Nepriame cholinomimetické lieky

Pozri tiež: priame cholinomimetiká

Nepriame cholín-mimetické lieky majú odlišný mechanizmus účinku, ktorý zahŕňa reverzibilný (terapeutický účinok) alebo ireverzibilný (toxický účinok) blok enzýmu zodpovedného za degradáciu acetylcholínu, aby sa zvýšila jeho koncentrácia na synaptickej úrovni; preto sme môžu ich definovať ako agonisty cholinergných receptorov.

Aby sme pochopili mechanizmus účinku tejto triedy liekov, je potrebné predovšetkým objasniť fungovanie enzýmu acetylcholínesterázy: má dve miesta, negatívne nabité, s ktorými interaguje katiónová časť acetylcholínu, a zodpovedné miesto esterázy na deacetyláciu acetylcholínu. Nepriame cholínové mimetiká majú teda katiónovú časť, ktorá interaguje s aniónovým miestom enziama, a funkčnú skupinu podobnú miestu esterázy; v závislosti od toho, akú funkčnú skupinu predstavujú, sú inhibítory cholínesterázy rozdelené na:

jednoduché alkoholy vybavené kvartérnou amóniovou skupinou, ktorá sa viaže na aktívne miesto enzýmu slabými väzbami (iónovými alebo vodíkovými), ako je edrofónium; komplex enzým-inhibítor nezahŕňa kovalentné väzby, preto odoláva krátky čas;
estery kyseliny karbamovej vybavené alkoholmi nesúcimi kvartérne amóniové skupiny alebo terciárne amínové skupiny, ako je neostigimin. Posledne menovaný podlieha hydrolýze podobnej acetylcholínu, aj keď kovalentná väzba karbamylovaného enzýmu je veľmi odolná (až 6 hodín); je to však vratný proces;
organické deriváty kyseliny fosforečnej (orgánové fosfáty), spočiatku sa viažu na enzým a sú hydrolyzované; výsledkom je fosforylovaný enzým na aktívnom mieste. Väzba fosfor-enzým je extrémne stabilná a hydrolýza trvá veľmi dlho (stovky hodín); Fosforylovaný enzým môže navyše prejsť procesom „starnutia“, čo znamená prerušenie jednej z dvoch väzieb kyslíka a fosforu inhibítora a ďalšie posilnenie väzby fosfor-enzým. Rýchlosť starnutia sa líši v závislosti od chemickej povahy fosfátového orgánu, napríklad nervové plyny, zložky najnebezpečnejších chemických zbraní, majú extrémne skrátenú dobu starnutia. Silne nukleofilné látky, ako napríklad pralidoxim, sú schopné štiepiť fosfor. -enzymová väzba, pokiaľ sa podávajú skôr, ako dôjde k starnutiu. Mnoho orgánových fosfátov je kvapalina rozpustná v tukoch, a preto je dobre absorbovaná pokožkou, pľúcami, gastrointestinálnym traktom a spojivkou; čo ich robí veľmi nebezpečnými pre ľudí, ale sú rovnako účinné ako insekticídy a pesticídy. Vzhľadom na značné trvanie účinku, ktoré degeneruje do toxického účinku, sú inhibítory orgánového fosforu niekedy definované ako nevratné inhibítory cholínesterázy, zatiaľ čo edrofónium a karbamáty by klesali do kategórie reverzibilných inhibítorov. Intoxikácia fosforečnými orgánmi má centrálne a periférne účinky: zmätenosť, kóma, zvýšené sekréty, hnačka, vracanie, spomalenie srdcovej činnosti, zúženie priedušiek, počiatočné vaskulárne fascikulácie a svalová paralýza; k smrti zvyčajne dochádza v dôsledku upchatia dýchacích svalov.

Hlavné terapeutické použitia priamych a nepriamych cholinergných agonistov sa týkajú:

terapia glaukómu, kde znižujú vnútroočný tlak kontrakciou ciliárneho svalu, čo uľahčuje odtok komorovej vody;
črevná a pooperačná atónia močového mechúra, v tomto prípade sa musí lekár najskôr uistiť, že neexistujú žiadne mechanické prekážky, pretože zvýšenie tlaku v trakte predchádzajúcom obštrukcii by mohlo viesť k perforácii;
ako antidotá v prípade otravy atropínom.

Inhibítory cholínesterázy sú tiež široko používané pri veľmi závažných ochoreniach, ako je myasténia a Alzheimerova choroba; v druhom prípade spomaľujú nástup demencie u pacienta zvýšením koncentrácie acetylcholínu v oblastiach mozgu zodpovedných za kognitívne funkcie. Myasténia je ochorenie neuromuskulárnych spojení kostrových svalov, pri ktorom autoimunitný proces vedie k poruche alebo deštrukcii nikotínových receptorov; inými slovami, svaly strácajú schopnosť sťahovať sa, preto platí podanie colino-mimetík, ktoré nepriamo zvyšujú koncentráciu Ach.
Najčastejšími vedľajšími účinkami súvisiacimi s používaním colino-mimetických liekov je nadmerná stimulácia muskarínových receptorov, preto sú charakterizované: hnačkou, veľkým potením, miózou, nevoľnosťou a nutkaním na močenie.