdii 3 sa vyskytlo u 11% pacientov liečených sorafenibom a u 2% pacientov liečených placebom Neboli hlásené žiadne prípady hypofosfatémie 4. stupňa CTCAE (etiológia hypofosfatémie spojenej so sorafenibom nie je známa.
Laboratórne abnormality CTCAE stupňa 3 alebo 4, vrátane lymfopénie a neutropénie, boli pozorované u ≥ 5% pacientov liečených sorafenibom.
Hypokalciémia bola pozorovaná u 12% a 26,5% pacientov liečených sorafenibom v porovnaní so 7,5% a 14,8% pacientov v skupine s placebom v štúdii 1, respektíve v štúdii 3. Prípady hypokalciémie boli mierne (CTCAE stupeň 1 a 2). A Hypokalciémia CTCAE stupňa 3 (6,0 - 7,0 mg / dl) sa vyskytla u 1,1% a 1,8% pacientov liečených sorafenibom a u 0,2% a 1,1% pacientov v skupine s placebom a hypokalciémia CTCAE stupňa 4 (
V štúdiách 1 a 3 bolo pozorované zníženie draslíka u 5,4%, respektíve 9,5% pacientov liečených sorafenibom, v porovnaní s 0,7% a 5,9% pacientov, ktorí dostávali placebo. Väčšina prípadov hypokaliémie bola mierna (CTCAE stupeň 1). V týchto štúdiách sa hypokaliémia CTCAE stupňa 3 vyskytla u 1,1% a 0,4% pacientov liečených sorafenibom a 0,2% a 0,7% pacientov v skupine s placebom. Prípady hypokaliémie CTCAE stupňa 4.
Zmeny v laboratórnych testoch u pacientov s DTC (štúdia 5)
Hypokalcémia bola pozorovaná u 35,7% pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s 11,0% pacientov v skupine s placebom. Väčšina prípadov hypokalciémie bola miernej závažnosti. Hypokalciémia CTCAE stupňa 3 sa vyskytla u 6,8% pacientov liečených sorafenibom a 1,9% pacientov v skupine s placebom, zatiaľ čo hypokalciémia CTCAE stupňa 4 sa vyskytla u 3,4% pacientov. Pacientov liečených sorafenibom a u 1,0% pacientov v skupine s placebom.
Ďalšie klinicky významné laboratórne zmeny pozorované v štúdii 5 sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Laboratórne abnormality súvisiace s liečbou hlásené u pacientov s DTC (štúdia 5) v dvojito zaslepenej fáze
* Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (CTCAE), verzia 3.0
** Etiológia hypofosfatémie spojenej so sorafenibom nie je známa.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
V prípade predávkovania sorafenibom neexistuje žiadna špecifická liečba. Najvyššia klinicky študovaná dávka sorafenibu je 800 mg dvakrát denne. Nežiaduce udalosti pozorované po tomto dávkovaní boli hlavne hnačka a dermatologické reakcie. Ak je podozrenie na predávkovanie, sorafenib sa má vysadiť a v prípade potreby začať podporná liečba.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy.
ATC kód: L01XE05.
Sorafenib je inhibítor kinázy, ktorý preukázal antiproliferačné a antiangiogénne vlastnosti in vitro a in vivo.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je inhibítor kinázy, ktorý inhibuje proliferáciu rakovinotvorných buniek in vitro. Sorafenib inhibuje rast širokého spektra ľudských nádorov transplantovaných do atymických myší, čo tiež vedie k zníženiu nádorovej angiogenézy. Sorafenib inhibuje aktivitu cieľov prítomných v nádorovej bunke (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT a FLT- 3) a v cievach nádoru (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-Ÿ). RAF kinázy sú serín / treonínkinázy, zatiaľ čo c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-Ÿ sú receptorové tyrozínkinázy.
Klinická účinnosť
Bezpečnosť a klinická účinnosť sorafenibu sa skúmala u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (hepatocelulárny karcinómHCC) u pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek (karcinóm obličkových buniekRCC) a u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy (diferencovaný karcinóm štítnej žľazy, DTC).
Hepatokarcinóm
Štúdia 3 (štúdia 100554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná medzinárodná klinická štúdia fázy III u 602 pacientov s hepatocelulárnym karcinómom. Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami sorafenibu a placeba porovnateľné vzhľadom na klasifikáciu skupiny Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (stupeň 0: 54% oproti 54%; stupeň 1: 38% oproti 39%; stupeň 2: 8% oproti 7%), do klasifikácie TNM (stupeň I:
Štúdia bola ukončená po tom, čo plánovaná predbežná analýza celkového prežitia (OS) prekročila vopred definovaný limit účinnosti. Táto analýza OS ukázala štatisticky významný nárast OS u pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (HR: 0,69, p = 0,00058, pozri tabuľku 3).
V tejto štúdii sú údaje o pacientoch s poruchou funkcie pečene Child -Pugh B obmedzené a bol zahrnutý iba jeden pacient Child -Pugh C.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti zo štúdie 3 (štúdia 100554) s hepatokarcinómom
IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizika (sorafenib oproti placebu)
* štatisticky významné, pretože hodnota p bola pod predvoleným limitným limitom O "nastaveným na 0,0077
** nezávislý rádiologický prehľad
Druhá medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (štúdia 4, 11849) hodnotila klinický prínos sorafenibu u 226 pacientov s pokročilým karcinómom pečene. Táto štúdia vykonaná v Číne, Kórei a na Taiwane potvrdila výsledky štúdie 3 s ohľadom na priaznivý profil prínosu a rizika sorafenibu (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Vo vopred definovaných stratifikačných faktoroch (klasifikácia ECOG, prítomnosť alebo absencia makroskopickej vaskulárnej invázie a / alebo extrahepatálne rozšírenie nádoru) štúdií 3 a 4 bola HR konzistentne v prospech sorafenibu oproti placebu. Prieskumné analýzy podskupín naznačovali menej výrazný účinok liečby u pacientov so vzdialenými metastázami už na začiatku.
Karcinóm obličkových buniek
Tolerancia a účinnosť sorafenibu pri liečbe pokročilého karcinómu obličkových buniek (RCC) sa skúmala v dvoch klinických štúdiách:
Štúdia 1 (štúdia 11213) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III s 903 pacientmi. Do štúdie boli zaradení iba pacienti s jasnými bunkovými nádormi obličiek a s nízkym a stredným rizikovým faktorom podľa MSKCC. The koncový bodprimárne bolo celkové prežitie (OS, celkovo prežitie) a prežívanie bez progresie (PFS, Progresia zadarmo Prežitie).
Približne polovica pacientov mala svoj celkový stav rovný 0 na stupnici ECOG a polovica pacientov patrila do prognostickej skupiny s nízkym skóre podľa klasifikácie MSKCC.
PFS bol hodnotený podľa kritérií RECIST so zaslepeným nezávislým rádiologickým preskúmaním. Analýza PFS bola vykonaná na 342 udalostiach u 769 pacientov. Medián hodnoty PFS bol 167 dní u pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s 84 dňami u pacientov, ktorí dostávali placebo (HR = 0,44; 95% IS: 0,35 - 0,55; p
Analýza predbežné (druhá analýza predbežné) pre celkové prežitie (celkovo prežitie) bola vykonaná pri 367 úmrtiach u 903 pacientov. Nominálna hodnota alfa pre túto analýzu bola 0,0094. Medián prežívania bol u pacientov liečených sorafenibom 19,3 mesiaca v porovnaní s 15,9 mesiaca u pacientov randomizovaných na placebo (HR = 0,77; 95% IS: 0,63-0,95; p = 0,015). V čase analýzy prešlo zo skupiny s placebom na skupinu sorafenibu približne 200 pacientov.
Štúdia 2 bola štúdiou fázy II s randomizovaným prerušením liečby u pacientov s metastatickým karcinómom vrátane RCC. Pacienti so stabilným ochorením a liečení sorafenibom boli randomizovaní na placebo alebo na pokračovanie v liečbe sorafenibom. PFS u pacientov s RCC bol významne vyšší (163 dní) u pacientov liečených sorafenibom, ako je pozorovaný u pacientov, ktorí dostávali placebo (41 dní) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)
Štúdia 5 (štúdia 14295) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III vykonaná u 417 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým DTC refraktérnym na rádiojód. Prežívanie bez progresie (PFS), ako bolo stanovené zaslepeným nezávislým rádiologickým hodnotením na základe kritérií RECIST, bolo primárnym koncovým ukazovateľom štúdie. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali celkové prežitie (OS), mieru odpovede nádoru a trvanie odpovede Po progresii mohli pacienti dostávať otvorený sorafenib.
Do štúdie boli zaradení pacienti, ak pokročili v priebehu 14 mesiacov pred zaradením a ak mali DTC refraktérny na rádiojód (rádioaktívny jód(RAI). DTC refraktérny na RAI bol definovaný ako prítomnosť lézie nezvyšujúcej jód na scintigrafii RAI alebo kumulatívne podanie RAI ≥ 22,2 GBq alebo progresia po liečbe RAI počas predchádzajúcich 16 mesiacov. Zaradenie alebo po dvoch ošetreniach RAI vykonaných v vzdialenosť od seba maximálne 16 mesiacov.
Východiskové demografické údaje a charakteristiky pacienta boli v dvoch liečebných skupinách dobre vyvážené. Metastázy boli v pľúcach u 86%, v lymfatických uzlinách u 51% a v kosti u 27% pacientov. Stredná kumulatívna aktivita rádiojódu podávaná pred zaradením bola približne 14,8 GBq. Väčšina pacientov mala papilárny karcinóm (56,8%), nasledoval folikulárny karcinóm (25,4%) a zle diferencovaný karcinóm (9,6%).
Medián času do PFS bol 10,8 mesiaca v skupine so sorafenibom v porovnaní s 5,8 mesiaca v skupine s placebom. (HR = 0,587; 95% interval spoľahlivosti (CI): 0,454, 0,758; p jednostranné
Účinok sorafenibu na PFS bol konštantný bez ohľadu na geografickú oblasť, vek nad alebo pod 60 rokov, pohlavie, histológiu a prítomnosť alebo neprítomnosť kostných metastáz.
V analýze celkového prežitia vykonanej 9 mesiacov po dátume uzávierky pre konečnú analýzu PFS nebol medzi liečebnými skupinami štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní (HR 0,884; CI 95 %: 0,633; 1,236, jednostranný p- hodnota 0,236). Medián OS nebol dosiahnutý v ramene sorafenibu, zatiaľ čo v ramene s placebom to bolo 36,5 mesiaca. Sto päťdesiat sedem pacientov (75%) randomizovaných do skupiny s placebom a 61 pacientov (30%) randomizovaných do skupiny sorafenibu dostalo otvorený sorafenib.
Medián trvania terapie v dvojito zaslepenej fáze bol 46 týždňov (rozsah 0,3-135) u pacientov, ktorí dostávali sorafenib, a 28 týždňov (v rozsahu 1,7-132) u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Nebola pozorovaná žiadna úplná odpoveď (úplná odpoveď, ČR) podľa kritérií RECIST. Celková miera odpovede (CR + čiastočná odpoveď, čiastočná odpoveď (PR)), stanovené nezávislým rádiologickým hodnotením, bolo vyššie v skupine so sorafenibom (24 pacientov, 12,2%) v porovnaní so skupinou s placebom (1 pacient, 0,5%), jednostranné
Post-post analýza podskupín na základe maximálnej veľkosti nádoru ukázala liečebný účinok na PFS v prospech sorafenibu v porovnaní s placebom u pacientov s maximálnou veľkosťou nádorových lézií 1,5 cm alebo viac (HR 0,54 (95% IS: 0,41-0,71)) , zatiaľ čo numericky nižší účinok bol zaznamenaný u pacientov s maximálnou veľkosťou nádorových lézií menšou ako 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
Post-hoc analýza založená na symptómoch súvisiacich s rakovinou štítnej žľazy prítomných v počiatočných stavoch ukázala liečebný účinok na PFS v prospech sorafenibu oproti placebu u symptomatických aj asymptomatických pacientov. Hodnota HR pre progresiu voľného prežitia bola 0,39 (95% IS: 0,21- 0,72) u pacientov so symptómami na začiatku a 0,60 (95% IS: 0,45 - 0,81) u pacientov bez symptómov v bazálnych podmienkach.
Predĺženie QT intervalu
V klinickej farmakologickej štúdii bol QT / QTc meraný u 31 pacientov na začiatku (pred liečbou) a po liečbe. Po 28-dňovom liečebnom cykle, v čase maximálnej koncentrácie sorafenibu, sa QTcB predĺžil o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms, v porovnaní s východiskovými hodnotami v skupine s placebom. Žiadny pacient nepreukázal hodnotu QTcB alebo QTcF> 500 ms počas monitorovania EKG po liečbe (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre rakovinu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu jasných buniek, mezoblastického nefrómu, medulárneho karcinómu obličiek a rabdoidného tumoru obličky) a karcinómu pečene a intrahepatálneho žlčovodu (okrem hepatoblastómu) a diferencovaného karcinómu štítnej žľazy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia a distribúcia
Po podaní tabliet sorafenibu je priemerná relatívna biologická dostupnosť 38 - 49% v porovnaní s perorálnym roztokom. Absolútna biologická dostupnosť nie je známa. Po perorálnom podaní dosahuje sorafenib maximálne plazmatické hladiny približne za 3 hodiny. Keď sa podáva s jedlom s vysokým obsahom tukov, absorpcia sorafenibu sa zníži o približne 30% v porovnaní s podaním nalačno.
Pri dávkach nad 400 mg dvakrát denne sa priemerná Cmax a AUC zvyšuje menej ako proporcionálne. Väzba sorafenibu na plazmatické bielkoviny in vitro je 99,5%.
Opakované dávkovanie sorafenibu počas 7 dní viedlo k 2,5 až 7 -násobnej akumulácii v porovnaní s jednorazovým podaním. Rovnovážny stav sorafenibu sa dosiahne do 7 dní s pomerom priemerných maximálnych a minimálnych plazmatických koncentrácií menej ako 2.
Rovnovážné koncentrácie sorafenibu podávaného v dávke 400 mg dvakrát denne boli stanovené u pacientov s DTC, RCC a HCC. Najvyššia priemerná koncentrácia bola pozorovaná u pacientov s DTC (približne dvojnásobná oproti koncentráciám pozorovaným u pacientov s RCC a HCC), ale variabilita bola vysoká pre všetky typy nádorov Príčina tejto vyššej koncentrácie u pacientov s DTC nie je známa.
Biotransformácia a eliminácia
Polčas eliminácie sorafenibu je približne 25 až 48 hodín. Sorafenib sa metabolizuje predovšetkým v pečeni oxidačným metabolizmom sprostredkovaným CYP3A4 a glukuronokonjugáciou sprostredkovanou UGT1A9. Konjugovaný sorafenib sa môže v gastrointestinálnom trakte uvoľňovať glukuronidázovou aktivitou niektorých baktérií, čo umožňuje reabsorpciu nekonjugovanej účinnej látky. Kombinácia s neomycínom interferuje s týmto procesom a znižuje priemernú biologickú dostupnosť sorafenibu o 54%.
Sorafenib predstavuje približne 70 - 85% analytov cirkulujúcich v plazme v rovnovážnom stave. Identifikovalo sa osem metabolitov sorafenibu, z ktorých päť sa našlo v plazme. Hlavný metabolit sorafenibu cirkulujúci v plazme, pyridín N-oxid, vykazuje účinnosťin vitro podobné ako pri sorafenibe. Tento metabolit predstavuje približne 9 - 16% analytov cirkulujúcich v rovnovážnom stave.
Po perorálnom podaní 100 mg dávky roztoku sorafenibu sa do 14 dní zachytilo 96% dávky: 77% v stolici a 19% v moči ako metabolity glukuronátu. Nezmenený sorafenib, ktorý predstavuje 51% dávky, sa zachytil v stolici, ale nie v moči, čo naznačuje, že žlčové vylučovanie nemetabolizovanej účinnej látky môže prispieť k eliminácii sorafenibu.
Farmakokinetika v určitých kategóriách pacientov
Analýza demografických údajov ukázala, že neexistuje žiadna korelácia medzi farmakokinetikou a vekom (do 65 rokov), pohlavím alebo telesnou hmotnosťou.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na overenie farmakokinetiky sorafenibu u pediatrických pacientov.
Závod
Medzi belošskými a ázijskými subjektmi nie sú žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike.
Porucha funkcie obličiek
V štyroch klinických štúdiách fázy I bola expozícia sorafenibu v rovnovážnom stave u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek rovnaká ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. V klinickej farmakologickej štúdii (400 mg jednorazová dávka sorafenibu) nebol pozorovaný žiadny vzťah medzi Expozícia sorafenibu a funkcia obličiek u subjektov s normálnou funkciou obličiek alebo miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením funkcie obličiek. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch vyžadujúcich dialýzu.
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) a s poruchou funkcie pečene hodnotenou ako Child-Pugh A alebo B (mierna až stredná) boli hodnoty expozície porovnateľné a v rozsahu pozorovanom u pacientov bez poškodenia funkcie pečene. Farmakokinetika sorafenibu u pacientov Child-Pugh A a B bez HCC bola podobná ako u zdravých dobrovoľníkov. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s ťažkou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene. Sorafenib je eliminovaný predovšetkým pečeňou a expozícia môže byť v tejto populácii pacientov zvýšená.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinický bezpečnostný profil sorafenibu bol hodnotený u myší, potkanov, psov a králikov.
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní odhalili zmeny v rôznych orgánoch (degenerácia a regenerácia) pri expozíciách nižších ako sú dávky používané v klinických štúdiách (na základe porovnania AUC).
Po opakovanom podávaní mladým a rastúcim psom boli účinky na kosti a zuby pozorované pri expozíciách nižších, ako sú dávky používané v klinických štúdiách. Tieto efekty spočívali v nerovnomernom zhrubnutí rastovej platničky stehennej kosti, v medulárnej hypoplázii v blízkosti zmenených rastových platničiek a v zmenách v zložení dentínu. U dospelého psa neboli indukované podobné účinky.
Bol vykonaný štandardný program štúdií genotoxicity a boli získané pozitívne výsledky, pretože v jednom teste bolo zaznamenané zvýšenie chromozomálnych štrukturálnych aberácií. in vitro v bunkách cicavcov (vaječníky čínskeho škrečka) na meranie klastogenity za prítomnosti metabolickej aktivácie. Sorafenib nebol genotoxický v Amesovom teste ani v mikronukleovom teste in vivo v myši. Medziprodukt výrobného procesu, ktorý je prítomný aj v konečnej účinnej látke (in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test).Okrem toho dávka sorafenibu testovaná v štandardnej genotoxickej batérii obsahovala 0,34% PAPE.
Štúdie karcinogenity so sorafenibom neboli vykonané.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na zvieratách so sorafenibom na vyhodnotenie účinku na plodnosť. Je však možné očakávať nepriaznivý vplyv na mužskú a ženskú plodnosť, pretože štúdie na zvieratách s opakovanou dávkou preukázali zmeny v mužských a ženských reprodukčných orgánoch pri expozíciách nižších ako sú dávky používané v klinických štúdiách (na základe AUC). Zmeny typicky pozostávali z známky degenerácie a oneskoreného vývoja semenníkov, nadsemenníkov, prostaty a semenných vezikúl u potkanov. Samice potkanov vykazovali centrálnu nekrózu žltých teliesok a blokovanie vývoja folikulov vo vaječníkoch. Psy vykazovali tubulárnu degeneráciu vo vaječníkoch. semenníky a oligospermiu.
Ukázalo sa, že sorafenib je embryotoxický a teratogénny, ak sa podáva potkanom a králikom pri expozíciách nižších, ako sú dávky uvedené v klinických štúdiách. Pozorované účinky zahŕňali zníženie telesnej hmotnosti matky a plodu, zvýšenie počtu resorpcií plodu a zvýšený počet vonkajších a viscerálnych malformácií.
Štúdie hodnotenia environmentálneho rizika ukázali, že sorafenib tosylát je potenciálne perzistentný, bioakumulatívny a toxický pre životné prostredie. Informácie o hodnotení environmentálneho rizika sú k dispozícii v Európskej verejnej hodnotiacej správe (EPAR) o tomto lieku (pozri časť 6.6).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Jadro tabletu:
Sodná soľ kroskarmelózy
Mikrokryštalická celulóza
Hypromelóza
Laurylsulfát sodný
Stearan horečnatý
Obal tablety:
Hypromelóza
Macrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Kartón obsahujúci 112 filmom obalených tabliet (4 x 28) v priehľadnom blistri (PP / hliník).
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Tento liek môže predstavovať potenciálne riziko pre životné prostredie. Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Nemecko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19. júla 2006
Dátum posledného obnovenia: 21. júla 2011
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
05/2014