Účinné látky: klopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Clopidogrel - generický liek? Načo to je?
Clopidogrel obsahuje klopidogrel a patrí do skupiny liekov nazývaných protidoštičkové látky. Krvné doštičky sú mikroskopické prvky krvi, ktoré sa pri zrážaní krvi zhlukujú. Protidoštičkové lieky tým, že zabraňujú tomuto zhlukovaniu, znižujú pravdepodobnosť vzniku krvných zrazenín (jav nazývaný trombóza).
Clopidogrel užívajú dospelí na prevenciu tvorby krvných zrazenín (trombov) v stvrdnutých cievach (tepnách), čo je proces známy ako aterotrombóza, ktorý môže spôsobiť aterotrombotické príhody (ako je mŕtvica, srdcový infarkt alebo smrť).
Clopidogrel vám bol predpísaný na prevenciu krvných zrazenín a na zníženie rizika týchto závažných udalostí, pretože:
- máte stav známy ako kôrnatenie tepien (tiež nazývaný ateroskleróza), napr
- ste v minulosti mali srdcový infarkt, cievnu mozgovú príhodu alebo stav známy ako ochorenie periférnych tepien, alebo
- · ste v minulosti trpeli silnou bolesťou na hrudníku známou ako „nestabilná angína“ alebo „infarkt myokardu“ (srdcový záchvat). Na liečbu tohto ochorenia vám môže lekár vložiť stent do upchatej alebo zúženej tepny, aby sa obnovil prietok krvi. Lekár vám môže predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá sa nachádza v mnohých liekoch používaných na zmiernenie bolesti a zníženie horúčky), ako napr. zabrániť zrážaniu krvi);
- máte nepravidelný srdcový tep, stav nazývaný „predsieňová fibrilácia“ a nemôžete užívať lieky známe ako „perorálne antikoagulanciá“ (antagonisty vitamínu K), ktoré zabraňujú tvorbe nových a existujúcich krvných zrazenín. Bude vám povedané, že „perorálne antikoagulanciá“ sú pri liečbe tohto stavu účinnejšie ako kyselina acetylsalicylová alebo kombinované používanie CLOPIDOGREL DOC Generici a kyseliny acetylsalicylovej. Ak nemôžete užívať „perorálne antikoagulanciá“ a nie je u vás zvýšené riziko krvácania, môže vám lekár predpísať kyselinu acetylsalicylovú Clopidogrel Plus.
Kontraindikácie Keď sa Clopidogrel nemá používať - generický liek
Neužívajte CLOPIDOGREL DOC Generici:
- ak ste alergický na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);
- ak máte aktívne krvácanie, ako je „žalúdočný vred alebo krvácanie v oblasti mozgu;
- ak máte závažné ochorenie pečene. Ak si myslíte, že sa vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte akékoľvek pochybnosti, pred použitím Clopidogrelu sa poraďte so svojím lekárom.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Clopidogrel - generický liek
Ak sa vyskytne ktorákoľvek z nižšie uvedených situácií, porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako užijete Clopidogrel:
- ak máte riziko krvácania, ako napríklad:
- zdravotný stav, ktorý vás ohrozuje vnútorným krvácaním (napríklad „žalúdočný vred“)
- porucha krvi, ktorá spôsobuje, že ste náchylní na vnútorné krvácanie (krvácanie do akéhokoľvek tkaniva, orgánu alebo kĺbu vo vašom tele)
- nedávne vážne zranenie - nedávna operácia (vrátane zubnej chirurgie)
- chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického zákroku) naplánovaný na nasledujúcich 7 dní
- ak ste mali zrazeninu v „mozgovej tepne (ischemická cievna mozgová príhoda), ktorá sa vyskytla počas posledných 7 dní
- ak máte ochorenie obličiek alebo pečene
- ak ste niekedy mali alergiu alebo reakciu na akýkoľvek liek používaný na liečbu vašej choroby.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Clopidogrelu - generického lieku
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Niektoré lieky môžu ovplyvňovať používanie Clopidogrelu alebo naopak.
Zvlášť by ste mali svojmu lekárovi povedať, ak užívate:
- perorálne antikoagulanciá, lieky používané na zníženie zrážanlivosti krvi,
- nesteroidný protizápalový liek, bežne používaný na liečbu bolestivých a / alebo zápalových stavov svalov alebo kĺbov,
- heparín alebo akékoľvek iné injekčné liečivo používané na zníženie zrážania krvi,
- omeprazol, ezomeprazol alebo cimetidín, lieky používané na liečbu žalúdočných problémov,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, lieky používané na liečbu bakteriálnych alebo plesňových infekcií,
- selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (vrátane, ale nie výlučne, fluoxetínu alebo fluvoxamínu), lieky bežne používané na liečbu depresie,
- moklobemid, liek používaný na liečbu depresie,
- karbamazepín alebo oxkarbazepín, lieky používané na liečbu niektorých foriem epilepsie,
- tiklopidín, iné protidoštičkové látky.
Ak ste mali silnú bolesť na hrudníku (nestabilná angína alebo srdcový záchvat), možno vám bol predpísaný Clopidogrel v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, látkou nachádzajúcou sa v mnohých liekoch používaných na zmiernenie bolesti a zníženie horúčky. Príležitostné používanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg za 24 hodín) by vo všeobecnosti nemalo spôsobovať problémy, ale dlhodobé používanie za iných okolností by ste mali prediskutovať so svojím lekárom.
CLOPIDOGREL DOC Generici s jedlom a nápojmi
Clopidogrel sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Počas užívania Clopidogrelu:
- Informujte svojho lekára, ak potrebujete podstúpiť chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického zákroku).
- Ihneď to oznámte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyvinie zdravotný stav (známy tiež ako trombotická trombocytopenická purpura alebo PTT), ktorý zahŕňa horúčku a podliatiny pod kožou, ktoré sa javia ako červené bodky, s nevysvetliteľnou extrémnou únavou, zmätenosťou, žltnutím pokožky alebo bez nej alebo očí (žltačka) (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“).
- Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako obvykle. Je to spôsobené spôsobom, akým liek funguje, pretože zabraňuje tvorbe krvných zrazenín. Pri drobných poraneniach a poraneniach, ako je porezanie sa alebo holenie, to zvyčajne nie je problém. Ak vás však krvácanie znepokojuje, mali by ste ihneď kontaktovať svojho lekára (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“).
- Váš lekár vám môže nariadiť krvné testy. Deti a dospievajúci Nepodávajte tento liek deťom, pretože nie je účinný.
Tehotenstvo a dojčenie
Tento liek je lepšie neužívať počas tehotenstva.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu, ihneď sa poraďte so svojim lekárom, pretože sa odporúča neužívať Clopidogrel počas tehotenstva.
Počas užívania tohto lieku by ste nemali dojčiť.
Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Clopidogrel pravdepodobne neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
CLOPIDOGREL DOC Generici obsahuje laktózu
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Clopidogrel - generikum: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Ak máte silnú bolesť na hrudníku (nestabilná angína pectoris alebo srdcový infarkt), váš lekár vám môže podať 300 mg klopidogrelu (4 tablety po 75 mg) jedenkrát na začiatku liečby. Potom je odporúčaná dávka jedna tableta. 75 mg Clopidogrel DOC Generici denne, ktoré sa majú užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.
Clopidogrel sa má užívať tak dlho, ako to váš lekár považuje za nevyhnutné.
Ak zabudnete užiť Clopidogrel
Ak zabudnete užiť dávku, ale spomeniete si na to do 12 hodín od zvyčajného času, vezmite si jednu tabletu ihneď a nasledujúcu tabletu užite vo zvyčajnom čase.
Ak uplynulo viac ako 12 hodín, jednoducho užite svoju zvyčajnú dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili zabudnutú tabletu.
Ak prestanete užívať Clopidogrel:
Neukončujte liečbu, pokiaľ vám to nepovie váš lekár. Predtým, ako ho zastavíte, kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste sa predávkovali Clopidogrelom - generické lieky
Ak užijete viac Clopidogrelu, ako máte
Kontaktujte lekára alebo pohotovosť najbližšej nemocnice kvôli riziku zvýšeného krvácania.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Clopidogrel - generického lieku
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Okamžite kontaktujte lekára, ak:
- horúčka, príznaky infekcie alebo silná slabosť. Tieto účinky môžu byť spôsobené zriedkavým poklesom niektorých krviniek
- príznaky problémov s pečeňou, ako je zožltnutie pokožky a / alebo očí (žltačka), s krvácaním alebo bez krvácania, ktoré sa prejavuje pod kožou ako červené bodky, a / alebo zmätenosť (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“)
- opuch v ústach alebo kožné poruchy, ako je vyrážka, svrbenie, tvorba pľuzgierov na koži. Môžu to byť príznaky alergickej reakcie.
Najčastejším vedľajším účinkom hláseným pri lieku Clopidogrel je krvácanie.
Krvácanie sa môže prejaviť krvácaním do žalúdka alebo čriev, podliatinami, podliatinami (neobvyklé krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácaním z nosa, krvou v moči. V niekoľkých prípadoch krvácanie do oka, vnútrolebka, pľúc a kĺbov.
Ak máte počas užívania Clopidogrelu dlhodobé krvácanie
Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako obvykle. Je to spôsobené spôsobom, akým liek funguje, pretože zabraňuje tvorbe krvných zrazenín. Pri drobných poraneniach a poraneniach, ako je porezanie sa alebo holenie, to zvyčajne nie je problém. Ak vás však krvácanie znepokojuje, mali by ste ihneď kontaktovať svojho lekára (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“).
Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí): Hnačka, bolesť brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí): Bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadbytočný plyn v žalúdku alebo črevách, vyrážka, svrbenie, závraty, pocity mravčenia a necitlivosť.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 pacientov): vertigo.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí): Žltačka; silná bolesť brucha s bolesťou chrbta alebo bez nej; horúčka, ťažkosti s dýchaním, niekedy spojené s kašľom; generalizované alergické reakcie (napríklad celkový pocit tepla s náhlou celkovou malátnosťou až do mdloby); opuch v ústach; pľuzgiere na koži; alergia na kožu; bolesť v ústach (stomatitída); zníženie krvného tlaku; zmätenosť; halucinácie; bolesť kĺbov; svalová bolesť; zmeny chuti jedla.
Váš lekár navyše mohol zistiť zmeny vo vašich testoch krvi a moču.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.
Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Dodržujte podmienky skladovania uvedené na vonkajšom obale. Ak sa Clopidogrel dodáva v PVC / PE / PVDC / hliníkových blistroch, uchovávajte pri teplote do 25 ° C.
Ak je Clopidogrel dodávaný v hliníkových / hliníkových blistroch, liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete akékoľvek viditeľné známky zhoršenia.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Other_information "> Ďalšie informácie
Čo Clopidogrel DOC Generici obsahuje
Účinnou zložkou lieku je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.
Ďalšie zložky sú (pozri časť 2 „CLOPIDOGREL DOC Generici obsahuje laktózu“): mikrokryštalická celulóza, manitol, hydroxypropylcelulóza, krospovidón (typ A), monohydrát kyseliny citrónovej, makrogol 6000, kyselina stearová, mastenec v jadre tablety a hypromelóza (E464) monohydrát laktózy, červený oxid železitý (E 172), triacetín (E1518), oxid titaničitý (E 171) v obale tablety.
Ako vyzerá Clopidogrel a obsah balenia
Filmom obalené tablety Clopidogrel sú ružové, okrúhle, bikonvexné. CLOPIDOGREL DOC Generici sa dodáva v škatuliach obsahujúcich 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v PVC / PE / PVDC / hliníkových blistroch alebo blistroch z PA / Al / PVC fólie. Hliník ( hliník / hliník).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
Dávkovanie
• Dospelí a staršia populácia
Clopidogrel sa podáva ako jednorazová denná dávka 75 mg.
U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
• akútny koronárny syndróm bez zvýšenia ST segmentu (nestabilná angína pectoris alebo infarkt myokardu bez Q -vĺn): Liečba klopidogrelom sa má začať jednou 300 mg jednou nasycovacou dávkou a potom pokračovať 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) 75 mg) -325 mg denne). Pretože vyššie dávky ASA korelovali s vyšším rizikom krvácania, odporúča sa, aby dávka ASA nepresiahla 100 mg. Optimálne trvanie liečby nebolo formálne stanovené. Údaje z klinických štúdií podporujú používanie až do 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný po 3 mesiacoch (pozri časť 5.1).
• Akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má podávať ako jednorazová denná dávka 75 mg, začínajúc 300 mg nasycovacou dávkou v kombinácii s ASA, s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa má liečba klopidogrelom začať bez úvodnej dávky. Kombinovaná terapia by mala začať čo najskôr po nástupe symptómov a mala by pokračovať najmenej 4 týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA po dobu štyroch týždňov sa v tomto prostredí neskúmal (pozri časť 5.1).
U pacientov s fibriláciou predsiení je možné klopidogrel podávať ako jednorazovú dennú dávku 75 mg. Liečba ASA (75-100 mg denne) sa má začať a pokračovať v kombinácii s klopidogrelom (pozri časť 5.1).
Ak vynecháte dávku:
• do 12 hodín od plánovaného príjmu: pacient má užiť dávku ihneď a ďalšiu dávku užiť vo zvyčajnom čase.
• ak uplynulo viac ako 12 hodín: pacient má užiť nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase a nemá užiť dvojnásobnú dávku.
• Detská populácia
Klopidogrel sa nemá používať u detí z dôvodu obáv o účinnosť (pozri časť 5.1).
• Porucha funkcie obličiek
Terapeutické skúsenosti s pacientmi s poruchou funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).
• Poškodenie funkcie pečene
Terapeutické skúsenosti s pacientmi so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Perorálne použitie
Tableta sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
04.3 Kontraindikácie -
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Ťažké poškodenie funkcie pečene.
• Patologické krvácanie, ako napr. v prítomnosti peptického vredu alebo intrakraniálneho krvácania.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní -
Krvácanie a hematologické patológie
Vzhľadom na riziko krvácania a hematologických nežiaducich reakcií je potrebné ihneď zvážiť kompletný krvný obraz a / alebo iné vhodné testy, kedykoľvek sa počas liečby objavia klinické príznaky naznačujúce krvácanie (pozri časť 4.8). Rovnako ako u iných protidoštičkových liekov, klopidogrel má používať s opatrnosťou u pacientov, u ktorých môže existovať riziko zvýšeného krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo iných patologických stavoch, a u pacientov liečených ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínov IIb / IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) vrátane COX -2 inhibítory alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI). Pacienti by mali byť starostlivo sledovaní, pokiaľ ide o akékoľvek príznaky krvácania vrátane okultného krvácania, najmä počas prvých niekoľkých týždňov liečby a / alebo po srdcových výkonoch. invazívne alebo chirurgické zákroky. Súbežné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže dôjsť k zvýšeniu intenzity krvácania (pozri časť 4.5).
Ak má pacient podstúpiť elektívny chirurgický zákrok, pri ktorom sa dočasne neodporúča protidoštičková aktivita, užívanie klopidogrelu sa má prerušiť 7 dní pred operáciou. Pred akýmkoľvek chirurgickým zákrokom a pred podaním nového lieku Medikácia Pacienti by mali informovať svojho lekára a zubného lekára, že sú klopidogrel. Klopidogrel predlžuje čas krvácania a má sa používať opatrne u pacientov s léziami náchylnými na krvácanie (obzvlášť gastrointestinálnymi a vnútroočnými).
Pacienti majú byť upozornení, že použitie klopidogrelu (samotného alebo v kombinácii s ASA) môže predĺžiť akékoľvek krvácanie a že majú informovať svojho lekára o akomkoľvek abnormálnom krvácaní (lokalizácii alebo trvaní), ktoré sa môže vyskytnúť.
Trombotická trombocytopenická purpura (PTT)
Po použití klopidogrelu, niekedy po krátkej expozícii, bola veľmi zriedkavo hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Je charakterizovaná trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou spojenou s alebo s neurologickými problémami, poruchou funkcie obličiek alebo horúčkou.
TTP je potenciálne smrteľný stav, ktorý si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.
Získaná hemofília
Po použití klopidogrelu bola hlásená získaná hemofília. V prípade izolovaného predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT) s prebiehajúcim krvácaním alebo bez neho je potrebné zvážiť získanú hemofíliu. Pacienti s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie majú byť liečení a liečení odbornými lekármi. Liečba klopidogrelom sa má prerušiť.
Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda
Vzhľadom na nedostatok údajov nemožno klopidogrel odporučiť počas prvých 7 dní po akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode.
Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Keď sa klopidogrel podáva pacientom s pomalým metabolizmom CYP2C19 v odporúčaných dávkach, tvorba aktívneho metabolitu klopidogrelu je znížená a účinok na funkciu krvných doštičiek je malý. K dispozícii sú testy na identifikáciu genotypu pacienta CYP2C19.
Pretože sa klopidogrel čiastočne premieňa na svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že používanie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, povedie k zníženiu farmakologických hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie je neistý. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému užívaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP2C19 (zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri v časti 4.5; pozri tiež časť 5.2).
Krížové reakcie medzi tienopyridínmi
U pacientov sa má zhodnotiť klinická anamnéza precitlivenosti na tienopyridíny (ako klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť stredne závažné až závažné alergické reakcie, ako je vyrážka, angioedém alebo krížové hematologické reakcie, ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, ktorí v minulosti prekonali alergickú a / alebo hematologickú reakciu na jeden tienopyridín, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo „inej reakcie“ na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča sledovanie príznakov precitlivenosti.
Porucha funkcie obličiek
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom sú u pacientov s poruchou funkcie obličiek obmedzené, a preto by sa klopidogrel mal u týchto pacientov používať opatrne (pozri časť 4.2).
Poškodenie funkcie pečene
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom sú u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí môžu mať krvácajúcu diatézu, obmedzené. Klopidogrel sa má preto u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Pomocné látky
CLOPIDOGREL DOC Generici obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie -
Perorálne antikoagulanciá: Súbežné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže dôjsť k zvýšeniu intenzity krvácania (pozri časť 4.4). Aj keď podávanie klopidogrelu 75 mg / deň nezmenilo farmakokinetiku S-warfarínu ani medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov dlhodobo liečených warfarínom, súčasné podávanie klopidogrelu a warfarínu zvyšuje riziko krvácania. nezávislé účinky na hemostázu.
Inhibítory glykoproteínu IIb / IIIa: klopidogrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú inhibítory glykoproteínu IIb / IIIa (pozri časť 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA nemodifikuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanej ADP; klopidogrel však zosilňuje účinok ASA na agregáciu krvných doštičiek indukovanú kolagénom. Súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa však významne ďalej nepredĺžilo čas krvácania vyvolaný klopidogrelom. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou je možná so zvýšeným rizikom krvácania. Súbežné použitie je preto potrebné vykonávať opatrne (pozri časť 4.4). Klopidogrel a ASA sa však podávali spolu až 1 rok (pozri časť 5.1).
Heparín: V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých subjektoch nebola po podaní klopidogrelu potrebná žiadna úprava dávky heparínu ani sa nezmenil účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu nemalo žiadny vplyv na inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú klopidogrelom. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a heparínom je možná, so zvýšeným rizikom krvácania, a preto je potrebné súbežné použitie s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Trombolytiká: bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, fibrínu alebo nefibrínovo špecifických trombolytík a heparínov sa skúmala u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Incidencia klinicky významného krvácania bola podobná ako pri podávaní trombolytických liekov a heparínu spolu s ASA (pozri časť 4.8).
NSAID: V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch malo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu za následok zvýšené okultné gastrointestinálne krvácanie. Pretože však neexistujú štúdie interakcií s inými NSAID, v súčasnosti nie je jasné, či pri všetkých NSAID existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania. Súbežné podávanie NSAID vrátane inhibítorov COX-2 a klopidogrelu sa má preto vykonávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI): Pretože SSRI ovplyvňujú aktiváciu krvných doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, súbežné podávanie SSRI s klopidogrelom sa má vykonávať opatrne.
Iné sprievodné terapie: Pretože sa klopidogrel čiastočne premieňa na svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že používanie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, povedie k zníženiu farmakologických hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie je neistý. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému užívaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).
Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patria omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxikarbazepín a chloramfenikol.
Inhibítory protónovej pumpy (PPI):
Podanie omeprazolu, jednorazová dávka 80 mg / deň, a klopidogrelu súbežne a s odstupom 12 hodín, znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Zníženie bolo spojené so znížením pri inhibícii agregácie krvných doštičiek o 39% (nasycovacia dávka) a 21% (udržiavacia dávka). podobná interakcia.
V klinických aj observačných štúdiách boli hlásené protichodné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokinetickej (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie na závažné kardiovaskulárne príhody. Ako preventívne opatrenie je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu omeprazolu a ezomeprazolu (pozri časť 4.4).
Menej výrazné zníženie expozície metabolitom bolo pozorované pri pantoprazole a lansoprazole.
Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa znížili o 20% (nasycovacia dávka) a 14% (udržiavacia dávka) počas súbežnej liečby pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne. To bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie krvných doštičiek o 15%, respektíve 11%. Tieto výsledky naznačujú, že klopidogrel sa môže podávať s pantoprazolom.
Neexistuje dôkaz, že iné lieky znižujúce žalúdočnú kyselinu, ako sú H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je inhibítorom CYP2C19) alebo antacidá, interferujú s protidoštičkovou aktivitou klopidogrelu.
Iné lieky: Na vyšetrenie potenciálnych farmakodynamických a farmakokinetických interakcií bolo vykonaných niekoľko ďalších klinických štúdií s klopidogrelom a inými súbežnými terapiami.
Pri podávaní klopidogrelu s atenololom alebo nifedipínom samotným alebo v kombinácii neboli pozorované žiadne relevantné farmakodynamické interakcie. Farmakodynamická aktivita klopidogrelu navyše nebola významne ovplyvnená súbežným podávaním fenobarbitalu alebo estrogénu.
Farmakokinetika digoxínu a teofylínu nebola súbežným podávaním s klopidogrelom ovplyvnená. Antacidá nezmenili absorpciu klopidogrelu.
Údaje zo štúdie CAPRIE naznačujú, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, je možné bezpečne podávať súbežne s klopidogrelom.
Okrem vyššie popísaných informácií o špecifických liekových interakciách neboli vykonané interakčné štúdie s klopidogrelom a niektorými liekmi bežne podávanými pacientom s aterotrombotickým ochorením. Pacienti zaradení do klinických štúdií s klopidogrelom však dostávali niekoľko súbežných terapií vrátane diuretík, beta blokátorov, ACE inhibítorov, blokátorov vápnikových kanálov, činidiel znižujúcich hladinu cholesterolu, koronárnych vazodilatátorov, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov glykoproteínu IIb / IIIa bez dôkaz klinicky významných negatívnych interakcií.
04.6 Tehotenstvo a dojčenie -
Tehotenstvo
Pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, je vhodnejšie preventívne nepoužívať klopidogrel počas gravidity.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny / fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali, že klopidogrel sa vylučuje do mlieka. Ako preventívne opatrenie by počas liečby Clopidogrelom nemalo pokračovať dojčenie.
Plodnosť
V štúdiách na zvieratách klopidogrel nepreukázal zhoršenú plodnosť.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje -
Clopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky -
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť klopidogrelu bola hodnotená u viac ako 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 12 000 liečených počas 1 roka alebo dlhšie. V štúdii CAPRIE bol klopidogrel v dávke 75 mg / deň celkovo porovnateľný s ASA 325 mg / deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu pacientov. Klinicky relevantné nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú popísané nižšie.
Okrem skúseností z klinických štúdií boli spontánne hlásené nežiaduce reakcie.
Krvácanie je najčastejšie hlásenou reakciou v klinických skúšaniach aj po uvedení lieku na trh, kde bolo hlásené hlavne počas prvého mesiaca liečby.
V štúdii CAPRIE u pacientov liečených klopidogrelom aj ASA bol celkový výskyt akéhokoľvek krvácania 9,3%. Incidencia závažných prípadov bola podobná pre klopidogrel a ASA.
V štúdii CURE nedošlo k nadmernému väčšiemu krvácaniu pri použití klopidogrelu plus ASA počas 7 dní po štepovaní koronárnej artérie u pacientov, ktorí ukončili liečbu na viac ako 5 dní pred chirurgickým zákrokom. Počas 5 dní pred bypassom bol výskyt 9,6% pre klopidogrel plus ASA a 6,3% pre placebo plus ASA.
V štúdii CLARITY došlo k celkovému zvýšeniu krvácania v skupine s klopidogrelom plus ASA v porovnaní so skupinou s placebom plus ASA. Incidencia závažného krvácania bola v rámci skupín podobná. Tento výsledok bol konzistentný v rámci podskupín pacientov definovaných základnými charakteristikami a typom fibrinolytickej alebo heparínovej terapie.
V štúdii COMMIT bola celková miera ne cerebrálneho veľkého krvácania alebo mozgového krvácania v oboch skupinách nízka a podobná.
V štúdii ACTIVE-A bola celková miera závažného krvácania vyššia v skupine s klopidogrelom + ASA ako v skupine s placebom + ASA (6,7% vs. 4,3%). Veľké krvácanie bolo prevažne extrakraniálneho pôvodu v oboch skupinách (5,3% v skupine s klopidogrelom + ASA; 3,5% v skupine s placebom + ASA), väčšinou sa vyskytovalo v gastrointestinálnom trakte (3,5% oproti 1,8%). Nadmerné intrakraniálne krvácanie bolo pozorované v skupine s klopidogrelom + ASA v porovnaní so skupinou s placebom + ASA (1,4% vs. 0,8% v uvedenom poradí). Medzi skupinami neboli štatisticky významné rozdiely v rýchlosti smrteľného krvácania (1,1% v skupine s klopidogrelom + ASA a 0,7% v skupine s placebom + ASA) a hemoragickej cievnej mozgovej príhode (0,8%, resp. 0,6%).
Tabuľka nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách alebo spontánne hlásené sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich konvencií: časté (? 1/100,
* Informácie týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou "neznáme".
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Predávkovanie -
Predávkovanie klopidogrelom môže viesť k predĺženiu času krvácania a následným komplikáciám krvácania. Ak sa pozoruje krvácanie, má sa zvážiť vhodná terapia.
Farmakologická aktivita klopidogrelu nie je známa. Ak je potrebná rýchla korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia krvných doštičiek môže zvrátiť účinky klopidogrelu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: protidoštičkové látky, okrem heparínu, ATC kód: B01AC04.
Mechanizmus akcie
Klopidogrel je proliečivo, jeden z jeho metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať enzýmami CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek.
Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozíndifosfátu (ADP) na jeho doštičkový receptor P2Y12, a v dôsledku toho inhibuje ADP sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb-IIIa, a tým je inhibovaná agregácia krvných doštičiek.
Vzhľadom na ireverzibilnú väzbu sú krvné doštičky vystavené klopidogrelu ovplyvnené po zvyšok ich života (približne 7-10 dní) a obnovenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastáva v priebehu závislom od obratu krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním amplifikácie aktivácie krvných doštičiek v dôsledku uvoľneného ADP.
Pretože aktívny metabolit je produkovaný aktivitou enzýmov CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo podliehajú inhibícii inými liekmi, nie všetci pacienti budú mať dostatočnú inhibíciu krvných doštičiek.
Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75 mg denne spôsobili výraznú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú ADP od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšovala, až kým sa medzi tretím a siedmym dňom stabilizovala. V tomto rovnovážnom stave bola priemerná hladina inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg denne v rozmedzí 40-60%. Agregácia krvných doštičiek a doba krvácania sa postupne vracajú na východiskové hodnoty zvyčajne do 5 dní od ukončenia liečby.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotená v 4 dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 88 000 pacientov: štúdia CAPRIE, porovnávajúca klopidogrel a ASA, a porovnávacie štúdie CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A. Medzi klopidogrelom a placebom, obe podané v kombinácii s ASA a inými štandardnými terapiami.
Nedávny infarkt myokardu (MI), nedávna mozgová príhoda alebo zdokumentované ochorenie periférnych artérií
Do štúdie CAPRIE bolo zapojených 19 185 pacientov s aterotrombózou prejavujúcou sa nedávnym infarktom myokardu (
Klopidogrel v porovnaní s ASA významne znížil výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný „koncový bod“ infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody a cievnej smrti). V analýze zameranej na liečbu bolo v skupine s klopidogrelom pozorovaných 939 udalostí a 1 020 príhod pri ASA, (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7%, [95% IS: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá na každých 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov 10 ďalším pacientom [CI: 0 až 20], ktorí boli zabrániť novým ischemickým príhodám. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny koncový ukazovateľ nepreukázala žiadny významný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).
V „analýze podskupiny vykonanej s cieľom kvalifikovať patológiu (infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda a ochorenie periférnych artérií) sa zdá, že prínos je konzistentnejší (dosahuje štatistickú významnosť pri p = 0,003) u pacientov zaradených do ochorenia periférnych artérií (najmä pre pacientov s anamnézou infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a menej konzistentné (výrazne sa nelíši od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: od - 5,7 do 18,7 [p = 0,258]). U pacientov zaradený do štúdie výlučne na základe nedávneho infarktu myokardu, klopidogrel bol numericky nižší, ale nebol štatisticky odlišný od ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 až 11,7 [p = 0,639]) Okrem toho analýza podskupiny podľa veku naznačuje, že prínos klopidogrelu u pacientov starších ako 75 rokov bol menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku ≥ 75 rokov.
Pretože štúdia CAPRIE nebola navrhnutá na hodnotenie účinnosti v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika pre rôzne kvalifikačné podmienky skutočné alebo sú dôsledkom náhody.
Akútny koronárny syndróm
Štúdia CURE bola vykonaná u 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo infarkt myokardu bez vĺn Q), u ktorých sa za 24 hodín vyskytla ich posledná epizóda bolesti na hrudníku alebo symptómov konzistentných s ischémiou. hodiny. Od pacientov sa vyžadovalo buď zmeny EKG v súlade s novou ischémiou, alebo zvýšenie srdcových enzýmov alebo troponínu I alebo T najmenej 2 -násobok ULN. Pacienti boli randomizovaní na klopidogrel (300 mg nasycovacia dávka nasledovala 75 mg / deň, N = 6259) ) alebo placebo (N = 6303), obe podávané v kombinácii s ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a s inými štandardnými terapiami Pacienti boli liečení až jeden rok. V štúdii CURE dostávalo súbežnú liečbu 823 pacientov (6,6%) antagonistov receptora GPIIb / IIIa. Heparín bol podaný viac ako 90% pacientov a relatívne percento Búšenie medzi klopidogrelom a placebom nebolo významne ovplyvnené súbežnou liečbou heparínom.
Počet pacientov s primárnym koncovým ukazovateľom (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda) bol 582 (9,3%) v skupine s klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine s placebom. S 20%znížením relatívneho rizika (95%) CI 10% až 28%; p = 0,00009) v skupine s klopidogrelom (17% zníženie relatívneho rizika pri konzervatívnej liečbe pacientov, 29% pri perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) so stentom alebo bez neho a 10% pri podstupovaní bypasoru koronárnej artérie štepeniu (CABG). Novým kardiovaskulárnym príhodám (primárny koncový ukazovateľ) sa predišlo znížením relatívneho rizika o 22% (CI: 8,6 až 33,4), 32% (IS: 12,8 až 46,4), 4% (CI: -26,9 až 26,7 ), 6% (CI: -33,5 až 34,3) a 14% (CI: -31,6 až 44,2), počas študijných intervalov 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9 -12 mesiacov, resp. Preto okrem 3 mesiacov liečby je prínos o pozorované v skupine klopidogrel + ASA sa ďalej nezvyšovalo, zatiaľ čo riziko krvácania pretrvávalo (pozri časť 4.4).
Použitie klopidogrelu v CURE bolo spojené so znížením potreby trombolytickej liečby (RRR = 43,3%; CI: 24,3%až 57,5%) a inhibítorov GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Počet pacientov, u ktorých sa vyskytol koprimárny koncový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, mŕtvica alebo refraktérna ischémia), bol 1 035 (16,5%) v skupine s klopidogrelom a 1 187 (18,8%) v skupine s placebom s relatívnym znížením rizika o 14 % (95% CI 6% až 21%, p = 0,0005) v skupine s klopidogrelom. Tento prínos bol určený hlavne štatisticky významným znížením „výskytu infarktu myokardu“ [287 (4,6%) v skupine s klopidogrelom a 363 ( 5,8%) v skupine s placebom]. Nemal žiadny vplyv na rýchlosť opätovnej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris.
Výsledky získané v populáciách s rôznymi charakteristikami (napr. Nestabilná angína pectoris alebo infarkt myokardu bez vĺn Q, nízke alebo vysoké rizikové hladiny, cukrovka, potreba revaskularizácie, vek, pohlavie atď.) Boli zistené v súlade s výsledkami „Primárnej Najmä v post-hoc analýze 2 172 pacientov (17 % z celkovej populácie štúdie CURE), ktorí podstúpili umiestnenie stentu (Stent-CURE), údaje ukázali významnú RRR 26,2 % v prospech klopidogrelu. oproti placebu pre koprimárny koncový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) a významnú RRR 23,9% pre druhý koprimárny koncový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda alebo ischémia) Okrem toho bezpečnostný profil klopidogrelu v tomto podskupina pacientov neodhalila žiadne konkrétne problémy, a preto výsledky získané v tejto podskupine sú v súlade s celkovými výsledkami. ssivi štúdie.
Pozorovaný prínos klopidogrelu bol nezávislý na použití iných akútnych a dlhodobých kardiovaskulárnych terapií (ako sú heparín / LMWH, antagonisty glykoproteínu IIb / IIIa, lieky znižujúce lipidy, beta blokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola nezávisle od dávky ASA (75-325 mg jedenkrát denne).
U pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu bola bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu hodnotená v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, CLARITY a COMMIT.
Do štúdie CLARITY bolo zaradených 3 491 pacientov, ktorí sa dostavili do 12 hodín od nástupu infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu a boli kandidátmi na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, potom 75 mg / deň), n = 1752) alebo placebo (n = 1739), obe v kombinácii s ASA (nasycovacia dávka 150 až 325 mg, po ktorej nasledovalo 75-162 mg / deň), fibrinolytickým liekom a v prípade potreby aj heparínom. sa pozorovalo počas 30 dní. Primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt jednej z nasledujúcich udalostí: oklúzia artérie spojená s infarktom, zistená pri angiografii pred výbojom, alebo smrť, alebo recidíva MI pred koronárnou angiografiou. U pacientov, ktorí nepodstúpili koronárnu angiografiu, bola primárnym koncovým ukazovateľom smrť alebo recidíva MI do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice.Pacientska populácia zahŕňala 19,7% žien a 29,2% pacientov ľudia vo veku ≥ 65 rokov. Celkovo 99,7% pacientov dostalo fibrinolytiká (špecifický fibrín: 68,7%, nešpecifický fibrín: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.
Incidencia primárneho koncového ukazovateľa bola pätnásť percent (15,0%) u pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% u pacientov v skupine s placebom, s absolútnym znížením o 6,7% a znížením rizika o 36% v prospech klopidogrelu (95% IS: 24,47%; partery súvisiace so srdcovým infarktom. Tento prínos bol konzistentný vo všetkých vopred určených podskupinách vrátane veku a pohlavia, umiestnenia infarktu a typu fibrinolytických podskupín. Alebo použitého heparínu.
Do štúdie COMMIT s faktoriálnym dizajnom 2x2 bolo zaradených 45 852 pacientov, ktorí sa do 24 hodín od nástupu podozrivých symptómov MI prejavili s podporou abnormalít EKG (napr. Elevácia segmentu ST, zníženie segmentu ST alebo zablokovanie). Ľavá vetva). Pacienti dostávali klopidogrel (75 mg / deň, n = 22 961) alebo placebo (n = 22 891) v kombinácii s ASA (162 mg / deň) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Koprimárne cieľové ukazovatele mali za následok smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt infarktu myokardu, mozgovej príhody alebo smrti. V populácii bolo 27,8% žien, 58,4% pacientov vo veku ≥ 60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5% pacientov dostalo fibrinolytiká.
Klopidogrel významne znížil relatívne riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko kombinácie srdcového infarktu, mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p = 0,002) s absolútnym znížením o 0,5 %, respektíve 0,9%. Tento prínos bol v súlade s vekom, pohlavím a používaním fibrinolytík alebo nie a bol pozorovaný už prvých 24 hodín.
Fibrilácia predsiení
Štúdie ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie v rámci programu ACTIVE, zahŕňali pacientov s predsieňovou fibriláciou (AF), ktorí mali najmenej jeden rizikový faktor cievnych príhod. Na základe kritérií pre zaradenie lekári zaradili pacientov do štúdie ACTIVE-W, ak boli spôsobilí na liečbu antagonistami vitamínu K (AVK) (ako je warfarín). Štúdia ACTIVE-A zahŕňala pacientov, ktorí nemohli dostať liečbu AVK, pretože neboli schopní alebo ochotní podstúpiť liečbu.
Štúdia ACTIVE-W ukázala, že antikoagulačná liečba antagonistami vitamínu K bola účinnejšia ako liečba klopidogrelom a ASA.
ACTIVE-A (n = 7 544) je multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia porovnávajúca klopidogrel 75 mg / deň + ASA (N = 3 772) s placebom + ASA (N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola medzi 75 a 100 mg / deň. Pacienti boli liečení až 5 rokov.
Pacienti randomizovaní do programu ACTIVE museli mať dokumentovanú AF, napr. Trvalý AF alebo najmenej 2 epizódy prerušovaného AF, ktoré sa vyskytli za posledných 6 mesiacov a museli mať aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov:
• vek ≥ 75 rokov alebo
• vek medzi 55 a 74 rokmi e
• diabetes mellitus vyžadujúci medikamentóznu liečbu o
• predchádzajúci zdokumentovaný MI alebo zdokumentovaná koronárna choroba srdca;
• liečený na systémovú hypertenziu;
• predchádzajúca cievna mozgová príhoda, prechodný ischemický záchvat (TIA) alebo systémová embólia bez CNS;
• dysfunkcia ľavej komory s ejekčnou frakciou ľavej komory
• dokumentovaná periférna obliteratívna arteriopatia.
Priemerné skóre CHADS2 bolo 2,0 (rozsah 0-6).
Hlavné vylučovacie kritériá pre pacientov pozostávali z peptického vredu zdokumentovaného za posledných 6 mesiacov; predchádzajúce intracerebrálne krvácanie; závažná trombocytopénia (počet krvných doštičiek
Sedemdesiattri percent (73%) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nebolo spôsobilých absolvovať AVK po lekárskom vyhodnotení, neschopnosti dodržať monitorovanie INR (medzinárodný normalizovaný pomer), predispozícii k pádu alebo utrpeniu traumatickej hlavy alebo špecifického krvácania. riziko; u 26% pacientov bolo rozhodnutie lekára založené na neochote pacienta vziať si VKA.
41,8% študovanej populácie tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6% pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Celkovo bolo 23% pacientov liečených antiarytmikami, 52,1% betablokátormi, 54,6% inhibítormi ACE a 25% statínmi.
Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej cievnej mozgovej príhody, IM, systémová embólia bez CNS alebo vaskulárna smrť), bol 832 pacientov (22,1%) v skupine s klopidogrelom + ASA. A 924 pacientov (24,4%) v placebe + Skupina ASA (zníženie relatívneho rizika o 11,1%; 95%IS 2,4%-19,1%; p = 0,013), predovšetkým v dôsledku Veľkého zníženia výskytu cievnej mozgovej príhody. Cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 296 pacientov (7,8%) liečených klopidogrelom + ASA a u 408 pacientov (10,8%) liečených placebom + ASA (zníženie relatívneho rizika o 28, 4%; 95%IS, 16,8%-38,3%; p = 0,00001).
Pediatrická populácia
V štúdii prírastkových dávok u 86 novorodencov alebo dojčiat do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) bol klopidogrel hodnotený v po sebe nasledujúcich dávkach 0,01, 0,1 a 0,2 mg / kg u novorodencov. A u dojčiat a 0,15 mg / kg iba u novorodencov. Dávka 0,2 mg / kg dosiahla priemernú percentuálnu inhibíciu 49,3% (agregácia krvných doštičiek indukovaná 5 mcM ADP), porovnateľnú s dávkou u dospelých užívajúcich klopidogrel 75 mg / deň.
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami (CLARINET) bolo randomizovaných 906 pediatrických pacientov (novorodenci a novorodenci) so zoslabenou kyanotickou vrodenou srdcovou chorobou so systémovým pľúcnym arteriálnym skratom na príjem klopidogrelu 0,2 mg / kg. (N = 467) alebo placebo (n = 439) so súbežnou základnou liečbou do času druhej chirurgickej fázy. Priemerný čas od paliatívnej skratovej implantácie do prvého podania študovaného lieku bol 20 dní. Približne 88% pacientov dostávalo súbežne ASA (od 1 do 23 mg / kg / deň). Medzi skupinami nebol žiadny významný rozdiel v zloženom primárnom koncovom ukazovateli úmrtia, skratovej trombózy alebo súvisiacej srdcovej intervencie pred 120 dňami veku po udalosti, ktorá má povahu trombotickej povahy (89 [19,1%] v skupine s klopidogrelom a 90 [20,5 %] v skupine s placebom) (pozri časť 4.2). Krvácanie bolo najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou v skupine s klopidogrelom aj placebom, medzi skupinami však nebol žiadny významný rozdiel v miere krvácania. V dlhodobom sledovaní bezpečnosti tejto štúdie bolo 26 pacientov so skratmi stále v miesto vo veku jedného roka dostal klopidogrel do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhého obdobia sledovania neboli zaznamenané žiadne obavy o bezpečnosť.
Štúdie CLARINET a PICOLO sa uskutočnili s použitím konštituovaného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých vykazoval roztok vytvorený klopidogrelom porovnateľný stupeň absorpcie a mierne vyššiu rýchlosť absorpcie hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu ako licencovaná tableta.
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Absorpcia
Po jednorazových a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg / deň sa klopidogrel rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické hladiny liečiva ako takého (približne 2,2-2,5 ng / ml po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne 45 minút po podaní. Absorpcia je najmenej 50% na základe vylučovania metabolitov klopidogrelu močom.
Distribúcia
Vo vitralebo klopidogrel a jeho hlavný (neaktívny) metabolit sa reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98%, respektíve 94%). Väzba nie je nasýtiteľná in vitro v širokom rozsahu koncentrácií.
Biotransformácia
Klopidogrel je extenzívne metabolizovaný v pečeni. In vitro A in vivoklopidogrel sa metabolizuje dvoma hlavnými metabolickými cestami: jednou esterázou sprostredkovanou hydrolýzou na jeho neaktívny derivát karboxylovej kyseliny (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhou sprostredkovanou viacerými cytochrómmi P450. Klopidogrel sa najskôr metabolizuje na intermediárny metabolit 2- oxo -clopidogrel Následná transformácia intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro táto metabolická cesta je sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izolovaný aktívny metabolit tiolu vo vitralebo sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, s následnou inhibíciou agregácie krvných doštičiek.
Po podaní jednej 300 mg nasycovacej dávky klopidogrelu bola Cmax aktívneho metabolitu dvakrát vyššia ako po podaní udržiavacej dávky 75 mg počas 4 dní.Cmax sa pozoruje približne 30 až 60 minút po podaní.
Vylúčenie
U ľudí sa po perorálnej dávke klopidogrelu značeného 14C približne 50% vylúči močom a približne 46% stolicou do 120 hodín od podania. Po jednorazovej dávke 75 mg má klopidogrel polčas približne 6 Polčas eliminácie hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu je osem hodín po podaní jednorazovej aj opakovanej dávky.
Farmakogenetika
CYP2C19 sa podieľa na tvorbe aktívneho metabolitu a medziproduktu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkové účinky, merané metódami agregácie krvných doštičiek ex vivo, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, zatiaľ čo alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 nie sú funkčné. Alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 tvoria väčšinu poškodených alel u belošských slabých metabolizérov (85%) a u ázijských (99%). Ostatné alely spojené s chýbajúcim alebo zníženým metabolizmom sú menej časté a zahŕňajú CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 a * 8. Slabý metabolizátor bude mať dve nefungujúce alely Publikované frekvencie pre CYP2C19 Na identifikáciu genotypu CYP2C19 pacienta sú k dispozícii genotypy patriace k pomalým metabolizátorom sú približne 2% pre belochov, 4% pre černochov a 14% pre čínske testy.
Krížová štúdia so 40 zdravými subjektmi, 10 subjektmi z každej zo 4 skupín metabolizujúcich CYP2C19 (ultrarýchla, rozsiahla, stredná a pomalá) hodnotila farmakokinetickú a protidoštičkovú odpoveď pomocou 300 mg klopidogrelu, potom 75 mg / deň a 600 mg a potom 150 mg / deň počas 5 dní (ustálený stav) pre každú skupinu. Medzi ultra rýchlymi, extenzívnymi a intermediárnymi metabolizérmi nebol podstatný rozdiel v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii agregácie krvných doštičiek (PAH). U pomalých metabolizérov sa expozícia aktívnemu metabolitu znížila o 63- 71% v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi. Protidoštičková odpoveď po dávkovacom režime 300 mg / 75 mg klopidogrelu bola znížená u pomalých metabolizérov s priemernou PAH (5 µM ADP) o 24% (24 hodín) a 37% (5. deň) v porovnaní s „PAH zistenou u extenzívnych metabolizérov o 39%“ (24 hodín) a 58% (5. deň) a ktorá bola pozorovaná u stredne rýchlych metabolizérov o 37% (24 hodín) a 60% (5. deň). Dávka 600 mg / 150 mg, expozícia aktívnemu metabolitu bola vyššia ako expozícia zistená v skupine s klopidogrelom 300 mg / 75 mg. Okrem toho bola PAH 32% (24 hodín) a 61% (deň 5), čo je hodnota vyššia ako hodnota pozorovaná v skupine pomalých metabolizérov liečených dávkou 300 mg / Režim dávky 75 mg a bol podobný ako v ostatných skupinách metabolizérov CYP2C19 liečených režimom dávky 300 mg / 75 mg. Výsledky klinických štúdií nestanovili vhodné dávkovanie pre túto populáciu pacientov.
V súlade s vyššie uvedenými výsledkami metaanalýza zahŕňajúca 6 štúdií s celkom 335 subjektmi liečenými klopidogrelom v rovnovážnom stave ukázala pokles expozície aktívnemu metabolitu o 28% pre stredne rýchlych metabolizérov a 72% pre prechodných metabolizérov. zatiaľ čo inhibícia agregácie krvných doštičiek (5 μM ADP) bola znížená s rozdielmi v PAH 5,9% a 21,4% v uvedenom poradí v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi.
Vplyv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách. Existuje však množstvo retrospektívnych analýz na vyhodnotenie tohto účinku u pacientov liečených klopidogrelom, u ktorých existujú výsledky genotypu. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) a ACTIVE-A (n = 601) a niekoľko publikovaných kohort štúdie.
V štúdii TRITON-TIMI 38 a v 3 kohortových štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) hlásila kombinovaná skupina pacientov so stredne rýchlymi a pomalými metabolizérmi vyšší výskyt kardiovaskulárnych príhod (smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu. na extenzívnych metabolizérov.
V štúdii CHARISMA a v kohortovej štúdii (Simon) bol zvýšený výskyt udalostí pozorovaný iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.
V štúdiách CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jednej z kohortových štúdií (Trenk) sa nepozoroval zvýšený výskyt udalostí na základe stavu metabolizátora.
Žiadna z týchto analýz nemala dostatočnú veľkosť na zistenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.
Špeciálne populácie
Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je v týchto špeciálnych populáciách známa.
Porucha funkcie obličiek
Po opakovaných denných dávkach klopidogrelu 75 mg / deň u subjektov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5 až 15 ml / min) bola inhibícia agregácie krvných doštičiek vyvolaná ADP nižšia (25%), ako bola pozorovaná u zdravých osôb. predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov, ktorí dostávali klopidogrel 75 mg / deň. Klinická znášanlivosť bola navyše u všetkých pacientov dobrá.
Poškodenie funkcie pečene
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg / deň počas 10 dní u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene bola inhibícia agregácie krvných doštičiek vyvolaná ADP podobná tej, ktorá sa pozorovala u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež medzi týmito dvoma skupinami podobné.
Závod
Prevalencia alel CYP2C19 vedúca k zníženej a strednej metabolickej aktivite CYP2C19 sa líši podľa rasy / etnického pôvodu (pozri Farmakogenetika). Z literatúry sú v ázijských populáciách dostupné obmedzené údaje na vyhodnotenie klinického vplyvu genotypizácie tohto CYP na klinické udalosti.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti -
V neklinických štúdiách na potkanoch a paviánoch bola najčastejšie pozorovaným účinkom zmena pečeňových parametrov. K tomu došlo pri dávkach najmenej 25-krát vyšších ako zodpovedajúca klinická dávka 75 mg / deň podávaných ľuďom a bola dôsledkom účinok na pečeňové metabolické enzýmy. V terapeutických dávkach nebol u ľudí pozorovaný žiadny účinok klopidogrelu na pečeňové metabolické enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach bola u potkanov a paviána hlásená zlá znášanlivosť žalúdka (gastritída, žalúdočné erózie a / alebo vracanie).
Po podaní klopidogrelu myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov až do dávky 77 mg / kg / deň (čo predstavuje najmenej 25 -násobok expozície vyskytujúcej sa pri klinickej dávke 75 mg / deň) nebol pozorovaný žiadny karcinogénny účinok. u ľudí).
Clopidogrel hodnotený v sérii štúdií genotoxicity v in vitro a v vivalebo nevykazoval žiadnu genotoxickú aktivitu.
Klopidogrel nevykazoval žiadny účinok na plodnosť samcov a samíc potkanov a nevykazoval žiadne teratogénne účinky ani u „potkanov, ani u králikov“. Klopidogrel podávaný laktujúcim potkanom spôsobil mierne oneskorenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie vykonané s označeným klopidogrelom ukázali, že hlavná zlúčenina a jej metabolity sa vylučujú do mlieka. V dôsledku toho nemožno vylúčiť priamy (mierna toxicita) alebo nepriamy (slabá chuť).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE -
06.1 Pomocné látky -
Jadro:
Mikrokryštalická celulóza
Manitol
Hydroxypropylcelulóza
Krospovidón (typ A)
Monohydrát kyseliny citrónovej
Macrogol 6000
Kyselina stearová
Mastenec
Povlak:
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Červený oxid železitý (E172)
Triacetín (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
06.2 Nekompatibilita “-
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti “-
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie -
V PVC / PE / PVDC / hliníkových blistroch uchovávajte pri teplote do 25 ° C.
V hliníkových / hliníkových blistroch tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet.
PVC / PE / PVDC / hliníkové blistre alebo PA / Al / PVC-hliníkové fóliové (hliníkové / hliníkové) blistre balené v kartónovej škatuli.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom -
Nepoužitý liek a odpady z tohto lieku musia byť zlikvidované v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ „REGISTRÁCIE NA REGISTRÁCII“ -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Miláno
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO -
„75 mg filmom obalené tablety“ 14 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643010
„75 mg filmom obalené tablety“ 28 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643022
„75 mg filmom obalené tablety“ 30 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643034
„75 mg filmom obalené tablety“ 50 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643046
„75 mg filmom obalené tablety“ 56 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643059
„75 mg filmom obalené tablety“ 84 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643061
„75 mg filmom obalené tablety“ 90 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643073
„75 mg filmom obalené tablety“ 98 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643085
„75 mg filmom obalené tablety“ 100 tabliet v PVC / PE / PVDC-AL blistri-AIC 039643097
„75 mg filmom obalené tablety“ 14 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
„75 mg filmom obalené tablety“ 28 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
„75 mg filmom obalené tablety“ 30 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
„75 mg filmom obalené tablety“ 50 tabliet v blistri PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
„75 mg filmom obalené tablety“ 56 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
„75 mg filmom obalené tablety“ 84 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
„75 mg filmom obalené tablety“ 90 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
„75 mg filmom obalené tablety“ 98 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
„75 mg filmom obalené tablety“ 100 tabliet v blistroch PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE -
Dátum prvej registrácie: apríl 2010.
Dátum posledného obnovenia: október 2014.
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU -
Rozhodnutie AIFA z 13. júla 2015
11.0 PRE RÁDIOVÉ liečivá, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII ŽIARENIA -
12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ĎALŠÍ PODROBNÝ NÁVOD NA PRÍPADNÚ PRÍPRAVU A KONTROLU KVALITY -
