Depresia a neurotransmitery
Depresia je závažné psychické ochorenie, ktoré postihuje mnoho ľudí. Zahŕňa náladu, myseľ a telo pacientov, ktorí sa cítia beznádejne a prežívajú pocit beznádeje, zbytočnosti a bezmocnosti.
Neurotransmitery sú syntetizované v presynaptickom nervovom zakončení, uložené vo vezikulách a nakoniec uvoľnené v synaptickej stene (priestor medzi zakončením presynaptického a postsynaptického nervu) v reakcii na určité podnety.
Po uvoľnení z ložísk monoamíny interagujú s vlastnými receptormi - presynaptickými aj postsynaptickými -, aby vykonali svoju biologickú aktivitu.
Týmto spôsobom je umožnený prenos nervového impulzu z jedného neurónu na druhý.
Po vykonaní svojej funkcie sú monoamíny zachytené špecifickými transportérmi a vrátené späť do presynaptického nervového zakončenia.
V tomto mieste zasahuje monoaminooxidáza (alebo MAO), čo sú enzýmy zodpovedné za metabolizmus a degradáciu monoamínov.
Inhibítory monoaminooxidázy (alebo IMAO) sú schopné tieto enzýmy blokovať; týmto spôsobom zvyšujú koncentráciu - a tým aj aktivitu - monoaminergických neurotransmiterov. Toto zvýšenie spôsobuje zlepšenie depresívnej patológie.
História
K objavu IMAO došlo náhodou, vďaka vývoju derivátov liečiva používaného na liečbu tuberkulózy, izoniazidu (hydrazidu kyseliny nikotínovej).
Hyproniazid - chemická štruktúra
Prvým syntetizovaným analógom izoniazidu bol „iproniazid. V priebehu fáz klinického skúšania tohto derivátu bolo zaznamenané značné zlepšenie nálady u pacientov trpiacich tuberkulózou, avšak iproniazid bol v terapeutických dávkach potrebných na dosiahnutie „antituberkulózneho účinku aj antidepresíva“ zistený ako hepatotoxický.
Zistenie antidepresívneho účinku iproniazidu však dalo impulz k hľadaniu nových inhibítorov monoaminooxidázy. Tento impulz viedol k syntéze derivátov hydrazínu a derivátov nehydrazínu s nižšou toxicitou ako iproniazid.
Klasifikácia
Klasifikácia inhibítorov monoaminooxidázy sa môže uskutočniť v zásade dvoma spôsobmi.
Prvá subdivízia je tá, ktorá rozdeľuje MAOI na:
- Deriváty hydrazínuako fenelzín;
- Nehydrazínové derivátyako je tranicylpromín, chlorgilín a selegilín.
Druhá klasifikácia je tá, ktorá sa vykonáva na základe selektivity alebo nie voči rôznym izoformám monoaminooxidázy.
V skutočnosti sú známe dve izoformy MAO, monoaminooxidáza typu A (MAO-A) a typu B (MAO-B).
MAO-A a MAO-B sa líšia svojou špecifickosťou pre určité substráty a rozdielnou distribúciou v tkanivách organizmu. Na základe tohto rozdelenia môžeme teda rozlíšiť:
- Neselektívne a ireverzibilné inhibítory MAOako fenelzín a tranicylpromín;
- Selektívne inhibítory MAO-A, ako je moklobemid;
- Selektívne inhibítory MAO-B, ako je selegilín. Tento liek sa však toľko nepoužíva na liečbu depresie, ale na liečbu Parkinsonovej choroby, ktorá sa vyznačuje zníženým dopaminergickým prenosom centrálne, v nigrostriatálnych oblastiach.
Mechanizmus akcie
Monoaminooxidázy sú enzýmy nachádzajúce sa predovšetkým v nervových tkanivách, pečeni a pľúcach.
Ich úlohou je katalyzovať oxidačnú deamináciu (tj. Elimináciu aminoskupín) niektorých endogénnych substrátov (monoamínov) vrátane adrenalínu, noradrenalínu, serotonínu, dopamínu, tyramínu a fenyletylamínu.
Ako bolo uvedené, sú známe dve izoformy monoaminooxidázy, MAO-A a MAO-B, ktoré sa líšia svojou špecifickosťou pre konkrétne monoamíny a distribúciou v rôznych tkanivách.
- MAO-A sú selektívnejšie pre metabolizmus norepinefrínu a serotonínu.
- MAO-B, na druhej strane, vykazujú väčšiu selektivitu pre metabolizmus tyramínu a dopamínu.
Ostatné monoamíny sú metabolizované oboma izoformami bez zvláštnej selektivity.
Bez ohľadu na typ inhibovanej enzymatickej izoformy je mechanizmus účinku MAOI vždy rovnaký. Tieto lieky sú schopné inhibovať monoaminooxidázu, čím zabraňujú metabolizmu a degradácii endogénnych monoamínov.
Ak monoamíny nie sú metabolizované, ich koncentrácia sa zvyšuje; preto sa zvyšuje aj ich biologická aktivita. To vedie k zlepšeniu depresívnej patológie.
Pred vykonaním svojho farmakologického účinku však MAOI môžu potrebovať prvé obdobie latencie v rozmedzí od niekoľkých dní do niekoľkých mesiacov.
Na druhej strane, keď je antidepresívny účinok spustený, môže pretrvávať aj niekoľko týždňov po prerušení terapie.
