Účinné látky: Entecavir
Baraclude 0,5 mg filmom obalené tablety
Príbalové letáky Baraclude sú k dispozícii pre veľkosti balenia:- Baraclude 0,5 mg filmom obalené tablety
- Baraclude 1 mg filmom obalené tablety
- Baraclude 0,05 mg / ml perorálny roztok
Indikácie Prečo sa používa Baraclude? Načo to je?
Baraclude tablety je antivírusový liek, ktorý sa používa u dospelých na liečbu chronickej (dlhodobej) infekcie vírusom hepatitídy B. Baraclude je možné použiť u ľudí, ktorých pečeň je poškodená, ale stále správne funguje (kompenzované ochorenie pečene) a u ľudí, ktorých pečeň je poškodená a nepracuje správne (dekompenzované ochorenie pečene).
Tablety Baraclude sa používajú aj na liečbu chronickej (dlhodobej) infekcie vírusom hepatitídy B u detí a mladistvých od 2 do 18 rokov. Baraclude môžu používať deti, ktorých pečeň je poškodená, ale stále správne funguje (kompenzované ochorenie pečene).
Infekcia vírusom hepatitídy B môže spôsobiť poškodenie pečene. Baraclude znižuje množstvo vírusu v tele a zlepšuje stav pečene.
Kontraindikácie Keď sa Baraclude nemá používať
Neužívajte Baraclude, ak ste alergický (precitlivený) na entekavir alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Baraclude
Predtým, ako začnete užívať Baraclude, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika
- ak máte problémy s obličkami, povedzte to svojmu lekárovi. To je dôležité, pretože Baraclude sa vylučuje z tela obličkami a môže byť potrebné upraviť dávkovanie alebo rozvrh.
- neprestávajte užívať Baraclude bez rady lekára, pretože hepatitída sa môže po ukončení liečby zhoršiť. Ak sa liečba Baraclude zastaví, váš lekár vás bude naďalej sledovať a nechá vám robiť krvné testy niekoľko mesiacov.
- poraďte sa so svojím lekárom, či vaša pečeň funguje správne, a ak nie, aké účinky môže mať na vašu liečbu Baraclude.
- ak ste tiež infikovaný vírusom HIV (vírusom ľudskej imunodeficiencie), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi. Baraclude by ste nemali užívať na liečbu infekcie hepatitídy B, pokiaľ už neužívate lieky proti HIV, pretože účinnosť budúcej liečby HIV môže byť znížená. Baraclude nebude kontrolovať svoju infekciu HIV.
- Užívanie Baraclude vám nezabráni v infekcii iných ľudí vírusom hepatitídy B (HBV) prostredníctvom pohlavného styku alebo telesných tekutín (vrátane kontaminácie krvou). Z tohto dôvodu je dôležité prijať opatrenia, ktoré zabránia infekcii ostatných vírusom. hepatitídy B (HBV). Vakcína je k dispozícii na ochranu tých, ktorí sú ohrození infekciou vírusom hepatitídy B (HBV).
- Baraclude patrí do skupiny liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (prebytok kyseliny mliečnej v krvi) a zväčšenie pečene. Príznaky ako nevoľnosť, vracanie a bolesť žalúdka môžu naznačovať vývoj laktátovej acidózy. Tento zriedkavý, ale závažný vedľajší účinok bol príležitostne smrteľný. Laktátová acidóza je bežnejšia u žien, najmä ak majú veľkú nadváhu. Váš lekár vás bude počas liečby Baraclude pravidelne kontrolovať.
- ak ste sa v minulosti liečili na chronickú hepatitídu B, povedzte to svojmu lekárovi.
Deti a dospievajúci
Baraclude by sa nemal podávať deťom mladším ako 2 roky alebo vážiacim menej ako 10 kg.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Baraclude
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Baraclude s jedlom a nápojmi
Vo väčšine prípadov môžete Baraclude užívať s jedlom alebo bez jedla. Ak ste sa však v minulosti liečili liekom obsahujúcim účinnú látku lamivudín, budete musieť zvážiť nasledujúce. Ak ste prešli na liečbu Baraclude, pretože liečba lamivudínom bola neúspešná, budete musieť užívať Baraclude raz denne na prázdny žalúdok. Ak je vaše ochorenie pečene veľmi pokročilé, lekár vám predpíše, aby ste užívali Baraclude na prázdny žalúdok. Prázdny žalúdok je definovaný ako najmenej 2 hodiny po jedle a najmenej 2 hodiny pred ďalším jedlom.
Deti a mladiství (2 až 18 rokov) môžu užívať Baraclude s jedlom alebo bez jedla.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi. Nebolo dokázané, že by používanie Baraclude počas tehotenstva bolo bezpečné. Pokiaľ to výslovne neurčí váš lekár, Baraclude sa nemá používať počas tehotenstva. Je dôležité, aby ženy vo fertilnom veku počas liečby Baraclude používali účinnú metódu. aby sa vyhli tehotenstvu.
Počas liečby Baraclude by ste nemali dojčiť. Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi. Nie je známe, či sa entekavir, účinná látka lieku Baraclude, vylučuje do ľudského materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Závrat, únava a ospalosť sú bežnými vedľajšími účinkami, ktoré môžu zhoršiť vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Ak potrebujete akékoľvek objasnenie, obráťte sa na svojho lekára.
Baraclude obsahuje laktózu
Tento liek obsahuje laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Baraclude: Dávkovanie
Nie všetci pacienti musia užívať rovnakú dávku Baraclude.
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Odporúčaná dávka pre dospelých je 0,5 mg alebo 1 mg jedenkrát denne perorálne (ústami).
Vaša dávka bude závisieť od:
- ak ste sa už liečili na infekciu vírusom hepatitídy B (HBV) a akým liekom ste sa liečili.
- ak máte problémy s obličkami. Váš lekár vám môže predpísať nižšiu dávku alebo vám povie, aby ste ju užívali menej ako raz denne.
- stav vašej pečene.
Pre deti a mladistvých (2 až 18 rokov) rozhodne váš detský lekár správnu dávku na základe hmotnosti vášho dieťaťa.
Perorálny roztok Baraclude sa odporúča pacientom s telesnou hmotnosťou 10 kg až 32,5 kg.
Deti s telesnou hmotnosťou najmenej 32,6 kg môžu užívať perorálny roztok alebo 0,5 mg tablety.
Každá dávka sa bude podávať jedenkrát denne perorálne (ústami).
Neexistujú žiadne odporúčania pre Baraclude u detí mladších ako 2 roky alebo vážiacich menej ako 10 kg.
Váš lekár vám poradí so správnym dávkovaním. Aby bol liek plne účinný a znížil sa rozvoj rezistencie na terapiu, vždy užite dávku odporúčanú lekárom. Užívajte Baraclude tak dlho, ako vám povie váš lekár. Váš lekár vám povie, či a kedy ukončiť liečbu.
Niektorí pacienti majú užívať Baraclude na prázdny žalúdok (pozri Baraclude s jedlom a nápojmi v časti 2). Ak vám váš lekár povedal, aby ste užívali Baraclude na prázdny žalúdok, znamená to, že najmenej 2 hodiny po jedle a najmenej 2 hodiny pred ďalším jedlom.
Ak zabudnete užiť Baraclude
Je dôležité, aby ste nevynechali žiadne dávky. Ak vynecháte dávku Baraclude, vezmite si ju čo najskôr a potom užite ďalšiu dávku v správnom čase. Ak je už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte vynechanú dávku. Počkajte a užite ďalšiu dávku v stanovenom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Neprestávajte užívať Baraclude bez rady lekára
Mnoho ľudí má veľmi závažné príznaky hepatitídy, keď prestanú užívať Baraclude. Ak spozorujete akúkoľvek zmenu symptómov po ukončení liečby, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Baraclude
Ak užijete viac Baraclude, ako máte, ihneď kontaktujte svojho lekára.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Baraclude
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Pacienti liečení Baraclude hlásili nasledujúce vedľajšie účinky:
- časté (najmenej 1 zo 100 pacientov): bolesť hlavy, nespavosť (neschopnosť spať), únava (nadmerná únava), závraty, somnolencia (ospalosť), vracanie, hnačka, nauzea, dyspepsia (poruchy trávenia) a vysoké hladiny pečeňových enzýmov v krv.
- menej časté (najmenej 1 z 1 000 pacientov): vyrážka (vyrážka), vypadávanie vlasov.
- zriedkavé (najmenej 1 z 10 000 pacientov): závažná alergická reakcia.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši, blistri alebo škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Blistrové balenia: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Balenia fliaš: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C. Fľašu uchovávajte tesne uzavretú.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Termín "> Ďalšie informácie
Čo Baraclude obsahuje
- Účinnou látkou je entekavir. Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,5 mg entekaviru.
- Ďalšie pomocné látky sú:
- Jadro tablety: krospovidón, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza a povidón.
- Obal tablety: hypromelóza, makrogol 400, oxid titaničitý (E171) a polysorbát 80 (E433).
Opis toho, ako Baraclude vyzerá a obsah balenia
Filmom obalené tablety (tablety) sú biele až sivobiele a majú trojuholníkový tvar. Sú označené „BMS“ na jednej strane a „1611“ na druhej strane.
Baraclude 0,5 mg filmom obalené tablety sú dostupné v škatuliach obsahujúcich 30 x 1 alebo 90 x 1 filmom obalených tabliet (v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou) a vo fľašiach obsahujúcich 30 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU -
TABLETY BARACLUDE 0,5 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE -
Každá tableta obsahuje 0,5 mg entekaviru (ako monohydrátu).
Pomocné látky so známym účinkom: každá tableta obsahuje 120,5 mg laktózy
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA -
Filmom obalená tableta (tableta).
Biele až sivobiele tablety trojuholníkového tvaru označené „BMS“ na jednej strane a „1611“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE -
04.1 Terapeutické indikácie -
Baraclude je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy B (HBV) (pozri časť 5.1) u dospelých s:
§ kompenzované ochorenie pečene a dôkaz aktívnej vírusovej replikácie, trvalo zvýšené hladiny sérovej alanínaminotransferázy (ALT) a histologický dôkaz aktívneho zápalu a / alebo fibrózy.
§ dekompenzované ochorenie pečene (pozri časť 4.4)
Pokiaľ ide o kompenzované aj dekompenzované ochorenie pečene, táto indikácia je založená na klinických údajoch u predtým neliečených pacientov s nukleozidovou infekciou vírusom hepatitídy B pozitívnym na HBeAg a negatívnym na HBeAg. Pokiaľ ide o pacientov s hepatitídou B refraktérnou na lamivudín, pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1.
Baraclude je tiež indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy B (HBV) u nukleozidovo neliečených pediatrických pacientov vo veku 2 až 18 rokov s kompenzovaným ochorením pečene, ktorí majú dôkaz o aktívnej replikácii vírusu a trvalo zvýšené hladiny alanínaminotransferázy v sére (ALT) alebo stredne závažný až závažný histologický dôkaz aktívneho zápalu a / alebo fibrózy. Pokiaľ ide o rozhodnutie začať liečbu u pediatrických pacientov, pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania -
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou chronickej infekcie vírusom hepatitídy B.
Dávkovanie
Kompenzované ochorenie pečene
Pacienti nikdy neboli liečení nukleozidmi: Odporúčaná dávka pre dospelých je 0,5 mg jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla.
Pacienti žiaruvzdorný na lamivudín (t.j. s dôkazom virémie počas liečby lamivudínom alebo s prítomnosťou mutácií spôsobujúcich rezistenciu na lamivudín [LVDr]) (pozri časti 4.4 a 5.1): odporúčaná dávka pre dospelých je 1 mg jedenkrát denne, užitá na prázdny žalúdok (viac ako 2 hodiny pred jedlom a viac ako 2 hodiny po jedle) (pozri časť 5.2). V prítomnosti mutácií LVDr má byť uprednostnené kombinované použitie entekaviru a druhého antivírusového lieku (ktoré nevykazuje skríženú rezistenciu s lamivudínom alebo entekavirom) pred monoterapiou entekavirom (pozri časť 4.4).
Dekompenzované ochorenie pečene
Odporúčaná dávka pre dospelých pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene je 1 mg jedenkrát denne užívaná na prázdny žalúdok (viac ako 2 hodiny pred jedlom a viac ako 2 hodiny po jedle) (pozri časť 5.2). U pacientov s hepatitídou B refraktérnou na lamivudín pozri časti 4.4 a 5.1
Trvanie terapie
Optimálne trvanie liečby nie je známe. Liečba sa môže zastaviť:
§ v prípade HBeAg pozitívnych dospelých pacientov by liečba mala pokračovať najmenej 12 mesiacov po dosiahnutí sérokonverzie HBe (strata HBeAg a negativizácia HBV DNA s výskytom anti HBe v 2 po sebe nasledujúcich sérových meraniach opakovaných najmenej o 3 - 6 mesiacov neskôr) alebo do sérokonverzie HBs alebo v prípade straty účinnosti (pozri časť 4.4.).
§ U HBeAg negatívnych dospelých pacientov by liečba mala pokračovať najmenej do sérokonverzie HBs alebo pokiaľ sa nepreukáže strata účinnosti. Pri dlhodobej liečbe dlhšej ako 2 roky sa odporúča úprava, aby sa potvrdilo, že pokračovanie zvolenej terapie zostáva pre pacienta vhodné.
U pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča.
Pediatrická populácia
Rozhodnutie liečiť pediatrických pacientov by malo byť založené na starostlivom zvážení individuálnych potrieb pacienta a na základe súčasných pokynov pre pediatrickú liečbu vrátane hodnoty histologických základných informácií. Pri pokračujúcej terapii je potrebné zvážiť prínos dlhodobej virologickej supresie voči riziku predĺženej liečby, vrátane vzniku visrusovej rezistencie na hepatitídu B.
Sérové hladiny alanínaminotransferázy (ALT) by mali byť trvalo zvýšené, najmenej 6 mesiacov pred liečbou, u pediatrických pacientov s kompenzovaným ochorením pečene v dôsledku chronickej hepatitídy B s pozitívnym HBeAg a najmenej 12 mesiacov u pacientov s infekciou negatívnou na HBeAg. Pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou najmenej 32,6 kg sa má podať denná dávka jednej 0,5 mg alebo 10 ml (0,5 mg) tablety perorálneho roztoku s jedlom alebo bez jedla. Používa sa u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 32,6 kg.
Trvanie terapie u pediatrických pacientov
Optimálne trvanie liečby nie je známe. V súlade s platnými pediatrickými pokynmi môže byť liečba ukončená:
§ u HBeAg pozitívnych pediatrických pacientov má liečba pokračovať najmenej 12 mesiacov po vymiznutí sérokonverzie HBV DNA a HBeAg (strata HBeAg a výskyt anti HBe pri 2 po sebe nasledujúcich meraniach séra opakovaných najmenej o 3 - 6 mesiacov neskôr) alebo do sérokonverzie HBs alebo v prípade straty účinnosti .. Po ukončení liečby sa majú pravidelne monitorovať hladiny alanínaminotransferázy v sére (ALT) a HBV DNA (pozri časť 4.4).
§ U HBeAg negatívnych pediatrických pacientov by liečba mala pokračovať najmenej do sérokonverzie HBsAg alebo pokiaľ sa nepreukáže strata účinnosti.
Farmakokinetika u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa neskúmala.
Seniori: Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe veku. Dávka sa má upraviť podľa obličkových funkcií pacienta (pozri odporúčania pre dávkovanie pri renálnej insuficiencii a časť 5.2)
Pohlavie a rasa: Nie sú potrebné žiadne úpravy pohlavia ani rasy.
Zlyhanie obličiek: Klírens entekaviru klesá so znižujúcim sa klírensom kreatinínu (pozri časť 5.2) Úprava dávkovania sa odporúča u pacientov s hemodialýzou s klírensom kreatinínu alebo s kontinuálnou ambulantnou peritoneálnou dialýzou (CAPD). Pri použití perorálneho roztoku Baraclude sa odporúča zníženie dennej dávky, ako je popísané v tabuľke. Alternatívne, ak nie je k dispozícii perorálny roztok, je možné dávku upraviť zvýšením intervalu medzi dávkami, ktorý je tiež popísaný v tabuľke. Navrhované úpravy dávky sú založené na extrapolácii obmedzených údajov a ich bezpečnosť a účinnosť nebola klinicky hodnotená, preto by mala byť starostlivo sledovaná virologická odpoveď.
* pre dávky
** v hemodialyzačné dni podať entekavir po hemodialýze.
Pečeňová insuficiencia: U pacientov s hepatálnou insuficienciou nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Spôsob podávania
Baraclude sa musí užívať perorálne.
04.3 Kontraindikácie -
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní -
Zlyhanie obličiek: U pacientov s renálnou insuficienciou sa odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2). Navrhované úpravy dávky sú založené na extrapolácii obmedzených údajov a súvisiaca bezpečnosť a účinnosť nebola klinicky hodnotená. Preto musí byť virologická odpoveď starostlivo monitorovaná.
Vzplanutie hepatitídyExacerbácie charakterizované prechodným zvýšením ALT v sére sú relatívne časté pri chronickej hepatitíde B. Po zahájení antivírusovej terapie sa môže u niektorých pacientov zvýšiť ALT v sére, ako aj znížiť hladiny HBV DNA (pozri časť 4.8). U pacientov liečených entekavirom mali vzplanutia počas liečby medián nástupu 4 až 5 týždňov. U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT spravidla nesprevádzajú zvýšené koncentrácie bilirubínu v sére alebo dekompenzácia pečene. Pacienti s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou môžu mať vyššie riziko dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy, a preto budú musieť byť počas liečby starostlivo sledovaní.
Akútna exacerbácia hepatitídy bola hlásená aj u pacientov, ktorí ukončili liečbu hepatitídy B (pozri časť 4.2). Exacerbácie po liečbe sú obvykle spojené so zvýšenou DNA HBV a väčšinou ide o závažné exacerbácie, vrátane úmrtí. .
U pacientov liečených entekavirom, ktorí nikdy nedostali nukleozidy, mali exacerbácie po liečbe medián nástupu 23-24 týždňov a väčšinou sa vyskytli u HBeAG negatívnych pacientov (pozri časť 4.8). Funkciu pečene je potrebné monitorovať v opakovaných intervaloch klinickými a laboratórnymi testami najmenej každých 6 mesiacov po ukončení terapie hepatitídy B. Ak je to vhodné, terapiu hepatitídy B je možné obnoviť.
Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: „U pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene, najmä u pacientov s Child-Turcotte-Pughovou chorobou (CTP) triedy C, bola pozorovaná„ vysoká miera závažných hepatálnych nežiaducich udalostí (bez ohľadu na ich príčinnú súvislosť) v porovnaní s percentami zistenými u pacientov s kompenzovanou funkciou pečene. Okrem toho môžu mať pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene vyššie riziko laktátovej acidózy a špecifické renálne nežiaduce účinky, ako je hepatorenálny syndróm. Preto by sa v tejto populácii pacientov mali starostlivo sledovať klinické a laboratórne parametre (pozri tiež časti 4.8 a 5.1). .
Laktátová acidóza a ťažká hepatomegália so steatózou: pri použití nukleozidových analógov bola hlásená laktátová acidóza (bez hypoxémie), niekedy fatálna, zvyčajne spojená so závažnou hepatomegáliou a steatózou pečene. Pretože entekavir je nukleozidový analóg, toto riziko nemožno vylúčiť. Liečba nukleozidovými analógmi sa má prerušiť v prípade zvýšených hladín aminotransferáz, progresívnej hepatomegálie alebo metabolickej / mliečnej acidózy neznámej etiológie. Benígne tráviace symptómy, ako je nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha, môžu naznačovať vývoj laktátovej acidózy. Závažné prípady, niekedy s fatálnym koncom boli spojené s pankreatitídou, zlyhaním pečene / tukovým ochorením pečene, zlyhaním obličiek a zvýšenými hladinami kyseliny mliečnej v sére. Pri podávaní nukleozidových analógov pacientom (obzvlášť obéznym ženám) s hepatomegáliou, hepatitídou alebo inými známymi rizikovými faktormi ochorenia pečene je potrebná opatrnosť. Títo pacienti by mali byť starostlivo sledovaní myseľ.
Aby lekári odlíšili zvýšenia aminotransferáz v dôsledku odpovede na liečbu od reakcií potenciálne súvisiacich s laktátovou acidózou, mali by zabezpečiť, aby zmeny v ALT boli spojené so zvýšením iných laboratórnych markerov chronickej hepatitídy B.
Odolnosť a špeciálne opatrenia pre pacientov žiaruvzdorný na lamivudín: Mutácie v HBV polymeráze, ktoré dekódujú substitúcie rezistencie na lamivudín, môžu viesť k následnému výskytu sekundárnych substitúcií vrátane tých, ktoré sú spojené s rezistenciou na entekavir (ETVr). U malého percenta pacientov refraktérnych na lamivudín sú mutácie ETVr na rtT184, rtS202 alebo rtM & Na začiatku bolo SUP2; 50. Pacienti s lamivudín-rezistentnou HBV majú vyššie riziko vzniku následnej rezistencie na entekavir v porovnaní s pacientmi, ktorí nie sú rezistentní na lamivudín. Kumulatívna pravdepodobnosť vzniku genotypov rezistentných na entekavir po 1, 2, 3, 4 a 5-ročná liečba v štúdiách refraktérnych na pacientov liečených lamivudínom bola 6%, 15%, 36%, 47%a 51%. V refraktérnej populácii sa má často monitorovať virologická odpoveď. Lamivudín a treba vykonať vhodné testy rezistencie pacienti so suboptimálnou virologickou odpoveďou po 24 sériách Počas liečby entekavirom sa má zvážiť úprava liečby (pozri časti 4.5 a 5.1). Na začiatku liečby u pacientov s dokumentovanou anamnézou HBV rezistentnej na lamivudín treba uprednostniť kombinované použitie entekaviru a druhého antivírusového lieku (ktoré nevykazuje skríženú rezistenciu s lamivudínom alebo entekavirom) pred monoterapiou entekavirom. Rezistencia na HBV-lamivudín je spojené so zvýšeným rizikom následnej rezistencie na entekavir bez ohľadu na stupeň ochorenia pečene; virologický prelom môže byť spojený so závažnými klinickými komplikáciami základného ochorenia pečene u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. s dekompenzovaným ochorením pečene a HBV rezistentným na lamivudín, kombinované použitie entekaviru plus druhého antivírusového lieku (ktoré nevykazuje skríženú rezistenciu s lamivudínom alebo entekavirom) má byť uprednostnené pred monoterapiou entekavirom.
Pediatrická populácia: Nižšia miera virologickej odpovede (HBV DNA
Transplantácia pečene: U príjemcov transplantátu pečene, ktorí dostávajú cyklosporín alebo takrolimus, je potrebné starostlivo a pred liečbou entekavirom vyhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 5.2).
Súbežná infekcia hepatitídou C alebo D: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti entekaviru u pacientov súbežne infikovaných vírusmi hepatitídy C alebo D.
Pacienti súbežne infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) / HBV, ktorí nedostávajú súbežnú antiretrovírusovú liečbu: entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV / HBV, ktorí nedostávali súbežnú účinnú liečbu HIV. Nástup rezistencie na HIV bol pozorovaný, keď bol entekavir použitý na liečbu chronickej infekcie hepatitídy B. u pacientov infikovaných HIV, ktorí nedostávali vysoko aktívnu antiretrovírusovú liečbu ( HAART) (pozri časť 5.1). Preto by terapia entekavirom nemala byť používaná u pacientov súbežne infikovaných HIV / HBV, ktorí nie sú liečení HAART. Entecavir nebol študovaný na liečbu infekcie HIV a neodporúča sa na toto použitie.
Pacienti súbežne infikovaní HIV / HBV súbežne liečení antiretrovírusmi: entekavir bol študovaný u 68 dospelých infikovaných súčasne HIV / HBV, ktorí dostávali HAART obsahujúci lamivudín (pozri časť 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti entekaviru u HIV-infikovaných HBeAg negatívnych pacientov. K dispozícii sú obmedzené údaje o pacientoch súbežne infikovaných HIV s nízkym počtom buniek CD4 (bunky / mm³).
Generál: Pacientov treba upozorniť, že sa nepreukázalo, že by liečba entekavirom znižovala riziko prenosu HBV, a preto by sa mali naďalej vykonávať primerané opatrenia.
Laktóza: Každá 0,5 mg denná dávka tohto lieku obsahuje 120,5 mg laktózy.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek. Pre týchto jedincov je k dispozícii perorálny roztok Baraclude, ktorý neobsahuje laktózu.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie -
Pretože sa entekavir vylučuje predovšetkým obličkami (pozri časť 5.2), súbežné podávanie s liekmi, ktoré znižujú funkciu obličiek alebo súťažia s aktívnou tubulárnou sekréciou, môže zvýšiť sérové koncentrácie oboch liekov. Okrem lamivudínu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-dizoproxilfumarátu neboli hodnotené účinky súbežného podávania entekaviru s liekmi, ktoré sú eliminované obličkami alebo ovplyvňujú funkciu obličiek. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska nežiaducich účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť pri súbežnom podávaní entekaviru s takýmito liekmi.
Medzi entekavirom a lamivudínom, adefovirom alebo tenofovirom neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie.
Entecavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmov cytochrómu P450 (CYP450) (pozri časť 5.2). Liekové interakcie prenášané CYP450 sú preto pri entekaviru nepravdepodobné.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
04.6 Tehotenstvo a dojčenie -
Ženy vo fertilnom veku: Pretože potenciálne riziká pre vývoj plodu nie sú známe, ženy vo fertilnom veku by mali používať účinnú antikoncepciu.
Tehotenstvo: Nie sú k dispozícii dostatočné štúdie o použití entekaviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).
Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Baraclude sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch entekaviru na prenos HBV z matky na novorodenca, a preto je potrebné prijať vhodné opatrenia, aby sa zabránilo získaniu HBV u novorodencov.
Čas kŕmenia: nie je známe, či sa entekavir vylučuje do materského mlieka. Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie entekaviru do materského mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3). Riziko pre deti nemožno vylúčiť. Počas liečby Baraclude by sa malo dojčenie prerušiť.
Plodnosť: Toxikologické štúdie na zvieratách, ktorým bol podávaný entekavir, nepreukázali žiadny dôkaz straty plodnosti (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje -
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat, únava a somnolencia sú bežnými vedľajšími účinkami, ktoré môžu zhoršiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky -
do. Zhrnutie bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách s pacientmi s kompenzovaným ochorením pečene boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akejkoľvek závažnosti, aspoň s jedným možným vzťahom k entekaviru, bolesť hlavy (9%), únava (6%), závrat (4%) a nauzea ( 3%). Počas a po ukončení liečby entekavirom bolo hlásené zhoršenie hepatitídy (pozri časť 4.4 c. Popis vybraných nežiaducich reakcií).
b. Zoznam nežiaducich reakcií
Hodnotenie nežiaducich reakcií je založené na postmarketingovom sledovaní a na štyroch klinických štúdiách, v ktorých bolo 1720 pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B a kompenzovaným ochorením pečene liečených dvojito zaslepeným spôsobom entekavirom (n = 862) alebo lamivudínom. (N = 858) až 107 týždňov (pozri časť 5.1). V týchto štúdiách boli profily bezpečnosti, vrátane zmien v laboratórnych parametroch, podobné pre entekavir 0,5 mg jedenkrát denne (679 nukleozidovo neliečených HBeAg pozitívnych alebo negatívnych pacientov s mediánom 53 týždňov), entekavir 1 mg jedenkrát denne (183 refraktérnych na lamivudín pacienti liečení mediánom 69 týždňov) a lamivudín.
Nežiaduce reakcie považované za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s liečbou entekavirom sú zoradené podľa tried orgánových systémov. Frekvencia je definovaná ako veľmi častá (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
Poruchy imunitného systému: zriedkavé: anafylaktoidná reakcia
Psychické poruchy: časté: nespavosť
Poruchy nervového systému: časté: bolesť hlavy, závrat, somnolencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu: časté: vracanie, hnačka, nauzea, dyspepsia
Poruchy pečene a žlčových ciest časté: zvýšenie transamináz
Poruchy kože a podkožného tkaniva: menej časté: vyrážka, alopécia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: časté: únava
Boli hlásené prípady laktátovej acidózy, často súvisiace s hepatálnou dekompenzáciou, inými závažnými zdravotnými problémami alebo expozíciou lieku (pozri časť 4.4).
Liečba po 48 týždňoch: Pokračujúca liečba entekavirom v priemere 96 týždňov nepreukázala žiadne nové bezpečnostné signály.
c. Popis vybraných nežiaducich reakcií
Abnormality laboratórnych testov: V klinických skúšaniach u pacientov, ktorí predtým neužívali nukleozidy, malo 5% zvýšenie ALT> 3-násobok východiskovej hodnoty a 2-násobok pacientov od východiskovej hodnoty spolu s celkovým bilirubínom> 2-násobné limity vyššie ako normálne (horná hranica normálu, ULN ) a> 2 -násobok východiskových hodnôt. Hladiny albumínovej amylázy> 3 -násobok východiskovej hodnoty v 2%, hladiny lipázy> 3 -násobok základnej hodnoty v 11% a krvných doštičiek
V klinických skúšaniach u pacientov refraktérnych na lamivudín mali 4% zvýšenia ALT> 3-násobok východiskovej hodnoty a 2-násobné percento východiskovej hodnoty spolu s celkovým bilirubínom> 2-násobok ULN a> 2-násobok v porovnaní s východiskovými hodnotami. Hladiny amylázy> 3 -násobok východiskovej hodnoty sa vyskytli u 2% pacientov, hladiny lipázy> 3 -násobok východiskovej hodnoty u 18% a krvných doštičiek
Vzplanutia počas liečby: V štúdiách na predtým neliečených nukleozidoch sa počas liečby vyskytli zvýšenia ALT> 10-násobok HHN a> 2-násobok východiskovej hodnoty u 2 % pacientov liečených entekavirom oproti 4 % pacientov liečených lamivudínom. V štúdiách s pacientmi refraktérnymi na lamivudín sa počas liečby vyskytlo zvýšenie ALT> 10-násobok HHN a> 2-násobok východiskovej hodnoty u 2% pacientov liečených entekavirom oproti 11% pacientov liečených lamivudínom. U pacientov liečených entekavirom došlo k zvýšeniu ALT počas liečby priemerný čas do zvýšenia 4 až 5 týždňov, spravidla ustúpil pri pokračujúcej liečbe a vo väčšine prípadov bol spojený so znížením vírusovej záťaže ≥ 2 log10 / ml, ktoré predchádzalo alebo sa zhodovalo so zvýšením ALT. Počas liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie pečene.
Exacerbácie po prerušení liečby: U pacientov, ktorí prerušili liečbu vírusom hepatitídy B vrátane entekaviru (pozri časť 4.4), boli hlásené akútne exacerbácie hepatitídy. Nukleozidy, 6% pacientov liečených entekavirom a 10% pacientov liečených lamivudínom Zvýšenia ALT (> 10-násobok ULN a> 2-násobok referenčných hodnôt [minimálne hodnoty na začiatku alebo merania pri „poslednej podanej dávke]) počas sledovania po liečbe. Medzi pacientmi, ktorí predtým neboli liečení entekavirom a neboli liečení nukleozidmi, malo zvýšenie ALT priemerný čas do zvýšenia 23-24 týždňov a 86% (24/28) zvýšení ALT sa vyskytlo u HBeAg negatívnych pacientov. Štúdie u pacientov refraktérnych na lamivudín, iba obmedzený počet pacientov mal následné sledovanie, 11% pacientov liečených entekavirom a u žiadneho z pacientov liečených lamivudínom sa počas sledovania po liečbe nevyvinulo zvýšenie ALT.
V klinických skúšaniach bola liečba entekavirom ukončená, ak pacienti dosiahli predšpecifickú odpoveď. Ak sa liečba zastaví bez ohľadu na odpoveď na liečbu, miera zvýšenia ALT po liečbe môže byť vyššia.
d. Pediatrická populácia
Bezpečnosť entekaviru u pediatrických pacientov vo veku 2 až 8 rokov je založená na dvoch prebiehajúcich klinických štúdiách na chronicky infikovaných subjektoch s HBV; farmakokinetická štúdia fázy 2 (štúdia 028) a štúdia fázy 3 (štúdia 189). Tieto štúdie zahŕňali 173 HBeAg pozitívnych subjektov, ktorí nikdy predtým neboli liečení nukleozidmi a boli liečení entekavirom v priemere 60 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických subjektov liečených entekavirom boli zhodné s tými, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách s entekavirom u dospelých (pozri Súhrn bezpečnostného profilu a časť 5.1).
A. Ďalšie špeciálne populácie
Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene: Bezpečnostný profil entekaviru u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene bol hodnotený v randomizovanej, otvorenej komparatívnej štúdii, v ktorej boli pacienti liečení entekavirom 1 mg / deň (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg / deň (n = 89) (štúdia 048). V porovnaní s nežiaducimi reakciami uvedenými v časti b. Zoznam nežiaducich reakcií, „ďalší nežiaduci účinok [zníženie hladiny bikarbonátu v krvi (2%)] bol pozorovaný u pacientov liečených entekavirom do 48. týždňa. Kumulatívna miera úmrtnosti v priebehu štúdie bola 23% (23/102) a príčiny úmrtie súviselo spravidla s pečeňou, ako sa očakávalo v tejto populácii. Kumulatívna miera hepatocelulárneho karcinómu (HCC) v priebehu štúdie bola 12% (12/102). Závažné nežiaduce udalosti boli vo všeobecnosti súvisiace s pečeňou s kumulatívnou frekvenciou 69% v priebehu štúdie Pacienti s vysokým skóre CTP na začiatku mali zvýšené riziko vzniku závažných nežiaducich udalostí (pozri časť 4.4).
Zmeny v laboratórnych testoch: U pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene liečených entekavirom do 48. týždňa nikto nemal zvýšenie ALT> 10 -násobok hornej hranice normálu (ULN) a> 2 -násobok východiskovej hodnoty, el „1% pacientov malo zvýšenie ALT> 2 -krát východisková hodnota spolu s celkovým bilirubínom> 2 -násobok hornej hranice normálu (ULN) a> 2 -násobok základnej hodnoty. Hladiny albumínu 3 -násobok východiskovej hodnoty. bazálne hodnoty v 10% a krvné doštičky
Skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných HIV: Bezpečnostný profil entekaviru u obmedzeného počtu pacientov súbežne infikovaných HIV / HBV, ktorí podstupujú liečbu HAART (vysoko aktívna antiretrovírusová terapia), bol podobný bezpečnostnému profilu monoinfikovaných pacientov s HBV (pozri časť 4.4). ).
Pohlavie / vek: V bezpečnostnom profile entekaviru nebol žiadny zjavný rozdiel z hľadiska pohlavia (≈ 25% žien v klinických štúdiách) alebo veku (≈ 5% pacientov> 65 rokov).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04.9 Predávkovanie -
O predávkovaní entekavirom u pacientov sú obmedzené správy. Zdravé subjekty, ktoré dostávali až 20 mg / deň počas 14 dní a jednorazové dávky až do 40 mg, nemali žiadne neočakávané nežiaduce reakcie. V prípade predávkovania by mali byť u pacienta sledované príznaky toxicity a mala by mu byť poskytnutá vhodná štandardná podporná liečba.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, nukleozidy a nukleotidy, inhibítory reverznej transkriptázy
ATC kód: J05AF10
Mechanizmus účinku: entekavir, nukleozidový analóg guanozínu aktívny proti polymeráze HBV, je účinne fosforylovaný na formu aktívneho trifosfátu (TP), ktorá má intracelulárny polčas 15 hodín. Súťaží s prírodným substrátom deoxyguanozín TP, entekavir-TP funkčne inhibuje 3 aktivity vírusovej polymerázy: aktivácia HBV polymerázy, reverzná transkripcia negatívneho reťazca DNA vychádzajúc z pregemonickej messengerovej RNA a syntéza pozitívneho vlákna HBV DNA. Ki entekaviru-TP pre HBV DNA polymerázu je 0,0012 mcM. Entecavir-TP je slabý inhibítor bunkovej DNA polymerázy α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 mcM. Okrem toho vysoké expozície entekaviru nemajú významné nepriaznivé účinky na y polymerázy alebo syntézu mitochondriálnej DNA na bunky HepG2 (Ki> 160 mcM).
Antivírusová aktivita: entekavir inhiboval syntézu DNA HBV (50% zníženie, EC50) pri koncentrácii 0,004 µM v ľudských bunkách HepG2 transinfikovaných divokým typom HBV. Medián hodnoty EC50 pre entekavir oproti LVDr HBV (rtL 180M a rtM204V) bol 0,026 µM (rozsah 0,010 - 0,059 μM) Rekombinantné vírusy so substitúciami rtN236T alebo rtA181V rezistentnými na adefovir zostali plne citlivé na entekavir.
Analýza inhibičnej aktivity entekaviru na laboratórnom paneli a klinických izolátoch HIV-1 vykonaná s použitím rôznych buniek a metód poskytla hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do> 10 μM; najnižšie hodnoty EC50 boli pozorované v teste Nízke hladiny boli použité. V bunkovej kultúre entekavir vybral substitúciu M184I v mikromolárnych koncentráciách, čo potvrdzuje inhibičný tlak entekaviru pri vysokých koncentráciách. HIV varianty obsahujúce substitúciu M184V vykazovali stratu citlivosti na entekavir (pozri časť 4.4).
V kombinovanom teste HBV v bunkovej kultúreabakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir alebo zidovudín neboli antagonistami anti-HBV aktivity entekaviru vo veľkom percente koncentrácií. V antivírusovom teste na HIV entekavir v mikromolárnych koncentráciách nebol antagonistom anti-HIV aktivity v bunkovej kultúre z týchto šiestich NRTI alebo emtricitabín.
Rezistencia v bunkovej kultúre: relatívne k HBV vírusom LVDr obsahujúcim substitúcie rtM204V a rtL180M v rámci reverznej transkriptázy vykazujú 8-násobné zníženie citlivosti na entekavir. Začlenenie ďalších aminokyselinových substitúcií rtT184, rtS202 a / alebo rtM250 spôsobuje zníženú citlivosť na entekavir v bunkovej kultúre. Substitúcie pozorované u klinických izolátov (rtT184A, C, F, G, I, L, M alebo S; rtS202 C, G alebo I; a / alebo rtM250I, L alebo V) mali za následok ďalší 16- až 741-násobný pokles citlivosti na entekavir v porovnaní s vírusom divokého typu. Jednotlivé substitúcie ETVr (rezistencia na entekavir) rtT184, rtS202 a rtM250 majú iba mierny účinok na citlivosť na entekavir a neboli pozorované bez absencie substitúcií LVDr. (rezistencia na lamivudín) vo viac ako 1 000 vzorkách pacientov. Rezistencia je sprostredkovaná zníženou inhibičnou väzbou na narušenú inv éra HBV a rezistentného HBV vykazujú zníženú replikačnú kapacitu v bunkovej kultúre.
Klinické skúsenosti: Ukážka prospechu je založená na histologických, virologických, biochemických a sérologických reakciách po 48 týždňoch liečby v aktívnych kontrolovaných klinických skúškach na 1 633 dospelých s chronickou infekciou hepatitídou B, dôkazoch replikácie vírusu a kompenzovanom ochorení pečene. Bezpečnosť a účinnosť entekaviru bola tiež hodnotená v kontrolovanej klinickej štúdii u 191 pacientov infikovaných HBV s dekompenzovaným ochorením pečene a v klinickej štúdii u 68 pacientov súbežne infikovaných HBV a HIV.
V štúdiách s pacientmi s kompenzovaným ochorením pečene bolo histologické zlepšenie definované ako ≥ 2-bodové zníženie Knodellovho nekro-zápalového indexu oproti východiskovým hodnotám bez zhoršenia skóre Knodellovej fibrózy. Odpovede pre pacientov s východiskovým skóre Knodellovej fibrózy 4 (cirhóza) boli porovnateľné s všetky reakcie na všetky opatrenia účinnosti (všetci pacienti mali kompenzované ochorenie pečene). Vysoké východiskové skóre indexu histologickej aktivity (HAI) Knodell (> 10) bolo spojené s väčším histologickým zlepšením u pacientov, ktorí predtým neboli liečení nukleozidmi. Východiskové hladiny ALT ≥ 2-násobok východiskovej hodnoty u pacientov bez HBsAg pozitívnych na nukleozidy horná hranica normálnej a východiskovej hodnoty HBV DNA ≤ 9,0 log 10 kópií / ml bolo spojených s vysokou mierou virologickej odpovede (48. týždeň HBV DNA
Skúsenosti s pacientmi, ktorí predtým nemali nukleozidy a majú kompenzované ochorenie pečene: Výsledky 48-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií porovnávajúcich entekavir (ETV) a lamivudín (LVD) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych pacientov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
* hodnota p vs. lamivudín
pacienti s hodnotiteľnou histológiou na začiatku (východiskové Knodellovo nekroinflamačné skóre ≥ 2)
b primárny cieľ
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kópií / ml)
Skúsenosti u pacientov žiaruvzdorný na lamivudín s kompenzovaným ochorením pečene: V dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii s lamivudín-refraktérnymi HBeAg pozitívnymi pacientmi, s 85% pacientov s mutáciami LVDr na začiatku, boli pacienti užívajúci lamivudín pri vstupe do štúdie prevedení na entekavir 1 mg jedenkrát denne, bez obdobia vymývania alebo prekrývania ( n = 141), alebo pokračuje s lamivudínom 100 mg jedenkrát denne (n = 145). Výsledky po 48 týždňoch sú uvedené v tabuľke nižšie.
* hodnota p vs. lamivudín
pacienti s hodnotiteľnou histológiou na začiatku (východiskové Knodellovo nekroinflamačné skóre ≥ 2)
b primárny cieľ
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kópií / ml)
Výsledky po 48 týždňoch liečby:
Liečba bola prerušená, ak boli po 48 týždňoch alebo počas druhého roka terapie splnené predšpecifické kritériá odpovede. Kritériom odpovede bola virologická supresia HBV (HBV DNA
Pacienti nikdy neboli liečení nukleozidmi:
HBeAg pozitívny (štúdia 022): liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 354) mala za následok kumulatívnu mieru odpovede na HBV DNA 80%
Na konci dávkovania malo HBV DNA u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe dlhšie ako 52 týždňov (medián 96 týždňov), 81% z 243 pacientov liečených entekavirom a 39% zo 164 pacientov liečených lamivudínom.
HBeAg negatívny (štúdia 027): Liečba entekavirom až 96 týždňov (n = 325) mala za následok kumulatívnu mieru reakcie na HBV DNA 94%
U 26 pacientov liečených entekavirom a 28 pacientov liečených lamivudínom, ktorí pokračovali v liečbe dlhšie ako 52 týždňov (medián 96 týždňov), malo HBV DNA 96% pacientov liečených entekavirom a 64% pacientov liečených lamivudínom na konci dávkovania
U pacientov, ktorí odpovedali na protokol, bolo kritérium odpovede zachované až do 24 týždňov sledovania po liečbe u 75 % (83/111) pacientov, ktorí odpovedali na liečbu entekavirom, až na 73,9 % (68/93) z týchto pacientov. ktorí odpovedali na liečbu lamivudínom v štúdii 022 a 46% (131/286) tých, ktorí odpovedali na entekavir, oproti 31% (79/253) tých, ktorí odpovedali na liečbu lamivudínom v štúdii 027. Do 48 týždňov od následného sledovania po na konci liečby značný počet HBeAg negatívnych pacientov stratil odpoveď.
Výsledky biopsie pečene: 57 pacientov z kľúčových štúdií vykonaných u pacientov bez predchádzajúcej nukleozidovej rezistencie 022 (HBeAg pozitívny) a 027 (HBeAg negatívny), zaradených do štúdie prevrátenie Dlhodobé boli hodnotené na základe dlhodobých hepatálnych histologických výsledkov. V pivotných štúdiách bolo dávkovanie entekaviru 0,5 mg denne (priemerná expozícia 85 týždňov) a v kľúčovej štúdii prevrátenie 1 mg denne (priemerná expozícia 177 týždňov) a pôvodne 51 pacientov v prevrátenie dostávali tiež lamivudín (medián trvania 29 týždňov). Z týchto pacientov malo 55/57 (96%) histologické zlepšenie, ako je definované vyššie (pozri vyššie), a 50/57 (88%) malo znížené skóre Ishakovej fibrózy ≥ 1 bod. U pacientov s Ishakovým skóre fibrózy ≥ 2 na začiatku 25/43 (58%) vykázalo pokles o ≥ 2 body. Všetci pacienti (10/10) s východiskovou fibrózou alebo pokročilou cirhózou (Ishakovo skóre fibrózy 4, 5 alebo 6) mali pokles o ≥ 1 bod (medián poklesu oproti východiskovému stavu bol 1, 5 bodu). V čase dlhodobej biopsie mali všetci pacienti HBV DNA
Žiaruvzdorné materiály na lamivudín:
Pozitívny na HBeAg (štúdia 026): Liečba entekavirom po dobu až 96 týždňov (n = 141) viedla k 30% kumulatívnej miere odpovede na konverziu HBeAg HBV DNA v sére.
U 77 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe entekavirom dlhšie ako 52 týždňov (medián 96 týždňov), sa u 40% pacientov vyskytla HBV DNA.
Vek / pohlavie:
Neexistoval žiadny zjavný rozdiel v účinnosti entekaviru z hľadiska rozdielov medzi pohlavím (≈ 25% žien v klinických štúdiách) alebo vekom (≈ 5% pacientov> 65 rokov).
Špeciálne populácie
Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečeneV štúdii 048 dostávalo 191 pacientov s HBeAg pozitívnou alebo negatívnou chronickou infekciou HBV a dôkazom hepatálnej dekompenzácie, definovanej ako skóre CTP 7 alebo vyššie, entekavir 1 mg jedenkrát denne alebo adefovir dipivoxil 10 mg jedenkrát denne. Pacienti nikdy nedostali liečbu HBV alebo už boli vopred liečení (okrem predbežnej liečby entekavirom, adefovir -dipivoxilom alebo tenofovir -dizoproxilfumarátom). Na začiatku mali pacienti priemerné CTP skóre 8,59 a 26% pacientov malo CTP triedu C. Priemerný model pre konečné štádium ochorenia pečene (MELD) na začiatku bol 16,23. Priemerná sérová koncentrácia HBV DNA pomocou PCR bola 7,83 log10 kópií / ml a priemerná sérová koncentrácia ALT bola 100 U / l; 54% pacientov malo pozitívny HBeAg a 35% pacientov malo substitúcie LVDr v Entecavire lepšie ako adefovir dipivoxil v primárny koncový ukazovateľ účinnosti hodnotiaci priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám v sérovej koncentrácii HBV DNA pomocou PCR v 24. týždni. Výsledky z vybraných koncových bodov štúdie v 24. a 48. týždni sú uvedené v tabuľke.
test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kópií / ml).
bNC = F (pacient, ktorý nedokončil = zlyhanie), znamená, že liečba bola ukončená pred týždňom analýzy, vrátane dôvodov, ako je smrť, nedostatočná účinnosť, nežiaduce udalosti, nedostatočné dodržiavanie / strata sledovania, považované za zlyhania (napr. HBV DNA ≥ 300 kópií / ml)
cNC = M (pacienti nedokončení = chýbajú)
d Definované ako zníženie alebo žiadna zmena skóre CTP od základnej hodnoty
Skóre eMean MELD na začiatku bolo 17,1 pre ETV a 15,3 pre adefovir dipivoxil.
f Menovateľ je počet pacientov s abnormálnymi hodnotami na začiatku.
* p
ULN = horná hranica normy, LLN = dolná hranica normy.
Čas do nástupu HCC alebo úmrtia (podľa toho, čo nastalo skôr) bol porovnateľný v týchto dvoch liečebných skupinách; kumulatívna miera úmrtnosti v priebehu štúdie bola 23% (23/102) a 33% (29/89) pre pacientov liečených entekavirom a adefovir dipivoxilom, v uvedenom poradí, a kumulatívna miera HCC v priebehu štúdie bola 12% ( 12/102) a 20% (18/89) pre entekavir a adefovir dipivoxil.
U pacientov s východiskovými náhradami LVDr je percento pacientov s HBV DNA
Pacienti súbežne infikovaní HIV / HBV súbežne liečení HAART: Štúdia 038 zahŕňala 67 HBeAg pozitívnych a 1 HBeAg negatívnych pacientov súbežne infikovaných HIV. Pacienti vykazovali stabilný, kontrolovaný HIV (placebo placeba HIV (n = 17) počas 24 týždňov, po ktorých nasledovalo ďalších 24 týždňov, v ktorých všetci pacienti dostávali entekavir. Po 24 týždňoch bolo zníženie vírusovej záťaže HBV významne vyššie. S entekavirom (-3,65 vs nárast o 0,11 log10 kópií / ml). U pacientov pôvodne zaradených do liečby entekavirom bola redukcia HBV DNA po 48 týždňoch -4,20 log10 kópií / ml, normalizácia ALT sa objavila u 37% pacientov s východiskovými abnormalitami ALT a žiadnymi dosiahla sérokonverziu HBeAg.
Pacienti súbežne infikovaní HIV / HBV, ktorí nie sú súbežne liečení HAART: entekavir nebol hodnotený u pacientov súbežne infikovaných HIV / HBV, ktorí nedostávajú súbežnú účinnú liečbu HIV. U pacientov súbežne infikovaných HIV / HBV, ktorí dostávali entekavir v monoterapii bez HAART, bolo hlásené zníženie HIV RNA. V niektorých prípadoch bol pozorovaný výber variantu HIV M184V, ktorý môže mať dôsledky pre výber režimov HAART, ktoré môže pacient v budúcnosti užívať. Entekavir by sa preto nemal používať v tomto type populácie kvôli potenciálnemu rozvoju rezistencia na HIV (pozri časť 4.4).
Transplantácia pečene: Bezpečnosť a účinnosť entekaviru 1 mg jedenkrát denne bola hodnotená v jednoramennej štúdii u 65 pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu pečene kvôli komplikáciám chronickej infekcie HBV a ukázali belošskú a 37% ázijskú HBV DNA s priemerom 49 rokov: 89% pacientov bolo v čase transplantácie negatívnych na HBeAg. Zo 61 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť (dostávali entekavir najmenej 1 mesiac), 60 ako súčasť režimu posttransplantačnej profylaxie dostalo aj imunoglobulín proti hepatitíde B (HBIg). týchto 60 pacientov, 49 dostávalo liečbu HBIg viac ako 6 mesiacov. V 72. týždni po transplantácii žiadny z 55 pozorovaných prípadov nevykazoval reaktiváciu vírusovej replikácie [definovaná ako HBV DNA ≥ 50 IU / ml (približne 300 kópií / ml)] a u zvyšných 6 vylúčených pacientov nebola hlásená žiadna virologická reaktivácia HBV. Všetkých 61 pacientov vykazovalo posttransplantačnú stratu HBsAg a 2 z nich sa stali HBsAg pozitívnymi pri zachovaní nezistiteľných hladín HBV DNA (
Pediatrická populácia: Štúdia 189 je pokračujúcou štúdiou založenou na účinnosti a bezpečnosti entekaviru, ktorá zahŕňa 180 detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov, predtým neliečených nukleozidmi a trpiacich chronickou hepatitídou B s HBeAg pozitívnym, kompenzovaným ochorením pečene a zvýšenou ALT Subjekty boli randomizované (2: 1) na liečbu zaslepeným entekavirom od 0,015 mg / kg do 0,5 mg / deň (N = 120) alebo placebo. (N = 60). Randomizácia bola stratifikovaná podľa vekovej skupiny (2 až 6 rokov) ;> 6 až 12 rokov; a> 12 až
24% (20/82) subjektov v skupine s entekavirom a 2% (1/41) subjektov v skupine s placebom splnilo hlavný koncový ukazovateľ. Po 48 týždňoch 46% (38/82) subjektov dostávajúcich entekavir a 2% (1/41) subjektov dostávajúcich placebo dosiahlo hodnoty HBV DNA
V 2 pediatrických štúdiách (štúdia 028 a 189) bolo 110 pacientov, ktorí dostávali entekavir po dobu 48 týždňov, monitorovaných na rezistenciu. Genotypové hodnotenia sa vykonali u všetkých pacientov, ktorí mali virologický prelom alebo HBV DNA ≥ 50 IU / ml v 48. týždni alebo ktorí predčasne ukončili liečbu. Nebola identifikovaná žiadna substitúcia aminokyselín spojená s rezistenciou na entekavir.
Klinická rezistencia: U pacientov, ktorí boli pôvodne liečení v klinických skúšaniach s entekavirom 0,5 mg (predtým bez nukleozidov) alebo 1,0 mg (odolným voči lamivudínu) a s 24-týždňovým meraním DNA HBV pomocou PCR počas terapie alebo potom, sa u nich sledovala rezistencia. štúdií až do 240 týždňov, u pacientov predtým neliečených nukleozidmi, bol genotypový dôkaz substitúcií ETVr v rtT184, rtS202 alebo rtM250 identifikovaný u 3 pacientov dostávajúcich entekavir. z toho 2 mali virologický prienik (pozri tabuľku). Tieto substitúcie boli pozorované iba v prítomnosti substitúcií LVDr (rtM204V a rtL180M).
a Výsledky odrážajú použitie 1 mg dávky entekaviru pre 147 zo 149 pacientov v 3. roku, pre všetkých pacientov vo 4. a 5. roku a kombinovanú liečbu entekavirom-lamivudínom (po ktorej nasleduje dlhodobá terapia s entekavirom) na medián 20 týždňov pre 130 zo 149 pacientov v 3. roku a 1 týždeň pre 1 zo 121 pacientov v 4. roku v štúdii prevrátenia.
b Zahŕňa pacientov s aspoň jedným meraním HBV DNA počas liečby pomocou PCR po dobu 24 týždňov alebo až 58 týždňov (rok 1), po 58 týždňoch až 102 týždňoch (rok 2), po 102 týždňoch až 156 týždňov (rok 3 ), po 156 týždňoch až 204 týždňoch (rok 4) alebo po 204 týždňoch až 252 týždňoch (rok 5).
cPacienti, ktorí tiež absolvovali náhradu LVDr.
zvýšenie ≥ 1 log10 nad najnižšiu hodnotu v HBV DNA pomocou PCR, potvrdené následnými meraniami alebo na konci časového bodu s okienkom.
Substitúcie ETVr (okrem substitúcií LVDr rtM204V / I ± rtL180M) boli na začiatku pozorované u izolátov od 10/187 (5%) pacientov refraktérnych na lamivudín liečených entekavirom a monitorovaných na rezistenciu, čo naznačuje, že predchádzajúca liečba lamivudínom môže tieto substitúcie rezistencie vybrať. a že môžu existovať s nízkou frekvenciou pred liečbou entekavirom. Počas 240 týždňov došlo u 3 z 10 pacientov k virologickému reboundu (zvýšenie o ≥ 1 log10 nad najnižšiu hodnotu). Nástup rezistencie na entekavir v štúdiách refraktérnych na pacientov liečených lamivudínom počas 240 týždňov je zhrnutý v nižšie uvedenej tabuľke.
Výsledky odrážajú použitie kombinovanej terapie entekavirom a lamivudínom (po ktorej nasleduje dlhodobá terapia entekavirom) počas mediánu 13 týždňov pre 48 z 80 pacientov v 3-ročnej štúdii, s mediánom 38 týždňov pre 10 z 52 pacientov v skupine 4- ročná a 16-týždňová štúdia pre 1 z 33 pacientov v 5-ročnej štúdii prevrátenia.
b Zahŕňa pacientov s aspoň jedným meraním HBV DNA počas liečby PCR po alebo po 24 týždňoch až 58 týždňoch (1. rok), po 58 týždňoch až 102 týždňoch (2. rok), po 102 týždňoch až 156 týždňoch (3. rok), po 156 týždňoch až 204 týždňoch (rok 4) alebo po 204 týždňoch až 256 týždňoch (rok 5).
cPacienti, ktorí mali tiež náhradu LVDr.
zvýšenie ≥ 1 log10 nad najnižšiu hodnotu v HBV DNA pomocou PCR, potvrdené následnými meraniami alebo na konci časového bodu s okienkom.
eVznik odolnosti voči ETV každý rok; virologický odskok / rok.
Medzi pacientmi refraktérnymi na lamivudín s HBV DNA
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Absorpcia: entekavir sa rýchlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami medzi 0,5 a 1,5 hodinou. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Na základe vylučovania nezmeneného liečiva močom sa biologická dostupnosť odhaduje na najmenej 70%. Po opakovanom podávaní 0,1 až 1 mg dochádza k úmernému zvýšeniu hodnôt Cmax a AUC. Rovnovážny stav sa dosiahne 6 až 10 dní po dávkovaní jedenkrát denne s ≈ 2 -násobkom akumulačného času. V rovnovážnom stave sú Cmax 4,2 a 0,3 ng / ml pre 0,5 mg dávku, respektíve 8,2 a 0,5 ng / ml pre 1 mg dávku, v uvedenom poradí. Tableta a perorálny roztok boli u zdravých jedincov ekvivalentné; preto môžu byť obe farmaceutické formy zamenené.
Podanie 0,5 mg entekaviru so štandardným jedlom s vysokým obsahom tuku (945 kcal, 54,6 g tuku) alebo ľahkým jedlom (379 kcal, 8,2 g tuku) viedlo k minimálnemu oneskoreniu absorpcie (1 - 1,5 hodiny na plný žalúdok oproti 0,75 hod. na prázdny žalúdok), pokles Cmax o 44 - 46% a pokles AUC o 18 - 20%. Zníženie Cmax a AUC s jedlom sa nepovažuje za klinicky významné u pacientov predtým neliečených nukleozidmi, ale môže ovplyvniť účinnosť u pacientov refraktérnych na lamivudín (pozri časť 4.2).
Distribúcia: Odhadovaný distribučný objem entekaviru je vyšší ako celková telesná voda. Väzba na plazmu na proteíny ľudského séra in vitro è ≈ 13%.
Biotransformácia: entekavir nie je substrátom, inhibítorom ani induktorom enzýmového systému CPYP450. Po podaní 14C-entekaviru neboli pozorované žiadne oxidačné alebo acetylované metabolity a menšie množstvá metabolitov fázy II, glukuronidu a jeho sulfátových konjugátov.
Vylúčenie: entekavir sa eliminuje prevažne obličkami s močom získaným v nezmenenom stave v rovnovážnom stave približne 75% dávky. Renálny klírens je nezávislý na dávke a pohybuje sa od 360 do 471 ml / min, čo naznačuje, že entekavir prechádza glomerulárnou filtráciou a výraznou tubulárnou sekréciou. Po dosiahnutí vrcholových hladín plazmatická koncentrácia entekaviru klesala bi-exponenciálne s konečným eliminačným polčasom ≥ 128-149 hodín. Pozorovaný akumulačný index liečiva je ≈ 2-krát pri jednorazovom dennom dávkovaní, čo naznačuje účinný akumulačný polčas približne 24 hodín.
Ochorenia pečeneFarmakokinetické parametre u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým ochorením pečene sú podobné ako u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Zlyhanie obličiek: Klírens entekaviru klesá so znižujúcim sa klírensom kreatinínu. Pri 4-hodinovej hemodialýze bolo odstránených ≈ 13% dávky a 0,3% bolo odstránených pomocou CAPD. Farmakokinetické údaje entekaviru po jednorazovej dávke 1 mg (u pacientov bez chronickej hepatitídy B infekcia) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Transplantácia pečene: Expozícia entekaviru u pacientov infikovaných HBV, ktorí podstúpili transplantáciu pečene a dostali stabilnú dávku cyklosporínu A alebo takrolimu (n = 9), bola ≥ 2-násobok expozície u zdravých jedincov s normálnou funkciou obličiek. Zhoršená funkcia obličiek prispela k zvýšeniu expozície entekaviru u týchto pacientov (pozri časť 4.4).
Sex: AUC bola o 14% vyššia u žien ako u mužov, kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a hmotnosti. Po úprave rozdielov v klírense kreatinínu a telesnej hmotnosti neboli žiadne rozdiely v expozícii medzi mužmi a ženami.
SenioriVplyv na vek vo farmakokinetike entekaviru bol hodnotený porovnaním starších jedincov s vekovým rozpätím od 65 do 83 rokov (priemerný vek u žien 69 rokov, u mužov 74) s mladými subjektmi vo vekovom rozmedzí 20 až 40 rokov (priemerný vek u žien 29 rokov, u mužov 25). AUC bola o 29% vyššia u starších ako u mladých jedincov, predovšetkým kvôli rozdielom vo funkcii obličiek a hmotnosti. Po úprave o rozdiely v klírense kreatinínu a telesnej hmotnosti vykazovali starší jedinci vyššiu AUC. Vysokú o 12,5% mladých jedincov . Populačná farmakokinetická analýza vrátane pacientov vo veku 16 až 75 rokov nepreukázala, že vek významne ovplyvňuje farmakokinetiku entekaviru.
ZávodPopulačná farmakokinetická analýza nepreukázala, že rasa významne ovplyvňuje farmakokinetiku entekaviru. Závery je však možné vyvodiť iba pre belošské a ázijské skupiny, pretože subjektov z iných kategórií bolo príliš málo.
Pediatrická populáciaFarmakokinetické fázy entekaviru v rovnovážnom stave boli hodnotené (štúdia 028) u HBeAg pozitívnych pediatrických pacientov vo veku 2 až 18 rokov s kompenzovaným ochorením pečene, z ktorých 24 nebolo nikdy liečených nukleozidmi a 19 bolo predtým liečených lamivudínom. Expozícia entekaviru u subjektov, ktoré predtým neužívali nukleozidy a ktoré dostávali dennú dávku entekaviru 0,015 mg / kg až do maximálne 0,5 mg, bola podobná expozícii dosiahnutej u dospelých, ktorí dostávali dennú dávku 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) a Cmin u týchto subjektov boli 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml, respektíve 0,28 ng / ml.
Expozícia entekaviru u subjektov predtým liečených lamivudínom a dostávajúcich dennú dávku entekaviru 0,030 mg / kg až do maximálnej dávky 1,0 mg bola podobná expozícii dosiahnutej u dospelých, ktorí dostávali dennú dávku 1,0 mg. Cmax, AUC (0-24) a Cmin u týchto subjektov boli 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml, respektíve 0,47 ng / ml.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti -
V toxikologických štúdiách s opakovanými dávkami na psoch „bol pozorovaný reverzibilný perivaskulárny zápal centrálneho nervového systému. Tento zápal však nebol zistený pri dávkach 9 a 10 -krát vyšších ako u ľudí (pri podávaní dávok 0,5 a 1 mg) Tento účinok sa nevyskytlo v štúdiách opakovaných dávok u iných druhov vrátane opíc liečených entekavirom denne počas 1 roka v dávkach ≥ 100-násobok dávok podávaných ľuďom.
V reprodukčných toxikologických štúdiách, v ktorých sa zvieratám podával entekavir po dobu 4 týždňov, nebola pri vysokých dávkach u samcov ani samíc potkanov pozorovaná žiadna strata plodnosti. Zmeny semenníkov (semenotvorná tubulárna degenerácia) boli pozorované v toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov v dávkach ≥ 26 -násobok dávok podávaných ľuďom. Zmeny semenníkov neboli pozorované v 1 -ročnej opičej štúdii. U gravidných potkanov a králikov, ktorým bol podaný entekavir, žiadna skutočná úroveň embryotoxicity alebo toxicity pre matku nezodpovedala dávkam ≥ 21 -násobkom dávok podávaných ľuďom. Pri vysokých dávkach boli u potkanov pozorované nasledujúce účinky: toxicita pre matku, embryofetálna toxicita (resorpcia), zníženie telesnej hmotnosti plodu,
chvost a stavce, znížená osifikácia (stavcov, hrudných kostí a falangov) a extra bedrové stavce. Pri vysokých dávkach boli u králikov pozorované nasledujúce účinky: embryofetálna toxicita (resorpcia), znížená osifikácia (hyoidná kosť), zvýšenie počtu 13. rebier. V perinatálnej a postnatálnej štúdii na potkanoch to nebolo U potomkov neboli pozorované žiadne nežiaduce udalosti. V samostatnej štúdii, v ktorej bol entekavir podávaný v dávke 10 mg / kg gravidným a laktujúcim samiciam potkanov, bola pozorovaná fetálna expozícia entekaviru a sekrécia entekaviru v mlieku. U mladistvých potkanov liečených entekavirom od štvrtého do osemdesiateho dňa po narodení bola počas obdobia zotavenia (110-114 postnatálnych dní) pozorovaná mierne znížená odpoveď na akustické podnety, ale nie počas obdobia podávania pri hodnotách AUC ≥ 92-krát vyšších ako u ľudí v dávke 0,5 mg alebo ekvivalentnej pediatrickej dávke. Vzhľadom na rozsah expozície sa tento nález považuje za nepravdepodobný klinický význam.
Genotoxicita nebola pozorovaná ani v Amesovom teste mikrobiálnej mutagenity, ani v teste génovej mutácie buniek cicavcov, ani v teste transformácie embryonálnych buniek sýrskeho škrečka. Štúdia mikrojadier aj štúdia opravy DNA na potkanoch boli negatívne. Entecavir bol klastogénny v kultúrach ľudských lymfocytov v koncentráciách podstatne vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté v klinickom prostredí.
V dvojročných štúdiách karcinogenity: u samcov myší nárast prípadov rakoviny pľúc pri dávkach ≥ 4 a ≥ 2-násobok dávok u ľudí pri dávkach 0,5 mg, respektíve 1 mg. Vývoju nádoru predchádzala proliferácia pneumocytov v pľúcach, ktorá však nebola pozorovaná u potkanov, psov alebo opíc, čo naznačuje, že kľúčová udalosť vo vývoji rakoviny pľúc u myší je pravdepodobne druhovo špecifická. Nasledujúce účinky boli pozorované pri dlhodobom podávaní: nárast prípadov iných typov nádorov vrátane gliómu mozgu u samcov a samíc potkanov, rakoviny pečene u samcov myší, benígnych vaskulárnych nádorov u samíc myší a adenómov a karcinómov pečene u samíc potkanov. Nie je však možné stanoviť presný vplyv na hladiny. Predpovednosť takýchto pozorovaní u ľudí nie je známa.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE -
06.1 Pomocné látky -
Jadro tablety:
krospovidón
monohydrát laktózy
stearan horečnatý
mikrokryštalická celulóza
povidón
Obal tablety:
oxid titaničitý
hypromelóza
makrogol 400
Polysorbát 80 (E433)
06.2 Nekompatibilita “-
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti “-
2 roky
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie -
Blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaše:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C. Fľašu uchovávajte tesne uzavretú.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia -
Každý box obsahuje:
§ 30 x 1 filmom obalená tableta; 3 blistre po 10 x 1 filmom obalená tableta, každý Alu / Alu perforovaný jednodávkový blister alebo:
§ 90 x 1 filmom obalená tableta; 9 blistrov s 10 x 1 filmom obalenou tabletou, každý Alu / Alu perforovaný blister s jednotlivou dávkou
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 filmom obalených tabliet. Každý box obsahuje jednu fľašu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia a typy nádob.
06.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom -
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ „REGISTRÁCIE NA REGISTRÁCII“ -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Business Park Uxbridge
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO -
Blister: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Fľaša: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE -
Dátum prvej registrácie: 26. júna 2006
Dátum posledného obnovenia: 26. júna 2011
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU -
D.CCE, august 2014