Glivec - písomná informácia pre používateľov

- Ak sa liečite na Ph + ALL:

Počiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako 12 kapsúl jedenkrát denne.

- Ak sa liečite na MSD / MPD:

Počiatočná dávka je 400 mg a užíva sa ako 8 kapsúl jedenkrát denne.

- Ak sa liečite na HES / CLE:

Počiatočná dávka je 100 mg a užíva sa ako 2 kapsuly jedenkrát denne. Váš lekár sa môže rozhodnúť zvýšiť dávku na 400 mg, ktoré sa užívajú ako 8 kapsúl jedenkrát denne na základe vašej reakcie na liečbu.

- Ak sa liečite na DFSP:

Dávka je 800 mg denne (16 kapsúl), užíva sa ako 8 kapsúl ráno a 8 kapsúl večer.

Použitie u detí a dospievajúcich

Váš lekár vám povie, koľko kapsúl Glivecu máte podať svojmu dieťaťu. Množstvo podaného Glivecu bude závisieť od stavu dieťaťa, jeho hmotnosti a výšky. Celková denná dávka by nemala presiahnuť 800 mg u detí s CML a 600 mg u detí s Ph + ALL. Liečba sa môže podávať dieťaťu ako jedna denná dávka alebo alternatívne môže byť denná dávka rozdelená na dve podania (polovica ráno a polovica večer).

Kedy a ako užívať Glivec

• Užívajte Glivec s jedlom. To pomôže chrániť váš žalúdok pri užívaní Glivecu.
• Kapsuly prehltnite celé a zapite ich veľkým pohárom vody. Kapsuly neotvárajte ani nerozlomte, pokiaľ nemáte problémy s prehĺtaním (napr. U detí).
• Ak nemôžete kapsuly prehltnúť, môžete ich otvoriť a prášok naliať do pohára neperlivej vody alebo jablkového džúsu.
• Ak ste tehotná alebo by ste mohli otehotnieť a pokúšate sa otvoriť kapsuly, mali by ste s obsahom zaobchádzať opatrne, aby ste sa vyhli kontaktu s pokožkou a očami alebo vdýchnutiu.Hneď po otvorení kapsúl si umyte ruky.

Ako dlho užívať Glivec

Pokračujte v užívaní Glivecu každý deň tak dlho, ako vám povie váš lekár.

Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Glivecu

Ak užijete viac Glivecu, ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa kapsúl, ihneď kontaktujte svojho lekára. Možno budete potrebovať lekársku pomoc. Vezmite si so sebou škatuľu od lieku.

Ak zabudnete užiť Glivec

• Ak zabudnete dávku, vezmite si ju hneď, ako si spomeniete. Ak sa však už blíži čas na ďalšiu dávku, vynechanú dávku vynechajte.
• Potom pokračujte v normálnom dávkovaní.
• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Glivec

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Spravidla sú mierne až stredne závažné.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné. Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytne čokoľvek z nasledujúceho:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí) alebo časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):

• Rýchly prírastok hmotnosti. Glivec môže spôsobiť, že vaše telo bude zadržiavať vodu (závažné zadržiavanie tekutín).
• Príznaky infekcie, ako je horúčka, silná zimnica, faryngitída alebo ulcerácia v ústach. Glivec môže znížiť počet bielych krviniek, aby ste sa mohli ľahšie nakaziť.
• Nečakané krvácanie alebo podliatiny (keď si to neublížilo).

Menej časté (môžu postihnúť až 1 z 100 ľudí) alebo zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):

• Bolesť na hrudníku, nepravidelný srdcový rytmus (príznaky srdcových problémov).
• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (príznaky problémov s pľúcami).
• Závraty, točenie hlavy alebo mdloby (príznaky nízkeho krvného tlaku).
• Pocit nevoľnosti (nauzea), so stratou chuti do jedla, tmavým sfarbením moču, žltnutím pokožky alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).
• Vyrážka, červená koža s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, odlupujúca sa koža, horúčka, vystúpené červené alebo purpurové škvrny na koži, svrbenie, pocit pálenia, pustulárna vyrážka (prejavy kožných problémov).
• Silná bolesť brucha, krv vo zvratkoch, stolici alebo moči, čierna stolica (príznaky gastrointestinálnych porúch).
• Významné zníženie množstva moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).
• Pocit nevoľnosti (nauzea) s hnačkou a vracaním, bolesťami brucha alebo horúčkou (prejavy problémov s črevami).
• Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, nezrozumiteľná reč, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovým systémom, ako je krvácanie alebo opuch lebky / mozgu).
• Bledosť, pocit únavy a sipot a tmavý moč (príznaky nízkych hodnôt červených krviniek).
• Bolesť oka alebo zhoršenie videnia, krvácanie do oka.
• Bolesť bedra alebo ťažkosti s chôdzou.
• Necitlivé alebo studené prsty na rukách alebo nohách (príznaky Raynaudovho syndrómu).
• Náhly opuch a začervenanie kože (prejavy kožnej infekcie nazývanej celulitída).
• Problémy so sluchom
• Svalová slabosť a svalové kŕče s abnormálnym srdcovým rytmom (príznaky zmien v množstve draslíka v krvi). ? Modriny (modriny).
• Bolesť žalúdka s nevoľnosťou (nauzea).
• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedým močom, bolesťou alebo slabosťou svalov (prejavy svalových problémov).
• Bolesť panvy, niekedy s nevoľnosťou a vracaním, s neočakávaným vaginálnym krvácaním, závratmi alebo mdlobami v dôsledku nízkeho krvného tlaku (príznaky problémov s vaječníkmi a maternicou).
• Nevoľnosť, dýchavičnosť, nepravidelný srdcový tep, zakalený moč, únava a / alebo nepríjemné pocity v kĺboch ​​spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. Vysoké hladiny draslíka, kyseliny močovej a vápnika a nízke hladiny fosforu v krvi).

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov):

• Kombinácia závažnej rozsiahlej kožnej reakcie, nevoľnosti, horúčky, zvýšeného počtu niektorých typov bielych krviniek alebo zožltnutia pokožky alebo očí (prejavy žltačky, t.j. problému s pečeňou) s dýchavičnosťou, bolesťou / nepohodlím na hrudníku, výrazným poklesom pri tvorbe moču a pocite smädu a pod. (príznaky alergickej reakcie súvisiacej s liečbou).

Ak spozorujete niektorý z vyššie uvedených účinkov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.

Ďalšie vedľajšie účinky môžu zahŕňať:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.
• Pocit nevoľnosti (nauzea), vracanie, hnačka alebo poruchy trávenia.
• Vyrážka.
• Svalové kŕče alebo bolesti kĺbov, svalov alebo kostí.
• Opuch napríklad okolo členkov alebo opuchnuté oči.
• Pribrať.

Ak vás čokoľvek z uvedeného závažne postihne, povedzte to svojmu lekárovi.

Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):

• Anorexia, chudnutie alebo narušený pocit chuti.
• Pocit závratu alebo slabosti.
• Poruchy spánku (nespavosť).
• Výtok z očí so svrbením, začervenaním a opuchom (zápal spojiviek), zvýšené slzenie alebo rozmazané videnie.
• Krvácanie z nosa.
• Bolesť brucha alebo nadúvanie, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.
• Svrbenie
• Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.
• Necitlivosť rúk alebo nôh.
• Vredy v ústach.
• Bolesť kĺbov s opuchom.
• Sucho v ústach, suchá koža alebo suché oči.
• Zníženie alebo zvýšenie citlivosti pokožky.
• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Ak vás čokoľvek z uvedeného závažne postihne, povedzte to svojmu lekárovi.

Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov):

• Sčervenanie a / alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať pocit mravčenia a bolestivé pálenie.
• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich. Ak vás čokoľvek z uvedeného závažne postihne, povedzte to svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Vedľajšie účinky môžete pomôcť poskytnúť viac informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Expirácia a retencia

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.
• Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
• Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
• Nepoužívajte, ak je obal poškodený alebo javí známky nedovoleného zaobchádzania.
• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.

Čo Glivec obsahuje

• Účinnou látkou je imatinib mesylát. Každá kapsula Glivecu obsahuje 50 mg imatinibu (ako mesilátu).
• Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, krospovidón, magnéziumstearát a bezvodý koloidný oxid kremičitý. Obal kapsuly obsahuje želatínu, žltý oxid železitý (E172) a oxid titaničitý (E171). Tlačiarenská farba pozostáva z červeného oxidu železitého (E172), šelaku, sójového lecitínu.

Opis vzhľadu Glivecu a obsahu balenia

Glivec 50 mg kapsuly sú svetložltej až žltooranžovej farby a označené „NVR SH“. Obsahujú biely až žltý prášok.

Sú dodávané v baleniach po 30 kapsúl.

Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.

01.0 NÁZOV LIEKU

GLIVEC 50 MG TVRDÉ Kapsle

02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 50 mg imatinibu (ako mesylátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

03.0 LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Biely až žltý prášok v svetlo žltej až žltooranžovej nepriehľadnej kapsule s potlačou „NVR SH“.

04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE

04.1 Terapeutické indikácie

Glivec je indikovaný na liečbu

• dospelí a pediatrickí pacienti s novodiagnostikovaným chromozómom Philadelphia (bcr-abl) pozitívnym (Ph +) chronickou myeloidnou leukémiou (CML), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu prvej voľby.

• dospelí a pediatrickí pacienti s chronickou fázou Ph + CML po zlyhaní terapie interferónom-alfa alebo akcelerovanou fázou alebo blastickou krízou.

• dospelí a pediatrickí pacienti s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph + ALL) doplnenou chemoterapiou.

• dospelí pacienti s relapsom alebo refraktérnou Ph + ALL ako monoterapia.

• dospelí pacienti s myelodysplastickými / myeloproliferatívnymi ochoreniami (MDS / MPD) spojenými s prestavbami génu receptora pre doštičkový rastový faktor (PDGFR).

• dospelí pacienti s pokročilým hypereozinofilným syndrómom (HES) a / alebo chronickou eozinofilnou leukémiou (CEL) s prestavbou FIP1L1-PDGFRa.

Účinok Glivecu na výsledok transplantácie kostnej drene nebol stanovený.

Glivec je indikovaný na

• liečba dospelých pacientov s neresekovateľnými a / alebo metastatickými malígnymi gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi (GIST), súprava pozitívna (CD 117).

• adjuvantná liečba dospelých pacientov s významným rizikom relapsu po resekcii GIST pozitívnych na súpravu (CD 117). Pacienti s nízkym alebo veľmi nízkym rizikom relapsu by nemali dostávať adjuvantnú liečbu.

• liečba dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarkómom protuberans (DFSP) a dospelých pacientov s relapsujúcim a / alebo metastatickým DFSP, ktorí nie sú spôsobilí na chirurgický zákrok.

U dospelých a pediatrických pacientov je účinnosť Glivecu založená na hodnotách celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívania bez progresie v CML, na hodnotách hematologickej a cytogenetickej odpovede pri Ph + ALL, MDS / MPD, na hodnotách hematologickej odpovede v HES / CLE a na hodnotách objektívnej odpovede u dospelých pacientov s neresekovateľným a / alebo metastatickým GIST a DFSP a prežívaním bez relapsu pri adjuvantnej liečbe GIST. Skúsenosti s Glivecom u pacientov s MDS / MPD spojenými s génom PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Neexistujú žiadne kontrolované klinické štúdie, ktoré by demonštrovali klinický prínos alebo zvýšené prežitie týchto stavov, okrem tých, ktoré sa vykonávajú v novodiagnostikovanej chronickej fáze CML.

04.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou pacientov s hematologickými nádormi a malígnymi sarkómami, podľa potreby.

Predpísaná dávka sa má podávať perorálne, s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa znížilo riziko podráždenia tráviaceho traktu. 800 mg denne sa má podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer. U pacientov (deti), ktorí nemôžu kapsuly prehltnúť, je možné obsah zriediť v pohári neperlivej vody alebo jablkového džúsu. Pretože štúdie na zvieratách preukázali známky reprodukčnej toxicity a potenciálne riziko pre ľudský plod nie je známe, ženy vo fertilnom veku, ktoré otvárajú kapsuly, majú s obsahom zaobchádzať opatrne a vyhýbať sa kontaktu s očami alebo vdýchnutiu (pozri časť 4.6). umyte bezprostredne po manipulácii s otvorenými kapsulami.

Dávkovanie pre CML u dospelých pacientov

U dospelých pacientov s chronickou fázou CML je odporúčaná dávka Glivecu 400 mg / deň. CML je definovaná ako chronická, ak sú splnené všetky nasledujúce kritériá: krv a kostná dreň búšia periférne krvné doštičky bazofily> 100 x 109 / l.

Pre dospelých pacientov v akcelerovanej fáze je odporúčaná dávka Glivecu 600 mg / deň. Zrýchlená fáza je definovaná prítomnosťou ktoréhokoľvek z nasledujúceho: výbuchy v krvi alebo kostnej dreni ≥ 15%, ale

Odporúčaná dávka Glivecu pre dospelých pacientov v blastickej kríze je 600 mg / deň. Blastická kríza je definovaná prítomnosťou blastov v krvi alebo kostnej dreni ≥ 30% alebo extramedulárnym ochorením iným ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: V klinických štúdiách liečba Glivecom pokračovala až do progresie ochorenia. Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí úplnej cytogenetickej odpovede sa neskúmal.

Dávky je možné zvýšiť zo 400 mg na 600 mg alebo 800 mg u pacientov s chronickým ochorením alebo zo 600 mg na maximálne 800 mg (podaných ako 400 mg dvakrát denne) u pacientov s chronickým ochorením. Zrýchlená alebo blastická kríza absencia závažných nežiaducich reakcií na lieky a závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou v nasledujúcich podmienkach:

progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo strata predtým získanej hematologickej a / alebo cytogenetickej odpovede. Vzhľadom na potenciál zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkach je potrebné pacientov starostlivo sledovať kvôli zvyšovaniu dávky.

Dávkovanie pre CML u pediatrických pacientov

Dávkovanie pre pediatrických pacientov sa má vypočítať na základe plochy povrchu tela (mg / m2).

Denná dávka 340 mg / m2 sa odporúča pre deti s chronickou a pokročilou fázou CML (nesmie byť prekročená celková dávka 800 mg). Celková denná dávka sa môže užiť ako jedna dávka alebo sa môže rozdeliť na dve podania, jedno ráno a jedno večer. Odporúčania pre dávkovanie v súčasnosti vychádzajú z obmedzeného počtu pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2).Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liečbe detí mladších ako 2 roky.

V prípade, že neexistujú závažné nežiaduce reakcie na liek a závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, je možné v pediatrickej populácii zvýšiť dennú dávku z 340 mg / m2 na 570 mg / m2 (neprekročiť celkovú dávku 800 mg). za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby, nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo strata predtým získanej hematologickej a / alebo Pacienti majú byť po zvýšení dávky starostlivo sledovaní vzhľadom na možný zvýšený výskyt nežiaducich reakcií pri vyšších dávkach.

Dávkovanie pre Ph + ALL u dospelých pacientov

Odporúčaná dávka Glivecu pre dospelých pacientov s Ph + ALL je 600 mg / deň.

Hematológovia

odborníci na manažment tejto choroby musia dohliadať na terapiu vo všetkých fázach liečby. Schéma liečby: Na základe existujúcich údajov sa ukázalo, že Glivec je účinný a bezpečný, ak sa podáva v dávke 600 mg / deň v kombinácii s chemoterapiou vo fázach indukcie, konsolidácie a udržania (pozri časť 5.1) používaných na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovaná Ph + ALL Trvanie terapie Glivecom sa môže líšiť v závislosti od zvoleného liečebného režimu, ale vo všeobecnosti sa lepšie výsledky dosiahli pri dlhšej expozícii Glivecu.

U dospelých pacientov s relapsujúcou alebo refraktérnou Ph + ALL je monoterapia Glivec v dávke 600 mg / deň bezpečná, účinná a môže sa podávať až do progresie ochorenia.

Dávkovanie pre Ph + ALL u pediatrických pacientov

Dávkovanie pre pediatrických pacientov sa má vypočítať na základe plochy povrchu tela (mg / m2).

Pre deti s Ph + ALL je odporúčaná denná dávka 340 mg / m2 (nesmie sa prekročiť celková dávka 600 mg).

Dávkovanie pre MDS / MPD

Odporúčaná dávka Glivecu pre dospelých pacientov s MDS / MPD je 400 mg / deň.

Trvanie liečby: V jedinej doteraz vykonanej klinickej štúdii liečba Glivecom pokračovala až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy bol medián trvania liečby 47 mesiacov (24 dní - 60 mesiacov).

Dávkovanie pre HES / CLE

Odporúčaná dávka Glivecu pre dospelých pacientov s HES / CEL je 100 mg / deň.

Ak hodnotenia nepreukážu dostatočnú terapeutickú odpoveď, je možné zvážiť zváženie zvýšenia dávky zo 100 mg na 400 mg, ak neexistujú nežiaduce reakcie na liek.

Liečba má pokračovať tak dlho, pokiaľ z nej má pacient naďalej prospech.

Dávkovanie pre GIST

U dospelých pacientov s neresekovateľným a / alebo metastázujúcim malígnym GIST je odporúčaná dávka Glivecu 400 mg / deň.

K dispozícii sú obmedzené údaje o účinku zvýšenia dávky zo 400 mg na 600 mg alebo 800 mg u pacientov, ktorí prechádzajú na nižšiu dávku (pozri časť 5.1).

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach s pacientmi s GIST pokračovala liečba Glivecom až do progresie ochorenia. V čase analýzy bola dĺžka liečby v priemere 7 mesiacov (7 dní až 13 mesiacov). Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí odpovede sa neskúmal.

U dospelých pacientov s GIST je po resekcii odporúčaná dávka Glivecu na adjuvantnú liečbu 400 mg / deň. Optimálne trvanie adjuvantnej liečby ešte nebolo stanovené. Dĺžka liečby v klinickej štúdii podporujúcej túto indikáciu bola 36 mesiacov (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pre DFSP

Odporúčaná dávka Glivecu pre dospelých pacientov s DFSP je 800 mg / deň.

Úprava dávky v prípade nežiaducich reakcií

Nehematologické nežiaduce reakcie

Ak sa pri použití Glivecu vyskytne nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa má prerušiť, kým sa udalosť nevyrieši. Potom sa môže podľa potreby pokračovať v liečbe v závislosti od počiatočnej závažnosti udalosti.

Ak dôjde k zvýšeniu hladín bilirubínu viac ako 3 -násobku „inštitucionálnej hornej hranice normálu“ IULN alebo hladín pečeňových transamináz viac ako 5 -násobku limitu IULN, Glivec sa má pozastaviť tak dlho, kým sa bilirubín vráti na hodnoty nižšie ako 1,5 -násobok limit IULN a hladiny transamináz pod 2,5 -násobok limitu IULN. Liečba Glivecom môže pokračovať zníženou dennou dávkou.

U dospelých sa má dávka znížiť zo 400 na 300 mg alebo zo 600 na 400 mg alebo z 800 mg na 600 mg a u detí z 340 na 260 mg / m2 / deň.

Hematologické nežiaduce reakcie

V prípade závažnej neutropénie a trombocytopénie sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby, ako je uvedené v nižšie uvedenej tabuľke.

Úpravy dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

Osobitné kategórie pacientov

Použitie u detí: nie sú skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky a u detí s Ph + ALL mladších ako 1 rok (pozri časť 5.1). Skúsenosti u detí s MDS / MPD, DFSP, GIST a s HES / LEC sú veľmi obmedzené.

Bezpečnosť a účinnosť imatinibu u detí s MDS / MPD, DFSP, GIST a HES / CEL mladších ako 18 rokov nebola v klinických štúdiách stanovená. V súčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v časti 5.1, ale nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania. .

Zlyhanie pečene: imatinib sa primárne metabolizuje v pečeni. Pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má podať minimálna odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávka sa môže znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikácia dysfunkcie pečene:

ULN = horná hranica normálu pre inštitúciu

AST = aspartátaminotransferáza

Zlyhanie obličiek: Pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo podstupujúcim dialýzu sa má podať počiatočná dávka minimálnej odporúčanej dávky 400 mg denne. U týchto pacientov sa však odporúča opatrnosť. Dávku je možné znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je tolerovaný, dávku je možné zvýšiť kvôli nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší ľudia: farmakokinetika imatinibu u starších ľudí nebola konkrétne študovaná. U dospelých pacientov neboli v klinických štúdiách pozorované žiadne významné farmakokinetické rozdiely súvisiace s vekom, ktoré zahŕňali viac ako 20% pacientov vo veku 65 rokov alebo starších.

U starších ľudí nie je potrebné žiadne konkrétne odporúčané dávkovanie.

04.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní

Keď sa Glivec podáva spolu s inými liekmi, sú možné liekové interakcie.

Pri podávaní Glivecu s inhibítormi proteázy, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5), substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. Cyklosporín, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamín, diergotamín, fentanyl, alfentanil, terfenadín, bortezom) je potrebná opatrnosť docetaxel, chinidín) alebo warfarín a ďalšie deriváty kumarínu (pozri časť 4.5).

Súbežné používanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. Dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital aleboHypericum perforatum(tiež známy ako ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu Glivecu, čím potenciálne zvyšuje riziko zlyhania liečby.Preto sa treba vyhnúť súčasnému použitiu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza

U pacientov s tyreoidektómiou, ktorí dostávali počas liečby Glivecom náhradu levotyroxínu, boli hlásené klinické prípady hypotyreózy (pozri časť 4.5). U týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH).

Hepatotoxicita

Metabolizmus Glivecu je prevažne pečeňový a iba 13% sa vylučuje obličkami. U pacientov s hepatálnou dysfunkciou (miernou, stredne závažnou alebo závažnou) je potrebné starostlivo sledovať testy periférnej krvi a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). ). Zistilo sa, že pacienti s GIST môžu mať pečeňové metastázy, ktoré by mohli spôsobiť poškodenie pečene.

Pri imatinibe boli pozorované prípady poškodenia pečene, vrátane zlyhania pečene a hepatálnej nekrózy. Keď sa imatinib kombinuje s vysokodávkovými režimami chemoterapie, bol hlásený nárast závažných hepatálnych reakcií. V situáciách, kedy je imatinib kombinovaný s režimami chemoterapie, ktoré sú tiež známe ako súvisiace s poruchou funkcie pečene, je potrebné starostlivo sledovať funkciu pečene (pozri časti 4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutín

Prípady závažnej retencie tekutín (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) boli hlásené u približne 2,5% novodiagnostikovaných pacientov s CML liečených Glivecom. Preto sa odporúča pravidelne vážiť pacientov. Neočakávaný rýchly prírastok hmotnosti by mal byť starostlivo vyšetrený a v prípade potreby by mala byť vykonaná vhodná podporná starostlivosť a terapeutické opatrenia. V klinických skúšaniach je zvýšený výskyt týchto príhod u starších ľudí a osôb s anamnézou srdcového ochorenia, a preto je potrebná opatrnosť u pacientov so srdcovou dysfunkciou.

Pacienti s ochorením srdca

Pacienti so srdcovým ochorením, rizikovými faktormi srdcového zlyhania alebo s anamnézou renálneho zlyhania majú byť starostlivo sledovaní a všetci pacienti so znakmi alebo príznakmi súvisiacimi so srdcovým alebo obličkovým zlyhaním majú byť vyhodnotení a liečení.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s okultnou infiltráciou buniek HES v myokarde boli ojedinelé prípady kardiogénneho šoku / dysfunkcie ľavej komory spojené s degranuláciou buniek HES krátko po zahájení liečby imatinibom. Tento stav bol hlásený ako reverzibilný pri systémovom podávaní steroidov, hemodynamických podporných opatreniach a pri dočasnom vysadení imatinibu. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce srdcové príhody, pred začatím liečby je potrebné starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika terapie imatinibom v populácii pacientov s HES / CEL.

Myelodysplastické / myeloproliferatívne choroby s preskupením génov PDGFR môžu byť spojené so zvýšenými hladinami eozinofilov. Preto u pacientov s HES / CEL a u pacientov s MDS / MPD spojenými so zvýšenými hladinami eozinofilov treba pred podaním imatinibu zvážiť vyšetrenie kardiológom, vykonanie echokardiogramu a stanovenie sérového troponínu. Jeden z týchto dvoch je mimo normy, na začiatku terapie by sa mala zvážiť pravidelná kontrola kardiológa a profylaktické použitie systémových steroidov (1–2 mg / kg) počas jedného až dvoch týždňov súbežne so „začiatkom terapie“.

Gastrointestinálne krvácanie

V štúdii s pacientmi s neresekovateľným a / alebo metastatickým GIST bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie a vnútro nádorové krvácanie (pozri časť 4.8). Na základe dostupných údajov neboli identifikované žiadne predisponujúce faktory (napr. Veľkosť nádoru, umiestnenie nádoru, zmeny koagulácie), ktoré by vystavovali pacientov s GIST vyššiemu riziku oboch typov krvácania. Pretože zvýšená vaskulárnosť a náchylnosť ku krvácaniu sú súčasťou povahy a klinického priebehu GIST, mali by sa pre všetkých pacientov prijať bežné lekárske postupy a postupy na monitorovanie a liečbu krvácania.

Syndróm rozpadu nádoru

Vzhľadom na možný výskyt syndrómu nádorovej lýzy (TLS) sa pred začatím liečby Glivecom odporúča korekcia klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

Laboratórna analýza

Počas liečby Glivecom vám pravidelne robte kompletný krvný obraz. Liečba pacientov s CML s Glivecom bola spojená s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí so štádiom liečeného ochorenia a bol častejší u pacientov s akcelerovanou fázou CML alebo blastickou krízou ako u pacientov s chronickou fázou CML. Liečbu Glivecom možno zastaviť alebo znížiť dávku podľa odporúčania v časti 4.2.

U pacientov liečených Glivecom je potrebné pravidelne monitorovať funkciu pečene (transamináza, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zdá, že plazmatická expozícia imatinibu je vyššia ako plazmatická expozícia pozorovaná u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne v dôsledku zvýšených plazmatických hladín alfa kyslého glykoproteínu (AGP), proteínu, na ktorý sa imatinib viaže, u týchto pacientov Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú dostať najnižšiu počiatočnú dávku. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek majú byť liečení opatrne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich liečených imatinibom boli hlásené prípady spomalenia rastu. Dlhodobé účinky predĺženej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa odporúča starostlivé sledovanie rastu u detí užívajúcich imatinib (pozri časť 4.8).

04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie

Účinné látky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu cytochrómu P450 CYP3A4 (napr. Inhibítory proteázy, ako sú indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká vrátane ketokonazolu, itolidrakonazolu, niektorého makrikonu (klaritromycín a telitromycín) môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Došlo k významnému zvýšeniu expozície imatinibu (priemerné hodnoty Cmax a AUC imatinibu zvýšené o 26%, resp. 40%) u zdravých jedincov, ak sa podávali súbežne s jednou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Pri podávaní Glivecu s rodinou inhibítorov CYP3A4 je potrebná opatrnosť.

Účinné látky, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky stimulujúce aktivitu CYP3A4 (napr. Dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidón aleboHypericum perforatum(tiež známy ako ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu Glivecu, čo potenciálne zvyšuje riziko zlyhania liečby. Predbežná liečba viacnásobnými dávkami 600 mg rifampicínu, po ktorej nasleduje jedna 400 mg dávka Glivecu, mala za následok zníženie Cmax a AUC (0-∞) najmenej 54% a 74% v porovnaní s ich hodnotami bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky boli pozorované u pacientov s malígnymi gliómami liečených Glivecom pri užívaní antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), ako sú karbamazepín, oxkarbazepín a fenytoín. AUC imatinibu v plazme bola znížená o 73% v porovnaní s pacientmi neliečenými EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu rifampicínu alebo silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Účinné látky, ktorých plazmatickú koncentráciu môže Glivec zmeniť

Imatinib zvyšuje priemerné hodnoty Cmax a AUC simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok, respektíve 3,5-násobok, čo naznačuje „inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní Glivecu so substrátmi CYP3A4 s tesným terapeutickým oknom ( cyklosporín, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamín, diergotamín, fentanyl, alfentanil, terfenadín, bortezomib, docetaxel a chinidín). Glivec môže zvýšiť plazmatické koncentrácie iných liekov metabolizovaných CYP3A4 (napr. benzidodiazol-triazol), niektorých blokátorov vápnika Inhibítory HMG-CoA reduktázy, napr. Statíny atď.).

Vzhľadom na známe zvýšené riziko krvácania v spojení s použitím imatinibu (napr. Krvácanie) by pacienti vyžadujúci antikoagulanciá mali namiesto kumarínových derivátov, ako je warfarín, dostávať štandardný alebo nízkomolekulárny heparín.

In vitro Glivec inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v koncentráciách podobných tým, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6 so zvýšením Cmaxe AUC približne o 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Úprava dávky nie je potrebná, ak sa imatinib podáva súbežne so substrátmi CYP2D6, avšak pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa odporúča opatrnosť.

U pacientov liečených metoprololom je potrebné zvážiť klinické monitorovanie.

In vitro, Glivec inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromolu / l.

Táto inhibícia nebola pozorovaná in vivo po podaní 400 mg Glivecu a 1000 mg paracetamolu. Vyššie dávky Glivecu a paracetamolu sa neskúmali.

Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom použití vysokých dávok Glivecu a paracetamolu.

U pacientov s tyreoidektómiou, ktorí dostávajú levotyroxín, môže byť plazmatická expozícia levotyroxínu znížená pri súbežnom podávaní s Glivecom (pozri časť 4.4). Odporúča sa preto opatrnosť. Pozorovaný mechanizmus interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Existujú klinické skúsenosti s podávaním Glivecu súbežne s chemoterapiou u pacientov s Ph + ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie neboli úplne charakterizované. Nežiaduce účinky imatinibu, ako je hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, môžu byť zvýšené a bolo hlásené, že súbežné používanie s L-asparaginázou môže byť spojené so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto používanie Glivecu v kombinácii vyžaduje špeciálne opatrenia.

04.6 Gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku by mali byť poučené o potrebe používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Tehotenstvo

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití imatinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a potenciálne riziko pre plod nie je známe. Glivec sa nemá používať počas gravidity. Pokiaľ nie je nevyhnutné, ak je podávaný počas tehotenstva, informujte pacienta o potenciálnom riziku pre plod.

Čas kŕmenia

K dispozícii sú obmedzené informácie o distribúcii imatinibu do materského mlieka. Hodnotenia u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do materského mlieka. Pomer mlieko / plazma, vyhodnotený u jedného pacienta, bol stanovený na 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu v mlieku. Ak sa vezme do úvahy kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčiat, celková expozícia sa zdá byť nízka (približne 10% terapeutickej dávky). Pretože však účinky nízkych expozičných dávok na dojčatá sú nie je známe, ženy užívajúce imatinib by nemali dojčiť.

Plodnosť

V neklinických štúdiách nebola plodnosť samcov a samíc potkanov ovplyvnená (pozri časť 5.3). U pacientov liečených Glivecom neboli vykonané žiadne štúdie na vyhodnotenie jeho účinku na fertilitu a spermatogenézu. Pacienti, ktorí sa obávajú o svoju plodnosť počas liečby Glivecom, by sa mali poradiť so svojim lekárom.

04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť, že počas liečby imatinibom sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky ako závrat, rozmazané videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

04.8 Nežiaduce účinky

Pacienti s pokročilým nádorovým ochorením môžu mať množstvo nejasných klinických stavov, ktoré sťažujú posúdenie príčiny nežiaducich reakcií vzhľadom na množstvo symptómov súvisiacich so základným ochorením, jeho progresiou a súbežným podávaním mnohých liekov.

V klinických štúdiách CML bolo vysadenie lieku kvôli nežiaducim reakciám spojeným s liekom pozorované u 2,4% novodiagnostikovaných pacientov, u 4% pacientov v pokročilej chronickej fáze po zlyhaní interferónovej terapie, u 4% pacientov v pokročilej chronickej fáze. fázových pacientov po zlyhaní interferónovej terapie a u 5% pacientov s blastickou krízou po zlyhaní interferónovej terapie. V štúdiách GIST bolo podávanie lieku prerušené u 4% pacientov kvôli nežiaducim reakciám spojeným s liekom.

Nežiaduce reakcie boli vo všetkých indikáciách podobné, až na dve výnimky. U pacientov s CML bola pozorovaná väčšia myelosupresia ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne spôsobené základným ochorením. V štúdii s pacientmi s neresekovateľným a / alebo metastatickým GIST sa u 7 pacientov (5%) vyskytlo GTC krvácanie stupňa CTC 3/4 (3 pacienti), vnútro nádorové krvácanie (3 pacienti) alebo obaja (1 pacient). Umiestnenie nádorov GI mohlo byť príčinou GI krvácania (pozri časť 4.4). Krvácanie do gastrointestinálneho traktu a krvácanie z nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie (≥ 10%) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom hlásené pri oboch poruchách boli mierna nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, myalgia, svalové kŕče a vyrážka. Povrchový edém, popisovaný predovšetkým ako periorbitálny alebo edém dolných končatín, sa bežne vyskytoval vo všetkých štúdiách. Tieto edémy boli však zriedkavo závažné a je možné ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky Glivecu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokodávkovanou chemoterapiou u pacientov s Ph + ALL, pozorovala sa prechodná hepatálna toxicita z hľadiska zvýšených transamináz a hyperbilirubinémie.

Vzhľadom na obmedzené informácie o bezpečnosti sú zatiaľ hlásené nežiaduce udalosti u detí v súlade s bezpečnostným profilom stanoveným u dospelých pacientov s Ph + ALL. Informácie o bezpečnosti pre deti s Ph + ALL sú veľmi obmedzené, ale neboli zistené žiadne nové obavy o bezpečnosť.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchly prírastok hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutín“. Tieto reakcie možno zvyčajne zvládnuť dočasným vysadením Glivecu a diuretík a inými vhodnými podpornými terapeutickými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo život ohrozujúce a niekoľko pacientov s blastickou krízou zomrelo s komplexným klinickým obrazom pleurálneho výpotku, kongestívneho srdcového zlyhania a zlyhania obličiek. Z klinických štúdií vykonaných u pediatrických pacientov nevyplýval žiadny konkrétny bezpečnostný aspekt.

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie hlásené ako viac ako jeden izolovaný prípad sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,

V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v tabuľke 1 sú založené na hlavných pivotných štúdiách.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách

1 Pneumónia bola najčastejšie hlásená u pacientov s pokročilou CML a u pacientov s GIST.

2 Bolesť hlavy bola bežnejšia u pacientov s GIST.

3 Na báze pacient-rok boli srdcové príhody vrátane kongestívneho srdcového zlyhania pozorované častejšie u pacientov s pokročilou CML ako u pacientov s chronickou CML.

4 Začervenanie bolo častejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, krvácanie) bolo častejšie u pacientov s GIST a pokročilých CML (AP-CML a CMLBC).

5 Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s pokročilým CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickým CML.

6 + 7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie boli najčastejšie pozorované u pacientov s GIST.

8 Boli hlásené niektoré smrteľné prípady zlyhania pečene a hepatálnej nekrózy.

9 Bolesť pohybového aparátu a súvisiace udalosti boli pozorované častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií boli hlásené hlavne zo skúseností po uvedení lieku Glivec na trh. Zahŕňajú spontánne hlásenia a závažné nežiaduce udalosti hlásené v prebiehajúcich štúdiách, programoch rozšíreného prístupu, klinicko-farmakologických štúdiách a prieskumných štúdiách v neschválených indikáciách. Reakcie sú hlásené v populácii neznámej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou imatinibu.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie zo správ po uvedení lieku na trh

1 U pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, závažnou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami boli hlásené smrteľné prípady.

Abnormality v laboratórnych analýzach:

Hematológia

Pri CML boli cytopénie, a najmä neutropénia a trombocytopénia, bežné vo všetkých štúdiách, čo naznačuje vyššiu frekvenciu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (štúdia fázy I). Zistilo sa však, že výskyt cytopénie tiež jasne závisí od štádia choroba, frekvencia neutropénie (ANC

V novodiagnostikovanej chronickej fáze CML neutropénia (ANC

V zriedkavých prípadoch však môžu viesť k trvalému prerušeniu liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými toxicitami cytopénie 3. alebo 4. stupňa vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Obvykle sa vyskytli počas prvých mesiacov liečby.

V štúdii u pacientov s neresekovateľným a / alebo metastatickým GIST bola anémia 3. a 4. stupňa hlásená u 5,4%, respektíve 0,7% pacientov, čo môže prinajmenšom u niektorých z týchto pacientov súvisieť s gastrointestinálnym alebo intra-tumorovým krvácaním. Neutropénia 3. a 4. stupňa bola pozorovaná u 7,5% respektíve 2,7% pacientov a trombocytopénia 3. stupňa u 0,7% pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopénia 4. stupňa. Počet leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval väčšinou počas prvých šiestich týždňov terapia, pričom hodnoty potom zostanú relatívne stabilné.

Biochémia

U pacientov s CML bolo pozorované závažné zvýšenie transamináz 3. alebo 4. stupňa (alanínaminotransferáza) a 4,8% zvýšenie aspartátaminotransferázy 3. alebo 4. stupňa (3%).

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene; u niektorých bol výsledok smrteľný, vrátane jedného pacienta liečeného vysokými dávkami paracetamolu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.

04,9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania Glivecom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pozorovaný a má mu byť poskytnutá vhodná symptomatická liečba. Typicky je hlásený výsledok v týchto prípadoch prípady boli „vylepšené“ alebo „opravené“. Nasledujúce udalosti boli hlásené v rôznych dávkových intervaloch:

Dospelá populácia

1 200-1 600 mg (trvanie liečby je od 1 do 10 dní): nauzea, vracanie, hnačka, vyrážka, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedla.

1800-3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, bolesť zažívacieho traktu.

6400 mg (jednorazová dávka): V literatúre bol zaznamenaný prípad pacienta s nevoľnosťou, vracaním, bolesťou brucha, horúčkou, opuchom tváre, zníženým počtom neutrofilov, zvýšenými transaminázami.

8-10 g (jednorazová dávka): Boli hlásené vracanie a gastrointestinálna bolesť.

Pediatrická populácia

Jedno 3-ročné dieťa vystavené jednorazovej dávke 400 mg malo zvracanie, hnačku a anorexiu a ďalšie 3-ročné dieťa vystavené jednorazovej dávke 980 mg malo znížený počet bielych krviniek a hnačku.

V prípade predávkovania je potrebné pacienta sledovať a poskytnúť mu vhodnú podpornú liečbu.

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteín tyrozínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmus akcie

Imatinib je malá molekula inhibítora proteín-tyrozínkinázy, ktorá silne inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrozínkinázy, ako aj niekoľko receptorov tyrozínkinázy: Kit, receptor faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénnou c-súpravou receptory domény diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory alfa a beta pre rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (PDGFR-alfa a PDGFR-beta).

Imatinib môže tiež inhibovať bunkové deje sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibítor proteín-tyrozínkinázy, ktorý silne inhibuje Bcr-Abl tyrozínkinázu na hladinách in vitro, na bunkovej úrovni e in vivo. Zlúčenina selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitívnych bunkových línií a čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML pozitívnym na chromozóm Philadelphia a pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

In vivo zlúčenina vykazuje protinádorovú aktivitu ako jediné činidlo na zvieracích modeloch s nádorovými bunkami pozitívnymi na Bcr-Abl.

Imatinib je tiež inhibítorom tyrozínkinázového receptora pre doštičkový rastový faktor (PDGF), PDGF-R a faktor kmeňových buniek (SCF), c-Kit a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. In vitroimatinib inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu v bunkách stromálneho tumoru gastrointestinálneho traktu (GIST), ktoré exprimujú aktívnu mutáciu súprava. Do patogenézy MDS / MPD, HES / CLE a DFSP bola zahrnutá konštitutívna aktivácia PDGF receptora alebo Abl proteín tyrozínkinázy ako dôsledok fúzie rôznych partnerských proteínov alebo konštitučnej produkcie PDGF. Imatinib inhibuje signalizáciu a je riadený bunkovou proliferáciou dereguláciou PDGFR a aktivitou Abl kinázy.

Klinické štúdie chronickej myeloidnej leukémie

Účinnosť Glivecu je založená na celkových hodnotách hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežití ochorenia bez progresie. S výnimkou novodiagnostikovanej chronickej fázy CML neexistujú žiadne kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukazovali klinický prínos, čo znamená zlepšenie symptómy súvisiace s ochorením alebo zvýšené prežitie. Vykonali sa tri veľké, otvorené, nekontrolované medzinárodné štúdie fázy II u pacientov s CML s pozitívnym chromozómovým chromozómom (Ph +) Philadelphia s pokročilou, akcelerovanou alebo blastickou krízou. iné Ph + leukémie alebo s chronickými fázy CML, ale ktoré nemali prospech z predchádzajúcej terapie interferónom-alfa (IFN). Bola vykonaná veľká, randomizovaná, otvorená, medzinárodná štúdia fázy III u pacientov s novodiagnostikovanou Ph + CML. Okrem toho boli detskí pacienti liečení v dvoch štúdiách fázy I a jednej fáze II.

Vo všetkých klinických štúdiách bolo 38-40% pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10-12% pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Chronická fáza, nová diagnóza: Táto štúdia fázy III u dospelých pacientov porovnávala liečbu samotným Glivecom a kombináciou interferónu-alfa (IFN) a cytarabínu (Ara-C). Pacienti, ktorí neodpovedali (žiadna kompletná hematologická odpoveď (REC) po 6 mesiacoch, zvýšenie počtu bielych krviniek (WBC), žiadna závažná cytogenetická odpoveď (MCR) po 24 mesiacoch), u ktorých došlo k strate odpovede (strata REC a MCR) alebo ťažkej intolerancii na liečbu, bolo dovolené prejsť na alternatívnu liečbu. V ramene Glivec boli pacienti liečení dennými dávkami 400 mg. V ramene IFN boli pacientom subkutánne podávané dávky IFN 5 MIU / m2 / deň v kombinácii s Ara-C v dávke 20 mg / m2 / deň počas 10 dní v mesiaci.

Randomizovaných bolo celkom 1 106 pacientov, 553 pre každé rameno. Základné charakteristiky týchto dvoch skupín boli podobné. Priemerný vek bol 51 rokov (rozsah 18-70 rokov), pričom 21,9% pacientov bolo vo veku ≥ 60 rokov. 59% boli muži a 41% ženy; 89,9% boli belosi a 4,7% černosi. Sedem rokov po zaradení posledného pacienta bol medián trvania liečby prvej línie 82 ramienok v ramene Glivec a 8 mesiacov v ramene IFN.

Medián trvania liečby druhej línie Glivecom bol 64 mesiacov. Celkovo bola u pacientov na prvej línii liečby Glivecom priemerná podaná denná dávka 406 ± 76 mg. Hlavným koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie je prežitie bez progresie. Progresia bola definovaná ako jedna z nasledujúcich: progresia do zrýchlenej fázy alebo blastická kríza, smrť, strata úplnej hematologickej odpovede (REC) alebo závažná cytogenetická odpoveď (MCR) alebo, u pacientov, ktorí nedosiahli REC, nárast počtu bielych krviniek napriek vhodnému terapeutickému manažmentu. Hlavnými sekundárnymi cieľovými parametrami sú hlavná cytogenetická odpoveď, hematologická odpoveď, molekulárna odpoveď (reziduálne minimum pre posúdenie ochorenia), čas do zrýchlenej fázy a blastická kríza. a prežitie Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Odpoveď v novodiagnostikovanej štúdii CML (údaje za 84 mesiacov)

* p

** Molekulárna odozva je založená na dostupných vzorkách

Kritériá hematologickej odpovede (všetky reakcie musia byť potvrdené najmenej po 4 týždňoch):

WBC

Kritériá cytogenetickej odpovede: úplné (0%Ph + metafázy), čiastočné (1-35%), menšie (36-65%) alebo minimálne (66-95%). Hlavná odpoveď (0-35%) kombinuje úplné aj čiastočné reakcie.

Hlavné kritériá molekulárnej odozvy: v periférnej krvi ≥ 3 log redukcie v Bcr-Abl transkripte (merané kvantitatívnou reverznou transkriptázou RT-PCR) zo štandardizovanej východiskovej hodnoty.

Miera úplnej hematologickej odpovede, hlavnej cytogenetickej odpovede a úplnej cytogenetickej odpovede pri liečbe prvej línie sa vypočítala podľa metódy Kaplan-Meier, pričom k dátumu posledného hodnotenia sa skrátili neodpovedania. Pri tejto metóde kumulatívna odpoveď miery, odhadované pre liečbu prvej línie Glivecom, boli lepšie od 12 mesiacov do 84 mesiacov terapie nasledovne: CHR od 96,4% do 98,4%, v uvedenom poradí, a CCyR od 69, v uvedenom poradí, 5% do 87,2%.

Po 7 rokoch sledovania došlo v ramene Glivec k 93 (16,8%) progresiám: 37 (6,7%) zrýchlená progresia fázy / blastická kríza, 31 (5,6%) strata MCyR, 15 (2,7%) strata CHR alebo zvýšenie počtu bielych krviniek a 10 prípadov (1,8%) nesúvisiaceho s CML. Pri liečbe IFN + Ara-C došlo k 165 príhodám (29,8%), z toho 130 sa vyskytlo počas liečby prvej línie IFN + Ara-C.

Odhadovaná miera pacientov bez progresie do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy po 84 mesiacoch bola významne vyššia v ramene Glivec ako v ramene IFN (92,5% vs 85,1%, s

V ramenách Glivec a IFN + Ara-C bolo 71 (12,8%) a 85 (15,4%) úmrtí.

Odhadované celkové prežitie po 84 mesiacoch je 86,4% v ramene randomizácie Glivec a 83,3% v ramene IFN + Ara-C (log-rank test p = 0,073). Koncový bod „čas do udalosti“ je výrazne ovplyvnený „vysokým percentom prechodu z ramena IFN + Ara-C do ramena Glivec. Účinok liečby Glivecom na prežitie v novodiagnostikovanej chronickej fáze CML bol ďalej hodnotený „retrospektívna analýza vyššie uvedených údajov Glivec a primárnych údajov z inej štúdie fázy III s použitím IFN + Ara-C (n = 325) s identickým dávkovacím režimom. V tejto retrospektívnej analýze bola preukázaná nadradenosť lieku Glivec proti IFN + Ara. -C z hľadiska celkového prežitia (s

Stupeň cytogenetickej a molekulárnej odpovede mal evidentný vplyv na dlhodobé výsledky u pacientov užívajúcich Glivec. Zatiaľ čo odhadom 96% (93%) pacientov s CCyR (PCyR) v 12. mesiaci bolo bez progresie do akcelerovanej fázy / blastickej krízy po 84 mesiacoch, iba 81% pacientov bez MCyR v 12. mesiaci bolo bez progresie do CML v pokročilé štádium vo veku 84 mesiacov (globálna s

V tejto štúdii bolo povolené zvýšenie dávky zo 400 mg denne na 600 mg denne, potom zo 600 mg denne na 800 mg denne. Po 42 mesiacoch sledovania došlo u 11 pacientov k potvrdenej strate (viac ako 4 týždne) cytogenetickej odpovede. Z týchto 11 pacientov mali 4 pacienti zvýšenie dávky až na 800 mg denne, z toho 2 s obnovením cytogenetickej odpovede (1 čiastočná a 1 úplná, pričom posledná tiež dosiahla molekulárnu odpoveď), pričom zo 7 pacientov, ktorí nedošlo k zvýšeniu dávky, iba jeden obnovil úplnú cytogenetickú odpoveď. Výskyt niektorých nežiaducich reakcií bol vyšší u 40 pacientov, u ktorých bola denná dávka zvýšená na 800 mg v porovnaní s populáciou pacientov pred zvýšením dávky (n = 551). Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie patrilo gastrointestinálne krvácanie, konjunktivitída a zvýšenia transaminázy alebo bilirubín Ďalšie alebo iné nežiaduce reakcie boli hlásené s rovnakou alebo menšou frekvenciou.

Chronická fáza, zlyhanie interferónovej terapie: Úvodnou dávkou 400 mg bolo liečených 532 dospelých pacientov. Pacienti boli rozdelení do troch hlavných kategórií: hematologická insuficiencia (29%), cytogenetická insuficiencia (35%) alebo intolerancia interferónu (36%). Pacienti predtým dostávali medián 14 mesiacov liečby IFN v dávkach ≥ 25 x 106 IU / týždeň a boli všetky v chronickej pokročilej fáze s priemerným časom od diagnostiky 32 mesiacov. Primárnou premennou účinnosti štúdie bola miera veľkej cytogenetickej odpovede (kompletná plus čiastočná odpoveď, metafázy Ph ​​+ od 0 do 35% v kosti) dreň).

V tejto štúdii 65% pacientov dosiahlo veľkú cytogenetickú odpoveď, ktorá bola úplná u 53% pacientov (potvrdených u 43%) (tabuľka 4). Úplná hematologická odpoveď bola dosiahnutá u 95% pacientov.

Zrýchlená fázaDo štúdie bolo zaradených 235 dospelých pacientov s ochorením v akcelerovanej fáze. Prvých 77 pacientov začalo s liečbou 400 mg, neskôr bol protokol upravený tak, aby umožňoval vyššie dávky, a zvyšných 158 pacientov začalo s liečbou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bola miera hematologickej odpovede, hlásená ako úplná hematologická odpoveď, žiadny dôkaz leukémie (t.j. klírens blastov z drene a krvi, ale bez úplného zotavenia periférnej krvi, ako je to v prípade úplných reakcií). Alebo návrat do chronickej fázy CML . Potvrdená hematologická odpoveď bola dosiahnutá u 71,5% pacientov (tabuľka 4). Čo je dôležité, relevantná cytogenetická odpoveď bola dosiahnutá aj u 27,7% pacientov, čo bolo úplné u 20,4% pacientov (potvrdené u 16%).

U pacientov liečených dávkou 600 mg bol súčasný medián prežívania bez progresie 22,9 mesiacov a celkové odhady prežitia 42,5 mesiaca.

Kríza myeloidných výbuchov: Zaradených bolo 260 pacientov s myeloidnou blastickou krízou. 95 (37%) predtým podstúpilo chemoterapiu na liečbu ochorenia s akcelerovanou fázou alebo blastickej krízy („predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63%) nebolo liečených („neliečení pacienti“). Prvých 37 pacientov začalo s liečbou 400 mg, neskôr bol protokol upravený tak, aby umožňoval vyššie dávky, a zvyšných 223 pacientov začalo s liečbou 600 mg. Primárnou premennou účinnosti bola miera hematologickej odpovede hlásená ako úplná hematologická odpoveď, bez dôkazu leukémie alebo návratu do chronickej fázy CML s použitím rovnakých kritérií ako v štúdii s akcelerovanou fázou. V tejto štúdii dosiahlo 31% pacientov hematologickú odpoveď (36% u predtým neliečených pacientov a 22% u predtým liečených pacientov). Miera odpovede bola preto vyššia u pacientov liečených 600 mg (33%) ako u pacientov liečených 400 mg (16%, p = 0,0220). Priemerný odhad prežitia predtým neliečených a liečených pacientov bol 7,7, respektíve 4,7 mesiaca.

Kríza lymfoidných výbuchov: obmedzený počet pacientov bol zaradený do štúdií fázy I (n = 10). Hodnota hematologickej odpovede bola 70%a trvala 2 až 3 mesiace.

Tabuľka 4 Odpoveď v štúdiách CML u dospelých

Pediatrickí pacienti: Celkovo 26 detských pacientov vo veku

Pacienti boli liečení dávkami Glivecu 260 mg / m2 / deň (n = 5), 340 mg / m2 / deň (n = 9), 440 mg / m2 / deň (n = 7) a 570 mg / m2 / deň. zomrieť (n = 5). Medzi 9 pacientmi s chronickou fázou CML, o ktorých boli dostupné cytogenetické údaje, 4 (44%) a 3 (33%) dosiahli úplnú a čiastočnú cytogenetickú odpoveď, respektíve 3 (33%), pre vyššiu mieru cytogenetickej odpovede (MCR) ako 77%.

Do otvorenej, jednoramennej, multicentrickej štúdie fázy II bolo zaradených celkom 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou, neliečenou chronickou fázou CML. Pacienti boli liečení Glivecom 340 mg / m2 / deň bez prerušenia kvôli absencii toxicity obmedzujúcej dávku. U pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou CML vyvolala liečba Glivecom po 8 týždňoch terapie rýchlu odpoveď s úplnou hematologickou odpoveďou (REC) 78%. Vysoká miera REC bola spojená s vývojom úplnej cytogenetickej odpovede (CCyR) 65%, porovnateľným s výsledkami pozorovanými u dospelých.Čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) bola navyše pozorovaná v 16% prípadov pri veľkej odpovedi (MCyR) 81%. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli úplnú cytogenetickú odpoveď (CCyR), sa CCyR vyskytla medzi 3. a mesiacom 10 s mediánom času do odpovede podľa Kaplan-Meierovho odhadu 5,6 mesiaca.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Glivecom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s chronickou myeloidnou leukémiou s pozitívnym chromozómovým chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Klinické štúdie v Ph + ALL

Novo diagnostikovaná Ph + ALL: V kontrolovanej štúdii (ADE10) imatinib verzus indukčná chemoterapia u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a starších indukoval imatinib použitý ako monoterapia významne vyšší podiel úplných hematologických odpovedí ako chemoterapia (96,3% vs 50%; p = 0,0001) Keď sa záchranná terapia imatinibom podávala pacientom, ktorí nereagovali alebo nedostatočne reagovali na chemoterapiu, 9 pacientov (81,8%) bolo pozorovaných z 11, ktorí dosiahli úplnú hematologickú odpoveď. Tento klinický účinok bol spojený s väčším znížením bcr- abl transkript u pacientov liečených imatinibom ako u pacientov liečených chemoterapiou po 2 týždňoch terapie (p = 0,02). Všetci pacienti dostali imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri tabuľku 5) po indukčnej fáze a hladiny transkriptu bcr-abl v týždni 8 bolo rovnakých v oboch ramenách. Ako predpovedal dizajn štúdie, nebol pozorovaný žiadny rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, aj keď pacienti s úplnou molekulárnou odpoveďou a zostávajúci s minimálnym reziduálnym ochorením mali lepší výsledok z hľadiska oboch trvaní. p = 0,01) a prežitie bez ochorenia (p = 0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 novodiagnostikovaných pacientov s Ph + ALL v štyroch nekontrolovaných klinických štúdiách (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sú v súlade s výsledkami opísanými vyššie. Imatinib v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri tabuľku 5) dosiahol úplnú mieru hematologickej odpovede 93% (147 zo 158 hodnotiteľných pacientov) a mieru cytogenetickej odpovede väčšiu ako 90% (19 z 21 hodnotiteľných pacientov). Miera kompletnej molekulárnej odpovede bolo 48% (49 zo 102 hodnotiteľných pacientov). V dvoch štúdiách (AJP01 a AUS01) trvanie prežívania bez ochorenia (DFS) a celkové prežitie (OS) konzistentne presahovalo 1 rok a bolo lepšie ako historické kontroly (p DFS

Tabuľka 5 Chemoterapeutické režimy používané v kombinácii s Glivecom

Detských pacientov: Celkom 93 pediatrických, dospievajúcich a mladých dospelých pacientov s Ph + ALL (vo veku od 1 do 22 rokov) bolo zaradených do multicentrickej, otvorenej, nerandomizovanej, sekvenčnej kohortovej štúdie fázy III I2301 a boli liečení Glivecom ( 340 mg / m2 / deň) v kombinácii s intenzívnou chemoterapiou po indukčnej terapii. Glivec bol podávaný prerušovane v kohortách 1-5, so zvyšujúcim sa trvaním a skorším nástupom Glivecu z kohorty do kohorty; kohorta 1 dostala najnižšiu intenzitu dávky Glivecu a kohorta 5 dostala najvyššiu intenzitu dávky (najdlhšie trvanie v dňoch liečby Glivecom podávaným kontinuálne denne počas prvých cyklov chemoterapie). U pacientov v skupine 5 (n = 50) zlepšila kontinuálna denná expozícia Glivecu na začiatku liečby v kombinácii s chemoterapiou 4-ročné prežívanie bez udalostí (EFS). V porovnaní s historickými kontrolami (n = 120), ktorí absolvovali štandardnú chemoterapiu bez

Glivec (respektíve 69,6% oproti 31,6%). Odhadovaný 4-ročný OS v kohorte 5 bol 83,6% oproti 44,8% v historických kontrolách. 20 z 50 pacientov (40%) v kohorte 5 dostalo transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek.

Tabuľka 6 Chemoterapeutické režimy používané v kombinácii s Glivecom v štúdii I2301

G-CSF = rastový faktor granulocytov, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, IV = intravenózny, SC = subkutánny, IT = intratekálny, PO = orálny, IM = intramuskulárny, ARA-C = cytarabín, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristín, DEX = dexametazón, DAUN = daunorubicín, 6-MP = 6-merkaptopurín, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = pegylovaná asparagináza, MESNA = nátrium-2-merkaptoetánsulfonát, iii = alebo viac, keď úroveň MTX je

Štúdia AIT07 bola multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia fázy II / III, do ktorej bolo zaradených 128 pacientov (1 až

Ph + recidivujúce / žiaruvzdorné VŠETKY: Keď bol imatinib použitý ako monoterapia u pacientov s relapsujúcou / refraktérnou Ph + ALL, došlo k 30% (9% úplnej) hematologickej odpovedi a o 23% vyššej miere cytogenetickej odpovede u 53 pacientov, zo 411 hodnotiteľných ako odpoveď. (Presnejšie, zo 411 pacientov bolo 353 liečených v „kontexte programu rozšíreného prístupu, ktorý nezabezpečil zber údajov o primárnej odpovedi.) V celej populácii 411 pacientov s relapsujúcou / refraktérnou Ph + ALL bola medián času do progresie sa pohyboval od 2,6 do 3,1 mesiaca a u 401 hodnotiteľných pacientov bol medián celkového prežívania v rozmedzí 4,9 až 9 mesiacov. Údaje boli podobné, keď boli znova testované, aby zahŕňali iba pacientov vo veku 55 rokov a starších.

Klinické štúdie s MDS / MPD

Skúsenosti s Glivecom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a sú založené na miere hematologickej a cytogenetickej odpovede. Neexistujú žiadne kontrolované klinické štúdie preukazujúce klinický prínos alebo zvýšené prežitie. Bola vykonaná otvorená, multicentrická klinická štúdia fázy II (štúdia B2225) s cieľom vyhodnotiť Glivec v rôznych populáciách pacientov s rizikovými ochoreniami spojenými s proteínovou tyrozínkinázou Abl, Kit alebo PDGFR. Do tejto štúdie bolo zaradených 7 pacientov. S MDS / MPD, ktorí boli liečení Glivecom 400 mg denne. Traja pacienti mali úplnú hematologickú odpoveď (CHR) a jeden pacient mal hematologickú čiastočnú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy traja zo štyroch pacientov s detekciou preusporiadania génu PDGFR vyvinuli hematologickú odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov sa pohyboval od 20 do 72 rokov. Okrem toho bolo v 13 publikáciách hlásených ďalších 24 pacientov s MDS / MPD. 21 pacientov bolo liečených 400 mg Glivecu denne, zatiaľ čo ostatní 3 pacienti dostávali nižšie dávky. bolo zistených jedenásť pacientov preusporiadania génu PDGFR, z ktorých 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. V nedávnej publikácii aktualizované informácie o 6 z týchto 11 pacientov odhalili, že všetci pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozsah 32-38 mesiacov).

Tá istá publikácia uvádza údaje o dlhodobom sledovaní od 12 pacientov (vrátane 5 pacientov zo štúdie B2225) s MDS / MPD s prestavbami génov PDGFR. Títo pacienti dostávali Glivec v priemere 47 mesiacov (rozsah 24 dní - 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov sledovanie teraz presahuje 4 roky. Jedenásť pacientov rýchlo dosiahlo CHR, desať malo úplné vyriešenie cytogenetických abnormalít a zníženie alebo vymiznutie fúznych transkriptov merané pomocou RT-PCR. Hematologické a cytogenetické reakcie boli zachované v priemere 49 mesiacov (rozsah 19-60) a 47 mesiacov (rozsah 16-59). Celkové prežitie je 65 mesiacov od diagnózy (rozsah 25-234). Podávanie Glivecu pacientom bez genetickej translokácie spravidla nevedie k zlepšeniu.

Neexistujú žiadne kontrolované štúdie u pediatrických pacientov s MDS / MPD. V 4 publikáciách bolo uvedených päť pacientov s MDS / MPD spojenými s prestavbou génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach v rozmedzí od 92,5 do 340 mg / m2 denne. Všetci pacienti dosiahli úplnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď. a / alebo klinická odpoveď.

Klinické štúdie v HES / CLE

Bola vykonaná otvorená, multicentrická klinická štúdia fázy II (štúdia B2225) s cieľom vyhodnotiť Glivec v rôznych populáciách pacientov so závažným ochorením spojeným s proteínovými tyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tejto štúdii bolo 14 pacientov s HES / CEL liečených denné dávky Glivecu od 100 mg do 1 000 mg. Ďalších 162 pacientov s HES / CEL, uvedených v 35 kazuistikách a publikovaných sériách prípadov, dostalo Glivec v denných dávkach od 75 mg do 800 mg. Boli to cytogenetické abnormality, ktoré boli vyhodnotené u 117 pacientov z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov bola identifikovaná fúzna kináza FIP1L1 -PDGFRα. V ďalších 3 publikovaných prácach boli ďalší štyria pacienti s HES testovaní pozitívne na fúznu kinázu FIP1L1 -PDGFRα. Všetkých 65 pacientov pozitívnych na Fúzna kináza FIP1L1-PDGFRa dosiahla CHR udržiavanú niekoľko mesiacov (rozsah 1+ až 44+ mesiacov skrátený v čase podávania správ). a uvedené v nedávnej publikácii, 21 z týchto 65 pacientov tiež dosiahlo úplnú molekulárnu remisiu s mediánom sledovania 28 mesiacov (rozsah 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov sa pohyboval od 25 do 72 rokov. Vyšetrovatelia okrem toho hlásili klinické prípady zlepšenia symptómov a ďalšie abnormality funkčných orgánov. Hlásilo sa zlepšenie srdcového, nervového systému, kože / podkožného tkaniva, dýchacieho / hrudného / mediastinálneho traktu, muskuloskeletálneho / spojivového / vaskulárneho a gastrointestinálneho traktu.

Neexistujú žiadne kontrolované štúdie u pediatrických pacientov s HES / CEL. V troch publikáciách boli hlásení traja pacienti s HES a CLE spojenými s prestavbou génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa podával v dávke 300 mg / m2 denne alebo v dávkach 200 až 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli hematologickú odpoveď, úplnú cytogenetickú odpoveď a / alebo úplná molekulárna odpoveď.

Klinické štúdie s neoperovateľným a / alebo metastatickým GIST

Medzinárodná, randomizovaná, nekontrolovaná, otvorená štúdia fázy II sa uskutočnila u pacientov s neresekovateľnými alebo metastatickými malígnymi gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi (GIST). Do tejto štúdie bolo zaradených a randomizovaných 147 pacientov, ktorí dostávali perorálne 400 mg alebo 600 mg jedenkrát denne. Títo pacienti boli vo veku 18 až 83 rokov a mali patologickú diagnózu neresekovateľných a / alebo metastatických malígnych malígnych GIST pozitívnych na súprava. Imunohistochemické testy sa periodicky vykonávali s protilátkou Kit (A-4502, polyklonované králičie antisérum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) v súlade s analýzou komplexnou metódou avidín-biotín-peroxidáza po získaní antigénu.

Primárny dôkaz účinnosti bol založený na hodnotách objektívnej odpovede.Nádory museli byť merateľné aspoň v jednom bode choroby a charakterizácia reakcie bola založená na kritériách Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7 Najlepšia odpoveď na nádor v štúdii STIB2222 (GIST)

Medzi dvoma liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely v miere odpovede. Významný počet pacientov, ktorí mali v čase predbežnej analýzy stabilizáciu ochorenia, dosiahol čiastočnú odpoveď pri dlhšej liečbe (medián sledovania 31 mesiacov). Medián času do odpovede bol 13 týždňov (95% IS 12-23). ​​Medián čas do zlyhania liečby u odpovedajúcich pacientov bol 122 týždňov (95% IS 106-147), zatiaľ čo v celkovej populácii štúdie to bolo 84 týždňov (95% CI 71-109) Medián celkového prežitia nebol dosiahnutý Kaplan-Meirov odhad prežitia po 36 mesiacoch sledovania je 68%.

V dvoch klinických štúdiách (štúdia B2222 a medziskupinová štúdia S0033) bola denná dávka Glivecu zvýšená až na 800 mg u pacientov, ktorí prešli na nižšie denné dávky 400 mg alebo 600 mg. Denná dávka bola zvýšená na 800 mg u celkom 103 pacientov; 6 pacientov dosiahlo čiastočnú odpoveď a 21 stabilizáciu ochorenia po zvýšení dávky s celkovým klinickým prínosom 26%. Z dostupných údajov o bezpečnosti sa zdá, že bezpečnostný profil Glivecu nie je ovplyvnený zvýšením dennej dávky. Na 800 mg u pacientov postupujúce k nižším denným dávkam 400 mg alebo 600 mg.

Klinické štúdie adjuvantnej liečby GIST

Adjuvantná liečba Glivecom bola hodnotená v multicentrickej, dvojito zaslepenej, dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III (Z9001) zahŕňajúcej 773 pacientov. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 18 do 91 rokov. Pacienti zahrnutí do štúdie mali histologickú diagnostiku, podľa imunohistochémie, primárneho GIST s expresiou proteínu Kit a priemerom nádoru väčším ako 3 cm, s úplnou resekciou primárneho GIST. Do 14-70 dní pred registráciou. Po resekcii primárneho GIST boli pacienti randomizovaní do jednej z dvoch liečebných skupín: Glivec 400 mg / deň alebo placebo po dobu jedného roka.

Primárnym koncovým bodom účinnosti štúdie bolo prežitie bez relapsov (RFS), definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu relapsu alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Glivec významne predĺžil RFS, pričom 75% pacientov bez relapsu po 38 mesiacoch v skupine s Glivecom oproti 20 mesiacom v skupine s placebom (95% IS, v uvedenom poradí [30 - nemožno odhadnúť]; [14 - nemožno odhadnúť)]); (pomer rizika = 0,398 [0,259-0,610], s

Riziko recidívy u pacientov po resekcii primárneho GIST bolo retrospektívne hodnotené na základe nasledujúcich prognostických faktorov: veľkosť nádoru, mitotický index, umiestnenie nádoru. Údaje o mitotickom indexe boli k dispozícii pre 556 zo 713 pacientov [populácia so zámerom liečiť (ITT)]. Výsledky analýz podskupín v súlade s klasifikáciami rizika Národného inštitútu zdravia USA (NIH) a Inštitútom patológie ozbrojených síl (AFIP) , sú uvedené v tabuľke 8. V skupinách s nízkym a veľmi nízkym rizikom nebol pozorovaný žiadny prínos. Celkový prínos pre prežitie nebol pozorovaný.

Tabuľka 8 Súhrn analýz RFS štúdie Z9001 podľa klasifikácií rizika NIH a AFIP

* úplné obdobie sledovania; NS - Nedá sa to odhadnúť

Druhá otvorená multicentrická štúdia fázy III (SSG XVIII / AIO) porovnávala 12-mesačnú liečbu Glivecom 400 mg / deň oproti 36-mesačnej liečbe u pacientov po chirurgickej resekcii GIST a s jedným z nasledujúcich faktorov: nádor > 5 cm a počet mitotov> 5/50 polí s vysokým výkonom (HPF); o priemer tumoru> 10 cm a akýkoľvek mitotický počet alebo nádor akejkoľvek veľkosti s mitotickým počtom> 10/50 HPF alebo prasknutie nádoru v peritoneálnej dutine. V štúdii súhlasilo a bolo randomizovaných 397 pacientov (199 pacientov v 12-mesačnom ramene a 198 pacientov v 36-mesačnom ramene), priemerný vek bol 61 rokov (rozmedzie 22-84 rokov). Medián času na sledovanie -up bolo 54 mesiacov (od dátumu randomizácie do dátumu uzávierky údajov), pričom medzi prvým randomizovaným pacientom a dátumom prerušenia bolo 83 mesiacov.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežitie bez recidívy (RFS), definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu relapsu alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny.

Liečba Glivecom tridsaťšesť mesiacov výrazne predĺžila RFS v porovnaní s liečbou Glivecom na 12 mesiacov (s celkovým pomerom rizika (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], s

Navyše liečba Glivecom počas tridsiatich šiestich mesiacov významne predĺžila celkové prežitie (OS) v porovnaní s liečbou Glivecom počas 12 mesiacov (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabuľka 9).

Dlhšie trvanie liečby (> 36 mesiacov) môže oddialiť nástup ďalších relapsov; vplyv týchto dôkazov na celkové prežitie však zostáva neznámy. Celkový počet úmrtí bol 25 v ramene s 12-mesačnou liečbou a 12 v ramene s 36-mesačnou liečbou.

V analýze ITT, tj. Vrátane celej študovanej populácie, bola liečba imatinibom počas 36 mesiacov lepšia ako liečba po dobu 12 mesiacov. V plánovanej analýze podskupín podľa typu mutácie u pacientov s mutáciou súvisiacou s exónom 11 HR pre RFS počas 36 mesiacov liečby bolo 0,35 [95% IS: 0,22; 0,56]. Pre nízky počet pozorovaných udalostí nemožno vyvodiť žiadne závery pre iné menej časté podskupiny mutácií.

Tabuľka 9 Liečba Glivecom počas 12 mesiacov a 36 mesiacov (štúdia SSGXVIII / AIO)

Neexistujú žiadne kontrolované štúdie u pediatrických pacientov s G-pozitívnymi na c-Kit. Sedemnásť pacientov s GIST (s alebo bez mutácií súpravy a PDGFR) bolo uvedených v 7 publikáciách.

Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 8 do 18 rokov a imatinib bol podávaný v adjuvantnej aj v metastatickej forme v denných dávkach v rozmedzí od 300 do 800 mg.

Väčšine pediatrických pacientov liečených na GIST chýbali potvrdzujúce údaje o mutáciách c-kit alebo PDGFR, ktoré mohli viesť ku konfliktným klinickým výsledkom.

Klinické štúdie v DFSP

Bola vykonaná otvorená, multicentrická klinická štúdia fázy II (štúdia B2225), ktorá zahŕňala 12 pacientov s DFSP liečených Glivecom 800 mg denne.Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastatický, s lokálnou rekurenciou po počiatočnej chirurgickej resekcii a pri vstupe do štúdie sa nepovažoval za ďalej resekovateľný. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na objektívnej miere odpovede. Z 12 zaradených pacientov mala 9 odpoveď, z ktorých jeden bol úplný a 8 čiastočných. Tri z pacientov s čiastočnou odpoveďou boli následne chirurgicky zbavené ochorenia. Medián trvania terapie v štúdii B2225 bol 6,2 mesiaca, s maximálnym trvaním 24,3 mesiaca. Ďalších 6 pacientov s DFSP liečených Glivecom bolo hlásených v 5 publikovaných klinických prípadoch, ich vek sa pohyboval od 18 mesiacov do 49 rokov. Dospelí pacienti popísaní v publikovanej literatúre boli liečení Glivecom 400 mg (4 prípady) alebo 800 mg denne (1 prípad). Odpoveď mala päť pacientov, z toho 3 úplné a 2 čiastočné. Medián trvania terapie v publikovanej literatúre sa pohyboval od 4 týždňov do viac ako 20 mesiacov. Translokácia t (17:22) [(q22: q13)] alebo jej génový produkt boli prítomné takmer u všetkých odpovedajúcich pacientov na liečbu Glivecom.

Neexistujú žiadne kontrolované štúdie u pediatrických pacientov s DFSP. V troch publikáciách bolo uvedených päť pacientov s preskupením génov DFSP a PDGFR.Vek týchto pacientov sa pohyboval od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach v rozmedzí od 400 do 520 mg / m2 denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a / alebo úplnú odpoveď.

05,2 "Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Glivecu

Farmakokinetika Glivecu sa hodnotila v rozmedzí dávok 25 až 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa analyzovali v deň 1 a deň 7 alebo deň 28, kedy plazmatické koncentrácie dosiahli ustálený stav.

Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť pre formuláciu kapsuly je 98%. Po perorálnej dávke je plazmatická hladina AUC imatinibu medzi pacientmi vysoká. Pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tuku bola miera absorpcie imatinibu minimálne znížená (11% zníženie Cmax a predĺženie Tmax o 1,5 hodiny), s mierny pokles AUC (7,4%) vo vzťahu k podmienkam nalačno. Účinok predchádzajúceho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva sa neskúmal.

Distribúcia

Pri klinicky relevantných koncentráciách imatinibu sa väzba na plazmatické proteíny zakladá na experimentoch in vitro, bolo približne 95%, hlavne na albumín a alfa-kyslé glykoproteíny, s minimálnou väzbou na lipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný derivát piperazínu, ktorý vykazuje in vitro aktivitu podobnú molekule, z ktorej pochádza. Zistilo sa, že plazmatická AUC tohto metabolitu je iba 16% AUC imatinibu.Väzba N-desmetylmetabolitu na plazmatické proteíny je podobná ako v materskej zlúčenine.

Imatinib a N-desmetyl metabolit spoločne tvorili približne 65% cirkulujúcej rádioaktivity (AUC (0-48h)). Zvyšok cirkulujúcej rádioaktivity bol spôsobený množstvom menších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázal, že CYP3A4 bol hlavným ľudským enzýmom P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Z celej skupiny potenciálnych komplikácií (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V) iba erytromycín (IC50 50 mcM) a flukonazol (inhibícia IC50 118 mcM) vykazovali metabolizmus môže byť klinicky relevantný.

Imatinib in vitro sa ukázal ako kompetitívny inhibítor substrátov označených pre CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4 / 5. Hodnoty Ki v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 µmol / l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2-4 μmol / l, a preto je možná metabolická inhibícia súbežne podávaných liekov sprostredkovaná CYP2D6 a / alebo CYP3A4 / 5. Imatinib neinterferoval s biotransformáciou 5-fluóruracilu., Ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu, ako dôsledok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Táto hodnota Ki je oveľa vyššia ako plazmatické hladiny imatinibu očakávané u pacientov, a preto sa pri súbežnom podávaní 5-fluóruracilu alebo paklitaxelu a imatinibu neočakáva žiadna interakcia.

Vylúčenie

Na základe výťažku zlúčeniny (zlúčenín) po perorálnej dávke imatinibu značeného 14C sa približne 81% dávky izolovalo do 7 dní v stolici (68% dávky) a moči (13% dávky). 25% z dávka pozostávala z nezmeneného imatinibu (5% moču, 20% výkalov), zvyšok sú metabolity.

Farmakokinetika v plazme Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t½ približne 18 hodín, čo naznačuje, že je vhodné dávkovanie jedenkrát denne. Priemerné zvýšenie AUC po eskalácii dávky bolo lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25-1 000 mg imatinibu po perorálnom podaní. Kumulácia bola 1,5-2,5 krát vyššia ako v rovnovážnom stave po dávkovaní jedenkrát denne.

Farmakokinetika u pacientov s GIST

U pacientov s GIST bola expozícia v rovnovážnom stave 1,5-krát vyššia ako expozícia pozorovaná u pacientov s CML pri rovnakej dávke (400 mg denne). Na základe predbežných populačných farmakokinetických analýz u pacientov s GIST existovali tri premenné (albumín, WBC a bilirubín) u ktorých bola preukázaná štatisticky významná korelácia s farmakokinetikou imatinibu. Zníženie hodnôt albumínu spôsobilo zníženie klírensu (CL / f); a vyššie hladiny WBC. viedli k zníženiu CL / f. Tieto korelácie však nie sú dostatočne označené, aby si vyžadovali úpravu dávky. V tejto pacientskej populácii by prítomnosť pečeňových metastáz mohla potenciálne viesť k zlyhaniu pečene a zhoršeniu metabolizmu.

Farmakokinetika populácie

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov s CML odhalila obmedzený vplyv veku na distribučný objem (12% nárast u pacientov> 65 rokov). Táto variácia sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že pre 50 kg pacienta je očakávaný priemerný klírens 8,5 l / h, zatiaľ čo pre pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši až na 11,8 l / h. Tieto odchýlky sa nepovažujú za dostatočné na to, aby umožnili úpravu dávky na základe kilogramov telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá žiadny vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetika u detí

Rovnako ako u dospelých pacientov sa imatinib u pediatrických pacientov po perorálnom podaní v štúdiách fázy I aj fázy II rýchlo absorboval. Podaním dávok 260 a 340 mg / m2 / deň deťom sa dosiahla expozícia podobná expozícii, ktorá sa dosahuje u dospelých liečených dávkami 400 mg a 600 mg, v uvedenom poradí. Porovnanie AUC (0-24) s hladinami 8. a 1. dňa v dávke 340 mg / m2 / deň ukázalo akumuláciu liečiva 1,7-krát, ako sa vyskytuje po opakovanom podávaní jednej dávky denne.

Na základe kombinovanej populačnej farmakokinetickej analýzy u pediatrických pacientov s hematologickými poruchami (CML, Ph + ALL alebo inými hematologickými poruchami liečenými imatinibom) sa klírens imatinibu zvyšuje so zvyšujúcou sa plochou povrchu tela (BSA).).

Po úprave na účinok BSA iné demografické faktory, ako je vek, telesná hmotnosť a index telesnej hmotnosti, nepreukázali klinicky významné účinky na expozíciu imatinibu. Analýza potvrdila, že expozícia imatinibu u pediatrických pacientov dostávajúcich 260 mg / m2 jedenkrát denne (nepresahujúcich 400 mg jedenkrát denne) alebo 340 mg / m2 jedenkrát denne (nepresahujúcich 600 mg jedenkrát denne) bola podobná ako u dospelých pacientov, ktorí dostávali imatinib 400 mg alebo 600 mg jedenkrát denne.

Porušená funkcia orgánu

Imatinib a jeho metabolity sa významne nevylučujú obličkami. Zdá sa, že pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek majú vyššiu plazmatickú expozíciu, ako sa pozoruje u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5 až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému zvýšeniu plazmatického AGP, na ktoré sa imatinib silne viaže. Klírens imatinibu ako voľného lieku je pravdepodobne podobný u pacientov s poruchou funkcie obličiek. A normálny ako renálna exkrécia predstavuje len malý spôsob eliminácie imatinibu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Aj keď výsledky farmakokinetických analýz ukázali, že medzi jednotlivými subjektmi existujú značné variácie, priemerná expozícia imatinibu sa u pacientov s rôznym stupňom hepatálnej dysfunkcie v porovnaní s pacientmi s normálnou hepatálnou funkciou nezvýšila (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil imatinibu bol hodnotený u myší, psov, opíc a králikov.

Štúdie toxicity po viacnásobných dávkach odhalili mierne až stredne závažné hematologické zmeny u myší, psov a opíc, sprevádzané zmenami kostnej drene u myší a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u myší a psov. U oboch druhov bolo pozorované mierne až stredné zvýšenie hladín transamináz a mierne zníženie hladín cholesterolu, triglyceridov, celkových bielkovín a albumínu. U myší neboli pozorované žiadne hepatálne histopatologické zmeny. U myší sa nepozorovala histopatologická hepatálna zmena. Závažná hladina hepatálnej toxicity u psy liečené 2 týždne so zvýšenými hodnotami pečeňových enzýmov, hepatocelulárnou nekrózou, nekrózou a hyperpláziou žlčových ciest.

U opíc podstupujúcich liečbu počas 2 týždňov boli zistené javy renálnej toxicity s fokálnou mineralizáciou a dilatáciou renálnych tubulov a tubulárnou nefropatiou.U niekoľkých z týchto zvierat boli pozorované zvýšené hladiny dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu. V 13-týždňovej štúdii bola u myší v dávkach ≥ 6 mg. / Kg zistená prechodná epiteliálna hyperplázia v obličkovej papile a močovom mechúre. akékoľvek zmeny v parametroch séra a moču. Pri chronickej liečbe imatinibom sa pozoruje zvýšenie rýchlosti oportúnnych infekcií.

V 39-týždňovej štúdii s opicami nebol pri najnižšej dávke 15 mg / kg stanovený žiadny NOAEL (nepozorovaná hladina nepriaznivých účinkov), čo zodpovedá približne jednej tretine maximálnej dávky 800 mg pre ľudí. vypočítané na základe povrchu tela. Terapia vykonaná na týchto zvieratách mala za následok zhoršenie normálne potlačených malarických infekcií.

Imatinib nebol považovaný za genotoxický, keď bol testovaný v teste na bakteriálnych bunkách pozývam (Amesov test), s „analýzou buniek cicavcov in vitro (myší lymfóm) a s myším mikrojadrovým testom in vivo. Pozitívne genotoxické účinky boli získané pre imatinib v teste na bunkách cicavcov in vitro (Vaječník čínskeho škrečka) v dôsledku klastogenity (chromozomálna aberácia) za prítomnosti metabolickej aktivácie. Dve medziprodukty prípravného postupu, ktoré sú tiež prítomné v konečnom produkte, sa ukázali pozitívne na mutagenézu v Amesovom teste a jedna z nich bola pozitívna aj pri analýze myšieho lymfómu.

V štúdii fertility vykonanej na samcoch myší, s dávkami zodpovedajúcimi približne maximálnej dennej klinickej dávke 800 mg, určeným na základe plochy povrchu tela, podávanou 70 dní pred párením, s hmotnosťou semenníkov a nadsemenníka a percento pohyblivých spermií kleslo na 60 mg / kg. Tento jav nebol detegovaný pri dávkach ≤ 20 mg / kg. Mierne až stredne závažné zníženie spermatogenézy bolo u psa tiež pozorované pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg / kg. Keď boli samičkám myšiam dávkované 14 dní, pred párením a až do šiesteho dňa gravidity, nemal to žiadny vplyv na párenie alebo počet gravidít. Pri dávkach 60 mg / kg vykazovali samice myší značnú postimplantačnú stratu plodu a menej živých plodov, čo sa pri dávkach ≤ 20 mg / kg nepozorovalo.

V pre- a postnatálnej vývojovej interferenčnej štúdii uskutočnenej na potkanoch s perorálnym podaním bol v skupine s dávkou 45 mg / kg / deň pozorovaný červený vaginálny výtok 14. alebo 15. deň gravidity. Pri rovnakej dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených detí a subjektov zomierajúcich medzi 0 až 4 dňom po pôrode. Pri rovnakej úrovni dávky sa priemerná telesná hmotnosť od narodenia do terminálnej obete znížila u potomstva F1 a počet subjektov, ktoré spĺňali kritériá oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť generácie F1 nebola ovplyvnená, zatiaľ čo pri dávke 45 mg / kg / deň bol zaznamenaný nárast počtu resorpcií a pokles počtu životaschopných plodov. U oboch matiek a generácie F1 bola hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) 15 mg / kg / deň (jedna štvrtina maximálnej dávky pre človeka 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u myší, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg / kg, čo je približne ekvivalent k maximálnej klinickej dávke 800 mg / deň, určenej podľa plochy povrchu tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu, absenciu / zníženie čelné kosti a absencia temenných kostí Tieto účinky neboli pozorované pri dávkach ≤30 mg / kg.

Vo vývojovej toxikologickej štúdii na mladistvých potkanoch (deň 10 až 70 deň po pôrode) neboli identifikované žiadne nové cieľové orgány v porovnaní so známymi cieľovými orgánmi u dospelých potkanov. V toxikologickej štúdii u mladistvých zvierat boli účinky na rast, oneskorené vaginálne otvorenie a oddelenie predkožky pozorované pri približne 0,3-2-násobku priemernej pediatrickej expozície pri maximálnej odporúčanej dávke 340 mg / m2. Okrem toho bola u mladistvých zvierat (okolo odstavu) pozorovaná úmrtnosť pri približne 2 -násobku priemernej pediatrickej expozície pri maximálnej odporúčanej dávke 340 mg / m2.

2-ročná štúdia karcinogenity na potkanoch liečených dávkami imatinibu 15, 30 a 60 mg / kg / deň / deň ukázala štatisticky významné zníženie dlhovekosti samcov liečených dávkou 60 mg / kg / deň a samíc liečených dávkami ≥30. mg / kg / deň. Histopatologické vyšetrenie mŕtvol odhalilo ako hlavné príčiny smrti alebo obete kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (ženy) a papilóm predkožky. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky., Močový mechúr, močová trubica, predkožkové a klitorisové žľazy, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a nežliakovitá časť žalúdka.

Papilómy / karcinómy predkožkových a klitorisových žliaz boli pozorované pri dávkach od 30 mg / kg / deň a ďalej, čo predstavuje približne 0,5 alebo 0,3 -násobok dennej expozície človeka pri 400 mg / deň alebo 800 mg / deň v tomto poradí (na základe AUC) a 0,4 -násobok dennej expozície u detí pri 340 mg / m2 / deň (na základe AUC). Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) bola 15 mg / kg / deň. Renálny adenóm / karcinóm, papilóm močového mechúra a močovej trubice, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy príušných slinných žliaz, benígne a malígne nádory medulárnej časti nadobličiek a papilómy / karcinómy neglandulárnej časti žalúdka boli pozorované pri dávke 60 mg / kg / deň, predstavuje približne 1,7 alebo 1 -násobok dennej expozície človeka pri 400 mg / deň alebo 800 mg / deň (na základe AUC) a 1,2 -násobok dennej expozície u detí pri 340 mg / m2 / deň (na základe AUC). žiadny pozorovaný účinok (NOEL) nebol 30 mg / kg / deň.

Pre ľudí zatiaľ nie je objasnený mechanizmus a relevantnosť týchto zistení v štúdii karcinogenézy potkanov.

Nenádorové lézie, ktoré neboli identifikované v predchádzajúcich predklinických štúdiách, zahŕňali kardiovaskulárny systém, pankreas, endokrinné orgány a zuby. K najpozoruhodnejším zmenám patrila srdcová hypertrofia a dilatácia, ktoré u niektorých zvierat viedli k známkam srdcového zlyhania.

Účinná látka imatinib predstavuje environmentálne riziko pre organizmy sedimentov.

06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

06.1 Pomocné látky

Obsah kapsuly: mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Stearan horečnatý

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal kapsuly: želatína

Žltý oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Tlačový atrament: červený oxid železitý (E172)

Šelak

Sójový lecitín

06.2 Nekompatibilita

Nie je to relevantné.

06.3 Obdobie platnosti

2 roky

06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia

PVC / hliníkový blister

Balenia po 30 kapsúl.

06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie

Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.

07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

UK

08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/198/001

035372010

09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. november 2001

Dátum posledného obnovenia: 7. novembra 2006

10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2014

11.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII ŽIARENIA

12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, DODATOČNÉ PODROBNÉ NÁVODY NA PRÍPADNÚ PRÍPRAVU A KONTROLU KVALITY