Účinné látky: Leflunomid
Arava 10 mg filmom obalené tablety
Príbalové letáky Arava sú k dispozícii pre veľkosti balení:- Arava 10 mg filmom obalené tablety
- Arava 20 mg filmom obalené tablety
- Arava 100 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Arava? Načo to je?
Arava patrí do skupiny liekov nazývaných antireumatiká. Obsahuje účinnú látku leflunomid.
Arava sa používa na liečbu dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou alebo aktívnou psoriatickou artritídou.
Medzi príznaky reumatoidnej artritídy patrí zápal kĺbov, opuch, ťažkosti s pohybom a bolesť. Medzi ďalšie príznaky, ktoré môžu postihnúť celé telo, patrí nechutenstvo, horúčka, strata sily a anémia (znížený počet červených krviniek).
Príznaky aktívnej psoriatickej artritídy zahŕňajú zápal kĺbov, opuch, ťažkosti s pohybom, bolesť a škvrny na červenej šupinatej koži (kožné lézie).
Kontraindikácie Kedy by sa Arava nemala používať
Neužívajte Aravu:
- ak ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid (obzvlášť závažnú kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými škvrnami na koži alebo pľuzgierikmi, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- ak máte akékoľvek problémy s pečeňou,
- ak máte závažné alebo stredne závažné problémy s obličkami,
- ak máte extrémne nízky počet bielkovín v krvi (hypoproteinémia),
- ak trpíte akýmkoľvek problémom, ktorý ovplyvňuje váš imunitný systém (napríklad AIDS),
- ak máte akýkoľvek problém s kostnou dreňou alebo ak je počet červených alebo bielych krviniek nízky alebo ak je počet krvných doštičiek v krvi nízky,
- ak máte závažnú infekciu,
- ak ste tehotná, chcete otehotnieť alebo dojčíte.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Aravu
Predtým, ako začnete užívať Aravu, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru
- ak ste niekedy trpeli intersticiálnym ochorením pľúc.
- ak ste niekedy mali tuberkulózu alebo ste boli v blízkom kontakte s niekým, kto má alebo mal tuberkulózu. Váš lekár vám môže urobiť testy, aby zistil, či máte tuberkulózu.
- ak ste muž a plánujete splodiť dieťa. Pretože nemožno vylúčiť, že Arava p prechádza do spermy, počas liečby Aravou sa má používať spoľahlivá metóda antikoncepcie. ,
Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, by mali kontaktovať svojho lekára, ktorý im môže odporučiť, aby prestali užívať Aravu a užívali určité lieky na rýchle a dostatočné odstránenie Aravy z tela. Potom im urobí krvný test, aby sa ubezpečil, že Arava bola dostatočne účinná. odstránené z tela a nakoniec bude musieť počkať najmenej ďalšie 3 mesiace, než sa začne rozmnožovať.
Arava môže len zriedka spôsobiť problémy s krvou, pečeňou, pľúcami alebo nervami v rukách alebo nohách. Arava môže tiež spôsobiť niektoré závažné alergické reakcie (vrátane liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi [DRESS]) alebo zvýšiť výskyt závažných infekcií. Viac informácií nájdete v časti 4 (Možné vedľajšie účinky).
DRESS syndróm začína príznakmi podobnými chrípke a vyrážkou na tvári, potom rozsiahlou vyrážkou s horúčkou, zvýšenými hladinami pečeňových enzýmov a typom bielych krviniek (eozinofíliou) v krvných testoch a rozšírením lymfatických uzlín.
Skôr ako začnete užívať Aravu a počas liečby, váš lekár vám v pravidelných intervaloch predpíše krvné testy na sledovanie krvných buniek a pečene. Váš lekár vám bude tiež pravidelne kontrolovať krvný tlak, pretože Arava môže spôsobiť zvýšenie vášho krvného tlaku.
Deti a dospievajúci
Arava sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Aravy
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Patria sem lieky kúpené bez lekárskeho predpisu.
Tieto informácie sú obzvlášť dôležité, ak užívate:
- iné lieky na liečbu reumatoidnej artritídy, ako sú antimalariká (napr. chlorochin a hydroxychlorochin), soli zlata podávané intramuskulárne alebo perorálne, dpenicilamín, azatioprin a iné imunosupresíva (napr. metotrexát), pretože tieto kombinácie sa neodporúčajú,
- warfarín a ďalšie perorálne lieky používané na riedenie krvi, pretože je potrebné monitorovanie, aby sa znížilo riziko vedľajších účinkov tohto lieku
- teriflunomid pre roztrúsenú sklerózu
- repaglinid, pioglitazón, nateglinid alebo rosiglitazón na liečbu cukrovky
- daunorubicín, doxorubicín, paklitaxel alebo topotekán na liečbu rakoviny
- duloxetín na depresiu, inkontinenciu moču alebo ochorenie obličiek u diabetikov
- alosetron na liečbu ťažkej hnačky
- teofylín na astmu
- tizanidín, na uvoľnenie svalov
- perorálne kontraceptíva (obsahujúce etinylestradiol a levonorgestrel)
- cefaclor, benzylpenicilín (penicilín G), ciprofloxacín na liečbu infekcií
- indometacín, ketoprofén na bolesť alebo zápal
- furosemid na liečbu srdcových chorôb (diuretikum, pilulka na močenie)
- zidovudín na infekciu HIV
- rosuvastatín, simvastatín, atorvastatín, pravastatín na hypercholesterolémiu (vysoký cholesterol)
- sulfasalazín na zápalové ochorenie čriev alebo reumatoidnú artritídu
- liek nazývaný cholestyramín (ktorý sa používa na zníženie hladiny cholesterolu) alebo aktívne uhlie, pretože tieto lieky môžu znížiť množstvo Aravy absorbovanej telom,
Ak už užívate nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a / alebo kortikosteroidy, môžete ich užívať aj po začatí liečby Aravou.
Očkovanie
Ak musíte byť očkovaný, požiadajte o radu lekára. Počas užívania Aravy a počas určitého časového obdobia po ukončení liečby by ste nemali byť očkovaní.
Arava s jedlom, nápojmi a alkoholom
Aravu je možné užívať s jedlom alebo bez jedla.
Počas užívania Aravy sa odporúča nepiť alkohol. Pitie alkoholu počas užívania Aravy môže zvýšiť pravdepodobnosť poškodenia pečene.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Aravu, ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná. Ak ste tehotná alebo ak otehotniete počas liečby Aravou, riziko narodenia dieťaťa s vážnymi vrodenými chybami sa zvýši. Ženy v plodnom veku nemajú užívať Aravu bez použitia spoľahlivých antikoncepčných opatrení.
Ak plánujete otehotnieť po ukončení liečby Aravou, je dôležité, aby ste o tom vopred informovali svojho lekára, pretože si musí byť istý, že pred pokusom o tehotenstvo boli z vášho tela odstránené všetky stopy Aravy. Eliminácia Aravy. Môže trvajú dva roky, ktoré je možné skrátiť na niekoľko týždňov užívaním určitých liekov, ktoré urýchľujú odstraňovanie Aravy z vášho tela.
V oboch prípadoch, než otehotniete, krvné testy musia potvrdiť, že Arava bola z vášho tela dostatočne odstránená a potom musíte počkať ešte ďalší mesiac.
Ak chcete získať ďalšie informácie o laboratórnych testoch, kontaktujte svojho lekára.
Ak máte podozrenie, že ste tehotná počas liečby Aravou alebo dva roky po jej ukončení, musíte o tom ihneď informovať svojho lekára, ktorý zabezpečí vykonanie tehotenského testu. Ak to potvrdí, že ste tehotná, lekár vám odporučí liečba niektorými liekmi na rýchle a dostatočné odstránenie Aravy z vášho tela, čím sa zníži riziko pre vaše dieťa.
Neužívajte Aravu počas dojčenia, pretože leflunomid prechádza do materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Arava vo vás môže vyvolať pocit nestability a tento pocit môže narušiť vašu schopnosť koncentrácie a reakcie. V takom prípade neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.
Arava obsahuje laktózu.
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Aravu: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.
Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom. Počiatočná dávka Aravy je obvykle jedna 100 mg tableta jedenkrát denne počas prvých troch dní. Následne väčšina pacientov potrebuje:
- na reumatoidnú artritídu: denná dávka 10 alebo 20 mg Aravy v závislosti od závažnosti ochorenia.
- pre psoriatickú artritídu: denná dávka 20 mg Aravy.
Tabletu užite celú a zapite dostatočným množstvom vody.
Môže trvať asi 4 týždne alebo viac, kým začnete pociťovať zlepšenie svojho stavu. U niektorých pacientov môže dôjsť k ďalšiemu zlepšeniu aj po 4-6 mesiacoch liečby.
Arava sa spravidla užíva dlhodobo.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Aravy
Ak použijete viac Aravy, ako máte
Ak užijete viac Aravy, ako máte, kontaktujte svojho lekára alebo sa pokúste získať inú lekársku pomoc. Ak je to možné, vezmite si tablety alebo balenie so sebou a ukážte to lekárovi.
Ak zabudnete užiť Aravu
Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju hneď, ako si spomeniete, pokiaľ nie je takmer čas na ďalšiu dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Arava
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Prestaňte užívať Aravu a ihneď kontaktujte svojho lekára:
- ak ste pociťovali mdloby, točili ste sa hlava alebo ste mali závrat alebo ste mali problémy s dýchaním, pretože tieto príznaky môžu naznačovať závažnú alergickú reakciu,
- ak ste mali vredy na koži alebo v ústach, pretože tieto príznaky môžu naznačovať závažné alergické reakcie, niekedy dokonca smrteľné (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi [DRESS]), pozri odsek 2.
Ak sa u vás vyskytne:
- bledosť, únava alebo podliatiny, pretože to môže naznačovať krvné poruchy spôsobené nerovnováhou medzi rôznymi druhmi buniek, ktoré tvoria krv,
- únava, bolesť brucha alebo žltačka (zožltnutie očí alebo kože), pretože tieto prejavy môžu naznačovať vážne stavy, ako je zlyhanie pečene, ktoré môže byť smrteľné,
- akékoľvek príznaky infekcie, ako je horúčka, bolesť hrdla alebo kašeľ, pretože tento liek môže zvýšiť výskyt závažných infekcií, ktoré môžu byť život ohrozujúce,
- kašeľ alebo problémy s dýchaním, pretože tieto môžu naznačovať zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc),
- neobvyklé mravčenie, slabosť alebo bolesť v rukách alebo nohách, pretože tieto môžu naznačovať nervové problémy (periférna neuropatia).
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)
- mierny pokles počtu bielych krviniek (leukopénia),
- stredne závažné alergické reakcie,
- strata chuti do jedla, zníženie telesnej hmotnosti (zvyčajne nie je významné),
- únava (asténia),
- bolesť hlavy, závraty,
- abnormálne pocity na koži, ako je mravčenie (parestézia),
- mierne zvýšenie krvného tlaku,
- hnačka,
- nevoľnosť, vracanie,
- zápal úst alebo vredy v ústach,
- bolesť brucha,
- zvýšenie hodnôt niektorých pečeňových testov,
- zvýšené vypadávanie vlasov,
- ekzém, suchá koža, začervenanie, svrbenie, zápal šliach (bolesť spôsobená zápalom pošvy, ktorá pokrýva šľachy zvyčajne na chodidlách alebo rukách),
- zvýšenie niektorých krvných enzýmov (kreatínfosfokinázy),
- nervové problémy v rukách alebo nohách (periférna neuropatia).
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
- zníženie počtu červených krviniek (anémia) a zníženie počtu krvných doštičiek (trombocytopénia),
- zníženie hladiny draslíka v krvi,
- úzkosť,
- poruchy chuti,
- žihľavka (svrbivé začervenanie),
- pretrhnutie šľachy,
- zvýšenie hladín tukov v krvi (cholesterol a triglyceridy),
- zníženie hladiny fosfátov v krvi.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí)
- zvýšenie počtu krviniek nazývaných eozinofily (eozinofília); mierne zníženie počtu bielych krviniek (leukopénia); zníženie počtu všetkých krviniek (pancytopénia),
- zvýšený krvný tlak,
- zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc)
- zvýšenie niektorých hodnôt funkcie pečene, ktoré môže viesť k závažným klinickým stavom, ako je hepatitída a žltačka,
- závažné infekcie nazývané sepsa, ktoré môžu byť smrteľné,
- zvýšenie niektorých enzýmov v krvi (laktátdehydrogenáza).
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí)
- výrazný pokles niektorých bielych krviniek (agranulocytóza),
- závažné a potenciálne závažné alergické reakcie,
- zápal malých ciev (vaskulitída, vrátane nekrotizujúcej kožnej vaskulitídy),
- zápal pankreasu (pankreatitída),
- závažné poškodenie pečene, ako je zlyhanie pečene alebo nekróza, ktoré môžu byť smrteľné,
- závažné, niekedy smrteľné reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém).
Ďalšie vedľajšie účinky, ako je zlyhanie obličiek, znížené hladiny kyseliny močovej v krvi, mužská neplodnosť (ktorá je reverzibilná po ukončení liečby týmto liekom), kožný lupus (charakterizovaný vyrážkou / erytémom oblastí pokožky vystavených svetlu), psoriáza (nástup alebo zhoršenie) ) a DRESS sa môžu vyskytnúť s neznámou frekvenciou.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša: Uchovávajte nádobu tesne uzavretú
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo Arava obsahuje
- Účinnou látkou je leflunomid. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.
- Ďalšie zložky sú: kukuričný škrob, povidón (E1201), krospovidón (E1202), bezvodý koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát (E470b) a monohydrát laktózy v jadre tablety, ako aj mastenec (E553b), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171) a makrogol 8000 v povlaku.
Opis toho, ako vyzerá Arava a obsah balenia
Arava 10 mg filmom obalené tablety sú biele až takmer biele a okrúhle. Potlač na jednej strane: ZBN.
Tablety sú balené v blistroch alebo fľašiach.
K dispozícii sú balenia po 30 a 100 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY ARAVA 10 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna tableta obsahuje 78 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Okrúhle, biele až sivobiele filmom obalené tablety s vyrazeným ZBN na jednej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Leflunomid je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s:
• aktívna reumatoidná artritída, ako antireumatikum schopné modifikovať priebeh ochorenia (DMARD - chorobu modifikujúce antireumatikum),
• aktívna psoriatická artritída.
Nedávna alebo súbežná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD (napr. Metotrexát) môže viesť k zvýšenému riziku závažných nežiaducich reakcií; pred začatím liečby leflunomidom je preto potrebné starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika.
Okrem toho prechod z leflunomidu na iné DMARD bez dodržania postupu vymývania (pozri časť 4.4) môže tiež zvýšiť riziko závažných nežiaducich reakcií aj dlho po tomto prechode.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba má byť zahájená a pod dohľadom špecialistov so skúsenosťami s liečbou reumatoidnej artritídy a psoriatickej artritídy.
Súčasne a s rovnakou frekvenciou by sa mala kontrolovať alanínaminotransferáza (ALT) alebo sérová glutamová pyruvová transamináza (SGPT) a kompletný krvný test vrátane diferencovaného vzorca leukocytov a počtu krvných doštičiek:
• pred začatím liečby leflunomidom,
• každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov terapie, napr
• potom každých 8 týždňov (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
• Reumatoidná artritída: Liečba leflunomidom sa zvyčajne začína úvodnou dávkou 100 mg jedenkrát denne počas 3 dní. Vyhnutie sa nasycovacej dávke môže znížiť riziko nežiaducich reakcií (pozri časť 5.1).
Odporúčaná udržiavacia dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denne v závislosti od závažnosti (aktivity) ochorenia.
• Psoriatická artitída: Liečba leflunomidom začína úvodnou dávkou 100 mg jedenkrát denne počas 3 dní.
Odporúčaná udržiavacia dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denne (pozri časť 5.1).
Terapeutický účinok sa zvyčajne dostaví po 4-6 týždňoch liečby a môže sa ďalej zvýšiť do 4-6 mesiacov.
U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek sa nepredpokladá žiadna úprava dávky.
U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Arava sa neodporúča u pacientov mladších ako 18 rokov, pretože účinnosť a bezpečnosť pri juvenilnej reumatoidnej artritíde (ARJ) nebola stanovená (pozri časti 5.1 a 5.2).
Spôsob podávania
Tablety Aravy sa majú užívať celé s dostatočným množstvom tekutiny. Rozsah absorpcie leflunomidu nie je ovplyvnený príjmom potravy.
04.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo (obzvlášť na Stevensov-Johnsonov syndróm v anamnéze, toxickú epidermálnu nekrolýzu, multiformný erytém) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Pacienti s hepatálnou insuficienciou.
• Pacienti s ťažkou imunodeficienciou (napr. AIDS).
• Pacienti s významne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo s ťažkou anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou s etiológiou inou ako reumatoidná artritída alebo psoriatická artritída.
• Pacienti so závažnými infekciami (pozri časť 4.4).
• Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou, pretože v tejto skupine pacientov nie sú k dispozícii dostatočné klinické skúsenosti.
• P.pacienti s ťažkou hypoproteinémiou, napríklad s nefrotickým syndrómom.
• Tehotné ženy alebo ženy v plodnom veku, ktoré počas liečby leflunomidom nepoužívajú spoľahlivé metódy antikoncepcie. Po prerušení liečby leflunomidom je gravidita kontraindikovaná, kým plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu nepresiahnu 0,02 mg / l (pozri časť 4.6). Pred začatím liečby leflunomidom sa odporúča vylúčiť tehotenstvo.
• Dojčiace ženy (pozri časť 4.6).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Súbežné podávanie DMARD, hepatotoxických alebo hematotoxických (napr. Metotrexát) sa neodporúča.
Aktívny metabolit leflunomidu A771726 má dlhý polčas, zvyčajne 1 až 4 týždne. Môžu sa vyskytnúť závažné vedľajšie účinky (napr. Hepatotoxicita, hematotoxicita alebo alergické reakcie, pozri nižšie), aj keď bola liečba leflunomidom ukončená. Preto keď dôjde k takýmto toxickým reakciám alebo ak je z akéhokoľvek iného dôvodu nevyhnutné rýchlo odstrániť A771726 z tela, je potrebné dodržať postup vymývania. Tento postup sa môže opakovať, ak je to klinicky nevyhnutné.
Postupy vymývania a ďalšie odporúčané opatrenia v prípade plánovaného alebo neočakávaného tehotenstva nájdete v časti 4.6.
Hepatálne reakcie
Pri liečbe leflunomidom boli hlásené zriedkavé prípady závažného poškodenia pečene vrátane smrteľných. Mnoho z týchto prípadov sa vyskytlo počas prvých 6 mesiacov liečby. Súčasná liečba inými hepatotoxickými liekmi bola často prítomná. Považuje sa za nevyhnutné, aby sa dôsledne dodržiavali kontrolné odporúčania.
Hladiny ALT (SGPT) sa majú skontrolovať pred začatím liečby leflunomidom a pri rovnakej frekvencii ako pri kompletnom krvnom teste (každé 2 týždne) počas prvých 6 mesiacov terapie a potom každých 8 týždňov.
Pri zvýšení ALT (SGPT) na 2 až 3 -násobok hornej hranice normálu treba zvážiť zníženie dávky Aravy z 20 na 10 mg a vykonávať týždenné monitorovanie. Ak zvýšenie ALT (SGPT) vyššie ako 2 -násobok hornej hranice normálu pretrváva alebo ak je zvýšenie vyššie ako 3 -krát, leflunomid sa má vysadiť a začať vymývací postup. Po ukončení liečby leflunomidom sa odporúča vykonávať monitorovanie pečeňových enzýmov, kým sa hladiny pečeňových enzýmov normalizujú.
Vzhľadom na možnosť zvýraznenia hepatotoxických účinkov sa počas liečby leflunomidom odporúča zdržať sa príjmu alkoholických nápojov.
Pretože sa aktívny metabolit leflunomidu, A771726, silne viaže na plazmatické proteíny a je eliminovaný hepatálnym metabolizmom a biliárnou sekréciou, plazmatické hladiny A771726 sa môžu u pacientov s hypoproteinémiou zvýšiť. Arava je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou alebo hepatálnou insuficienciou (pozri časť 4.3).
Hematologické reakcie
V spojení s hladinami ALT by sa mal vykonať kompletný krvný test vrátane leukocytového vzorca a krvných doštičiek pred začiatkom liečby, ako aj každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov terapie a potom každých 8 týždňov.
U pacientov s už existujúcou anémiou, leukopéniou a / alebo trombocytopéniou, ako aj u pacientov s poruchou funkcie kostnej drene alebo u tých, u ktorých existuje riziko potlačenia aktivity kostnej drene, je riziko hematologických zmien zvýšené. Má sa zvážiť premývanie (pozri nižšie) na zníženie plazmatických hladín A771726.
V prípade závažných krvných reakcií vrátane pancytopénie sa má Arava a akákoľvek iná súbežná myelosupresívna liečba prerušiť a začať vymývací proces Arava.
Spojenie s inými ošetreniami
Použitie leflunomidu s antimalarikami používanými pri reumatických ochoreniach (napr. Chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárne alebo orálne podávaným zlatom, D-penicilamínom, azatioprinom a inými imunosupresívami vrátane inhibítorov TNF-alfa nie je metotrexát, pozri časť 4.5). Riziko spojené s kombinovanou liečbou, najmä pri dlhodobej liečbe, nie je známe. Pretože taká terapia môže spôsobiť aditívnu alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato- alebo hematotoxicitu), spojenie s iným DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.
Pri podávaní leflunomidu s inými liekmi, ako sú NSAID metabolizované CYP2C9, ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid, je potrebná opatrnosť.
Prechod na iné terapie
Pretože leflunomid zostáva v tele dlhší čas, prechod na iný DMARD (napr. Metotrexát) bez vykonania postupu vymývania (pozri nižšie) môže zvýšiť možnosť návykových rizík dokonca aj dlhý čas po substitúcii (t.j. kinetika interakcií, orgánová toxicita).
Podobne nedávna liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi (napr. Metotrexát) môže viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov; začatie liečby leflunomidom by sa preto malo starostlivo zvážiť z hľadiska týchto prínosov / rizík a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča veľmi starostlivé sledovanie.
Kožné reakcie
V prípade ulceróznej stomatitídy sa má podávanie leflunomidu prerušiť.
U pacientov užívajúcich leflunomid boli hlásené veľmi zriedkavé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Hneď ako sú pozorované kožné a / alebo slizničné reakcie, ktoré vyvolávajú podozrenie na také závažné reakcie, Arava a iné ošetrenia potenciálne súvisiace s takýmito reakciami sa majú prerušiť a okamžite začať postup vymývania leflunomidu. Kompletné je v takýchto prípadoch nevyhnutné opätovné vystavenie leflunomidu je v takýchto prípadoch kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Po použití leflunomidu bola hlásená pustulárna psoriáza a zhoršenie psoriázy.Ukončenie liečby možno zvážiť v súvislosti s pacientovou chorobou a anamnézou.
Infekcie
O imunosupresívnych liekoch - ako je leflunomid - je známe, že predisponujú pacientov k nebezpečenstvu infekcií vrátane oportúnnych infekcií.V prírode sa môžu vyskytnúť závažnejšie infekcie, a preto si môžu vyžadovať včasnú a agresívnu liečbu. V prípade závažnej a nekontrolovanej infekcie môže byť potrebné prerušiť liečbu leflunomidom a zaviesť zrýchlený eliminačný postup, ako je popísané nižšie.
U pacientov užívajúcich leflunomid súbežne s inými imunosupresívami boli hlásené zriedkavé prípady progresívnej multiformnej leukoencefalopatie (PML).
Musí sa vziať do úvahy riziko tuberkulózy. U pacientov s inými rizikovými faktormi tuberkulózy by sa mal vykonať tuberkulínový test.
Respiračné reakcie
Počas liečby leflunomidom boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Riziko tohto výskytu je vyššie u pacientov s anamnézou intersticiálneho ochorenia pľúc. Intersticiálna choroba pľúc je život ohrozujúce ochorenie, ktoré sa môže akútne vyskytnúť počas terapie. Pľúcne symptómy, ako je kašeľ a dyspnoe, môžu byť dôvodom na prerušenie liečby a na ďalšie vyšetrenie.
Periférna neuropatia
U pacientov užívajúcich Aravu boli hlásené prípady periférnej neuropatie. Väčšina pacientov sa zlepšila po „vysadení Aravy.“ V klinickom priebehu však bola „veľká variabilita, tj. U niektorých pacientov neuropatia ustúpila a niektorí pacienti mali trvalé symptómy. Vek nad 60 rokov, súbežné neurotoxické lieky a cukrovka môžu zvýšiť riziko Ak sa u pacienta liečeného Aravou vyvinie periférna neuropatia, zvážte prerušenie liečby Aravou a vykonanie postupu eliminácie liečiva (pozri časť 4.4).
Krvný tlak
Krvný tlak sa má skontrolovať pred začatím liečby leflunomidom a pravidelne potom.
Plodenie (odporúčania pre mužov)
Mužských pacientov treba upozorniť na možnú fetálnu toxicitu sprostredkovanú mužmi. Počas liečby leflunomidom musí byť zaistená aj spoľahlivá antikoncepcia.
Neexistujú žiadne konkrétne údaje o riziku fetálnej toxicity sprostredkovanej mužmi. Na posúdenie tohto špecifického rizika sa však neuskutočnili žiadne pokusy na zvieratách. Aby sa minimalizovala akákoľvek možnosť rizika, pacient, ktorý má v úmysle vytvárať, musí prestať užívať leflunomid a súčasne užívať 8 g cholestyramínu 3 -krát denne počas 11 dní alebo 50 g prášku aktívneho uhlia 4 -krát denne počas 11 dní. .
Následne sa v oboch prípadoch prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia A771726. Plazmatickú koncentráciu A771726 je preto potrebné znova stanoviť po intervale najmenej 14 dní. Ak sú obe plazmatické koncentrácie nižšie ako 0,02 mg / l a po ďalšej čakacej dobe najmenej 3 mesiace, riziko fetálnej toxicity je veľmi nízke.
Postup vymývania
Má sa podať 8 g cholestyramínu 3 -krát denne. Alternatívne by sa malo podať 50 g práškového aktívneho uhlia 4 krát denne. Celkové vymývanie trvá obvykle 11 dní. Trvanie sa môže líšiť v závislosti od klinických alebo laboratórnych premenných.
Laktóza
Arava obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
V prípade nedávneho alebo súbežného použitia hepatotoxických alebo hematotoxických liekov alebo keď po liečbe leflunomidom nasleduje liečba takýmito liekmi bez prestávky (pozri tiež priebeh účinku v spojení s inou liečbou, pozri časť 4.4), môže dôjsť k zvýšeniu frekvencia nežiaducich účinkov, preto sa v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu odporúča dôslednejšie sledovanie pečeňových enzýmov a hematologických parametrov.
V štúdii na malom počte pacientov (n = 30), v ktorej sa podávanie leflunomidu (10-20 mg / deň) kombinovalo s podaním metotrexátu (10-25 mg / týždeň), sa zvýšila koncentrácia pečeňových enzýmov 2 až 3 -krát z 5 z 30 pacientov. Vo všetkých prípadoch boli tieto zvýšenia zvrátené pokračovaním v užívaní oboch liekov (2 prípady) alebo prerušením podávania leflunomidu (3 prípady). Pozorovalo sa viac ako 3 -násobné zvýšenie u 5 pacientov: tieto zvýšenia ustúpili s pokračovaním v príjme oboch liekov (2 prípady) alebo s prerušením podávania leflunomidu (3 prípady).
U pacientov s reumatoidnou artritídou neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10-20 mg / deň) a metotrexátom (10-25 mg / týždeň).
Odporúča sa, aby pacienti, ktorí dostávajú leflunomid, neboli liečení cholestyramínom alebo práškovým aktívnym uhlím, pretože to má za následok rýchle a významné zníženie plazmatickej koncentrácie A771726 (aktívny metabolit leflunomidu; pozri tiež časť 5). Verí sa, že mechanizmus zodpovedný za toto správanie je možné nájsť v prerušení enterohepatálnej recirkulácie a / alebo v gastrointestinálnej dialýze A771726.
Predchádzajúce podávanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) a / alebo kortikosteroidov môže pokračovať aj po začatí liečby leflunomidom.
Enzýmy zapojené do procesu metabolizmu leflunomidu a jeho metabolitov ešte nie sú presne známe. Štúdium in vivo o možnej interakcii s cimetidínom (látka, ktorá nešpecificky inhibuje cytochróm P450) nevykázala žiadnu významnú interakciu. Po súbežnom podaní jednorazovej dávky leflunomidu subjektom, ktoré dostávali viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450), dochádza k zvýšeniu píku boli pozorované koncentrácie A771726 približne 40% bez významných zmien v oblasti pod krivkou (AUC). Mechanizmus, ktorý určuje tento účinok, zatiaľ nie je známy.
Vzdelávanie in vitro naznačujú, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P4502C9 (CYP2C9). V klinických štúdiách neboli zistené žiadne obavy o bezpečnosť pri súbežnom podávaní s leflunomidom a NSAID metabolizovanými CYP2C9. Pri súbežnom podávaní leflunomidu s liekmi inými ako NSAID metabolizovanými sa odporúča opatrnosť prostredníctvom CYP2C9, ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, ktorá zahŕňala súbežné podávanie leflunomidu a trojfázového kontraceptíva na perorálne použitie obsahujúceho 30 mcg etinylestradiolu, nebolo pozorované žiadne zníženie antikoncepčnej aktivity vyššie uvedeného liečiva; farmakokinetické parametre A771726 boli v rámci očakávaných hodnôt.
Očkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti očkovania počas liečby leflunomidom. Očkovanie živými oslabenými vakcínami sa však neodporúča. Na podanie živej oslabenej vakcíny, aj keď po prerušení liečby Aravou, sa odporúča do úvahy predĺžený polčas leflunomidu.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Predpokladá sa, že aktívny metabolit leflunomidu, A771726, spôsobuje vážne vrodené chyby, ak sa podáva počas gravidity.
Arava je kontraindikovaná v gravidite (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a do 2 rokov po liečbe (pozri „Čakacia doba“ nižšie) alebo do 11 dní po liečbe (pozri nižšie skrátenú „vymývaciu dobu“).
Pacientka musí byť informovaná, že v prípade akéhokoľvek oneskorenia menštruačného toku alebo z akéhokoľvek iného dôvodu, ktorý naznačuje prebiehajúce tehotenstvo, musí okamžite informovať lekára, ktorý predpíše tehotenský test. Ak je to pozitívne, lekár a pacient by mali prediskutovať riziká, ktoré môžu byť s touto situáciou spojené. Je možné, že rýchle zníženie koncentrácie aktívneho metabolitu v krvi (vykonaním nižšie uvedeného postupu eliminácie liečiva), vykonané pri prvom oneskorení menštruačného toku, môže znížiť riziká pre plod z leflunomidu.
V malej prospektívnej štúdii u žien (n = 64), ktoré neúmyselne otehotneli počas liečby leflunomidom užívanej maximálne tri týždne po počatí a ktoré podstúpili postup eliminácie lieku, neboli pozorované žiadne významné rozdiely (p = 0,13) v celková miera závažných štrukturálnych defektov (5,4%) v porovnaní s oboma porovnávacími skupinami (4,2% v skupine s ochorením [n = 108] a 4,2% u zdravých dobrovoľníkov [n = 78]).
V prípade žien liečených leflunomidom, ktoré chcú otehotnieť, sa odporúča jeden z nasledujúcich postupov, aby sa zaistilo, že plod nie je vystavený toxickým koncentráciám A771726 (referenčná koncentrácia nižšia ako 0,02 mg / l).
Čakacia doba
Plazmatické hladiny A771726 môžu zostať dlhšie ako 0,02 mg / l. Koncentrácia môže klesnúť pod 0,02 mg / l približne 2 roky po ukončení liečby leflunomidom.
Po 2 rokoch čakania sa prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia A771726. Preto musí byť plazmatická koncentrácia A771726 stále stanovená po intervale najmenej 14 dní. Ak sú obe plazmatické koncentrácie nižšie ako 0,02 mg / l, nepredpokladá sa žiadne teratogénne riziko.
Ak potrebujete ďalšie informácie o vzorkách, ktoré sa majú analyzovať, kontaktujte držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri časť 7).
Postup vymývania
Po ukončení liečby leflunomidom:
• 8 g cholestyramínu sa má podávať 3 -krát denne počas 11 dní,
• Alternatívne by sa malo podávať 50 g práškového aktívneho uhlia 4 krát denne počas 11 dní.
Pri obidvoch postupoch vymývania je však potrebné overenie dvoma testami oddelenými najmenej 14 -dňovým intervalom a čakacím obdobím jeden a pol mesiaca medzi prvým dosiahnutím koncentrácie v plazme nižšou ako 0,2 mg / l a oplodnením. .
Ženy vo fertilnom veku treba upozorniť, že po prerušení liečby a pred rozhodnutím otehotnieť je potrebná 2 -ročná čakacia doba. Ak sa čakacie obdobie približne 2 roky s používaním spoľahlivých foriem antikoncepcie nepovažuje za možné., Prijatie možno odporučiť postup vymývania.
Cholestyramín aj práškové aktívne uhlie môžu ovplyvniť absorpciu estrogénov a progestogénov takým spôsobom, že počas postupu vymývania cholestyramínom alebo práškom z aktívneho uhlia nemusí byť zaručená spoľahlivá antikoncepcia s perorálnymi kontraceptívami, používanie alternatívnych metód antikoncepcie.
Čas kŕmenia
Štúdie na zvieratách naznačujú, že leflunomid alebo jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Dojčiace ženy by preto nemali užívať leflunomid.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
V prípade nežiaducich účinkov, ako sú závraty, môže byť pacientova schopnosť koncentrácie a pohotovej reakcie narušená. V týchto prípadoch sa pacienti musia zdržať vedenia vozidla a obsluhy strojov.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky leflunomidu sú: mierne zvýšenie krvného tlaku, leukopénia, parestézia, bolesť hlavy, závrat, hnačka, nauzea, vracanie, zmeny sliznice ústnej dutiny (napr. Aftózna stomatitída, vredy v ústach), bolesť brucha, zvýšená strata vlasov, ekzém , vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky), svrbenie, suchá koža, tenosynovitída, zvýšenie CPK, anorexia, strata hmotnosti (zvyčajne nie je významná), asténia, mierne alergické reakcie a zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (transaminázy (najmä ALT), menej často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubín).
Klasifikácia očakávaných hodnôt frekvencie:
veľmi časté (≥1 / 10); časté (≥ 1/100,
V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce účinky hlásené zostupne podľa závažnosti.
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: závažné infekcie vrátane sepsy, ktorá môže byť smrteľná.
Rovnako ako ostatné potenciálne imunosupresíva, leflunomid môže zvýšiť citlivosť na infekcie vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4). Preto sa môže zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy, bronchitídy a zápalu pľúc).
Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Použitie niektorých imunosupresív zvyšuje riziko vzniku zhubných nádorov, najmä lymfoproliferatívneho typu.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: leukopénia (leukocyty> 2 G / l)
Menej časté: anémia, mierna trombocytopénia (krvné doštičky
Zriedkavé: pancytopénia (pravdepodobne v dôsledku antiproliferatívneho mechanizmu), leukopénia (eozinofília leukocytov)
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza
Nedávne, súbežné alebo následné používanie potenciálne myelotoxických liekov môže byť spojené s vyšším rizikom hematologických účinkov
Poruchy imunitného systému
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: závažné anafylaktické / anafylaktoidné reakcie, vaskulitída vrátane nekrotizujúcej kožnej vaskulitídy
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: zvýšenie hodnôt CPK
Menej časté: hypokaliémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia
Zriedkavé: zvýšenie hodnôt LDH
Neznáme: hypourikémia
Psychické poruchy
Menej časté: úzkosť
Poruchy nervového systému
Časté: parestézia, bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia
Srdcové patológie
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku
Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane intersticiálnej pneumónie), ktoré môže byť smrteľné
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka, nevoľnosť, vracanie, zmeny sliznice ústnej dutiny (napr. Aftózna stomatitída, ulcerácia v ústach), bolesť brucha.
Menej časté: poruchy chuti
Veľmi zriedkavé: pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: zvýšené indexy funkcie pečene (transaminázy [najmä ALT], menej často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubín)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka / cholestáza
Veľmi zriedkavé: závažné poškodenie pečene, ako je zlyhanie pečene a akútna nekróza pečene, ktoré môžu byť smrteľné
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky), pruritus, suchá koža
Menej časté: urtikária
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Neznáme: kožný lupus erythematosus, pustulárna psoriáza alebo zhoršenie psoriázy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: tenosynovitída
Menej časté: pretrhnutie šľachy
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme: zlyhanie obličiek
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Neznáme: okrajový (reverzibilný) pokles koncentrácie spermií, celkového počtu spermií a rýchla progresívna pohyblivosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: anorexia, strata hmotnosti (zvyčajne nie je významná), asténia
04,9 Predávkovanie
Príznaky
Boli hlásené prípady chronického predávkovania u pacientov užívajúcich Aravu v denných dávkach až päťnásobku odporúčanej dennej dávky a boli hlásené prípady akútneho predávkovania u dospelých a detí. Vo väčšine hlásených prípadov predávkovania neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. Nežiaduce udalosti zodpovedajúce bezpečnostnému profilu leflunomidu boli: bolesť brucha, nauzea, hnačka, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, anémia, leukopénia, pruritus a vyrážka.
Liečba
V prípade predávkovania alebo toxicity sa odporúča použitie cholestyramínu alebo aktívneho uhlia na urýchlenie eliminácie lieku. Perorálne podanie cholestyramínu trom zdravým dobrovoľníkom v dávke 8 g trikrát denne počas 24 hodín znížilo plazmatické hladiny A771726 približne o 40% za 24 hodín a zo 49% na 65% za 48 hodín.
Aktívne uhlie (prášok v suspenzii) podávané orálne alebo nazogastrickou sondou (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) preukázateľne znižuje plazmatické koncentrácie A771726, aktívneho metabolitu leflunomidu, o 37% za 24 hodín a 48%. do 48 hodín.
Pokiaľ je to klinicky nevyhnutné, tieto postupy vymývania sa môžu opakovať.
Štúdie s hemodialýzou aj s CAPD (chronická ambulantná peritoneálna dialýza) naznačujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, nie je možné dialyzovať.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: látky so selektívnym imunosupresívnym účinkom.
ATC kód: L04AA13.
Ľudská farmakológia
Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi vlastnosťami.
Farmakológia zvierat
V experimentálnych modeloch reumatoidnej artritídy a iných autoimunitných chorôb a pri transplantáciách je leflunomid aktívny hlavne vtedy, ak sa podáva vo fáze senzibilizácie. Látka má vlastnosti imunomodulácie / imunosupresie, má antiproliferačný účinok a má protizápalové vlastnosti.
Leflunomid vykazuje svoje najlepšie ochranné účinky na zvieracích modeloch s autoimunitnými ochoreniami, ak sa podáva v počiatočnom štádiu progresie ochorenia.
In vivoleflunomid sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na aktívny A771726 in vitro a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.
Mechanizmus akcie
A771726, aktívny metabolit leflunomidu, inhibuje enzým ľudská dihydroorotát dehydrogenáza (DHODH) a vykazuje antiproliferatívnu aktivitu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Reumatoidná artritída
Účinnosť Aravy pri liečbe reumatoidnej artritídy bola preukázaná v 4 kontrolovaných štúdiách (jedna fáza II a tri fázy III). V štúdii fázy II, štúdii YU203, bolo 402 subjektov s reumatoidnou artritídou randomizovaných na placebo (n = 102), leflunomid 5 mg / deň (n = 95), 10 mg / deň (n = 101) alebo 25 mg / deň ( n = 104). Liečba trvala 6 mesiacov.
Všetci pacienti, ktorí dostávali leflunomid v štúdiách fázy III, dostávali počiatočnú dávku 100 mg počas 3 dní.
Štúdia MN301 randomizovala 358 subjektov s aktívnou reumatoidnou artritídou na liečbu leflunomidom 20 mg / deň (n = 133), sulfasalazínom 2 g / deň (n = 133) alebo placebom (n = 92). Liečba trvala 6 mesiacov.
Štúdia MN303 bola voliteľným 6-mesačným zaslepeným pokračovaním štúdie MN301 bez skupiny s placebom, aby sa získali 12-mesačné porovnateľné výsledky medzi leflunomidom a sulfasalazínom.
V štúdii MN302 bolo 999 subjektov s aktívnou reumatoidnou artritídou randomizovaných na liečbu leflunomidom 20 mg / deň (n = 501) alebo metotrexátom 7,5 mg / týždeň, zvýšeným na 15 mg / týždeň (n = 498). Prídavok folátu bol voliteľný a bol použitý iba u 10% pacientov Trvanie liečby bolo 12 mesiacov.
V štúdii US301 bolo 482 subjektov s aktívnou reumatoidnou artritídou randomizovaných na liečbu leflunomidom 20 mg / deň (n = 182), metotrexátom 7,5 mg / týždeň, zvýšeným na 15 mg / týždeň (n = 182) alebo placebom (n = 118 ). Všetci pacienti užívali folát 1 mg dvakrát denne. Liečba trvala 12 mesiacov.
Leflunomid v dennej dávke najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203, 20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší ako placebo pri znižovaní prejavov a symptómov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch placebom kontrolovaných štúdiách. Miera odpovede American College of Rheumatology (ACR) v štúdii YU203 bola 27,7% pri placebe, 31,9% pri 5 mg / deň, 50,5% pri 10 mg / deň a 54,5% pri 25 mg / deň leflunomidu. V štúdiách fázy III bola miera odpovede ACR na leflunomid 20 mg / deň oproti placebu 54,6% oproti 28,6% (štúdia MN301) a 49,4% oproti 26,3% (štúdia US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby bola miera odpovede podľa ACR u pacientov liečených leflunomidom bolo 52,3% (štúdie MN301 / 303), 50,5% (štúdia MN302) a 49,4% (štúdia US301) v porovnaní s 53,8% (štúdie MN301 / 303) u pacientov liečených sulfasalazínom a 64,8% (štúdia MN302) a 43,9% (štúdia US301) u pacientov liečených metotrexátom. V štúdii MN302 bol leflunomid významne menej účinný ako metotrexát. V štúdii US301 však nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel medzi leflunomidom a metotrexátom v parametroch primárnej účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom nebol pozorovaný žiadny rozdiel (štúdia MN301). Účinok liečby leflunomidom bol evidentný po 1 mesiaci, stabilizoval sa medzi 3 až 6 mesiacmi a pokračoval počas celej liečby.
Randomizovaná, dvojito zaslepená, paralelná skupina štúdií non-inferiority porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rôznych denných udržiavacích dávok leflunomidu, 10 mg a 20 mg. Z výsledkov je možné usúdiť, že výsledky účinnosti udržiavacej dávky 20 mg bolo priaznivejších, zatiaľ čo na druhej strane boli výsledky v oblasti bezpečnosti priaznivejšie pre udržiavaciu dávku 10 mg.
Pediatrická populácia
Leflunomid bol skúmaný v multicentrickej, kontrolovanej vs aktívnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii, do ktorej bolo zaradených 94 pacientov (47 na rameno) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy. Pacienti boli vo veku 3 až 17 rokov s aktívnou juartilnou reumatoidnou artritídou s polyartikulárnym priebehom, bez ohľadu na typ nástupu a predtým neboli liečení metotrexátom alebo leflunomidom. V tejto štúdii bola nasycovacia a udržiavacia dávka leflunomidu vypočítaná na základe troch hmotnostných kategórií: 40 Po 16 týždňoch liečby bol rozdiel v miere odpovede podľa definície zlepšenia pre juvenilnú reumatoidnú artitídu (DOI ≥30%) štatisticky významný (p = 0,02) v skupine s metotrexátom. U odpovedajúcich pacientov táto odpoveď pretrvávala 48 týždňov (pozri časť 4.2).
Profil vedľajších účinkov vyzeral podobne pri leflunomide a pri metotrexáte; dávka použitá u pacientov s nižšou hmotnosťou však viedla k relatívne nízkej expozícii (pozri časť 5.2). Tieto údaje neumožňujú odporučiť účinnú a bezpečnú dávku.
Psoriatická artritída
Účinnosť lieku Arava bola preukázaná v kontrolovanej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (3L01) u 188 pacientov so psoriatickou artritídou liečených 20 mg denne. Trvanie liečby bolo 6 mesiacov.
Leflunomid 20 mg denne bol významne lepší ako placebo pri znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou: PsARC (kritériá odpovede na liečbu psoriatickej artritídy) zistilo 59% respondérov v skupine liečenej leflunomidom oproti 29,7% v skupine s placebom po 6 mesiacoch ( p
Postmarketingové štúdie
Randomizovaná štúdia hodnotila klinickú účinnosť miery odpovede u nových pacientov s DMARD (n = 121) s počiatočnou RA, ktorí dostávali dvojito zaslepenú liečbu v dvoch paralelných skupinách buď 20 mg alebo 100 mg leflunomidu počas prvých troch dní liečby. po počiatočnej fáze nasledovalo otvorené udržiavacie obdobie troch mesiacov, počas ktorého obidve skupiny dostávali 20 mg leflunomidu denne. V skupine pacientov, ktorí dostávali liečbu nasycovacou dávkou, nebolo pozorované žiadne zvýšenie celkového prínosu. Údaje o bezpečnosti získané z obe liečebné skupiny boli v súlade so známym bezpečnostným profilom leflunomidu, avšak výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov a zvýšenia pečeňových enzýmov mal tendenciu byť vyšší u pacientov, ktorí dostali 100 mg nasycovaciu dávku leflunomidu.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Leflunomid sa rýchlo premieňa na svoj aktívny metabolit A771726 metabolizmom prvého prechodu (otvorenie kruhu), ktorý sa vyskytuje v črevnej stene a pečeni.
V štúdii s leflunomidom označeným 14C u troch zdravých dobrovoľníkov nebol v plazme, moči a stolici zistený žiadny nezmenený leflunomid. V iných štúdiách bol nález nemodifikovaného leflunomidu v plazme zriedkavý, a však v hladinách rádovo v ng / ml. Jediným rádioaktívne označeným metabolitom prítomným v plazme bol A771726. Tento metabolit je zodpovedný v podstate za celú plazmu. „Obchod s Aravou in vivo.
Absorpcia
Údaje o vylučovaní získané zo štúdie 14C naznačujú absorpciu najmenej 82-95% podanej dávky. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych hodnôt plazmatickej koncentrácie A771726 sa veľmi líši; maximálne plazmatické hladiny je možné pozorovať medzi 1 a 24 hodinami po jednorazovom podaní. Leflunomid sa môže podávať súbežne s jedlom, pretože stupeň absorpcie je po jedle a nalačno podobný. Vzhľadom na veľmi dlhý polčas A771726 (približne 2 týždne) v klinických skúšaniach sa na uľahčenie rýchleho podávania používala počas 3 dní nasycovacia dávka 100 mg. dosiahnutie ustálený stav koncentrácií A771726. Pri absencii nasycovacej dávky sa odhaduje, že na dosiahnutie rovnovážnych plazmatických koncentrácií je potrebné dávkovanie takmer 2 mesiace. Výsledky získané v štúdiách s podávaním opakovaných dávok pacientom s reumatoidnou artritídou ukázali, že farmakokinetické parametre A771726 vykazujú lineárny trend v rozsahu použitých dávok (5-25 mg). V týchto štúdiách klinický účinok úzko koreloval s A771726 plazmatické koncentrácie a denná dávka leflunomidu. Pri dávkach 20 mg / deň je priemerná plazmatická koncentrácia A771726 alo ustálený stav je asi 35 mcg / ml. Na ustálený stav plazmatické koncentrácie sú približne 33-35-krát vyššie ako koncentrácie súvisiace s podaním jednej dávky.
Distribúcia
V ľudskej plazme sa A771726 vo veľkej miere viaže na proteíny (albumín). Nenaviazaná frakcia A771726 je približne 0,62%. Väzba A771726 je lineárna pri koncentráciách v terapeutickom rozmedzí.Väzba je o niečo menej a variabilnejšia v plazme pacientov s reumatoidnou artritídou alebo chronickým zlyhaním obličiek. Rozsiahla väzba proteínu A771726 by mohla spôsobiť vytesnenie iných liekov s vysokou väzbou na proteíny. Vykonali sa však interakčné štúdie väzby na plazmatické proteíny in vitros použitím klinicky významných koncentrácií warfarínu nepreukázali interakcie. Podobné štúdie ukázali, že ibuprofén a diklofenak nevytláčajú A771726, zatiaľ čo voľná frakcia A771726 podlieha 2-3-násobnému zvýšeniu prítomnosti tolbutamidu. A771726 je schopný vytlačiť ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale voľná frakcia týchto liekov sa zvyšuje iba o 10-50%. Neexistujú žiadne náznaky, že by tieto účinky boli klinicky významné. V súlade s výraznou väzbou na proteíny. A771726 má nízku zdanlivý distribučný objem (približne 11 litrov) Neexistuje žiadne preferenčné vychytávanie erytrocytmi.
Biotransformácia
Metabolizácia leflunomidu má za následok tvorbu primárneho metabolitu (A771726) a niekoľkých vedľajších metabolitov, vrátane TFMA (4-trifluórmetylalanín). Metabolická biotransformácia leflunomidu na A771726 a následná metabolizácia A771726 nie sú riadené jediným enzýmom a bolo dokázané, že sa vyskytujú vo frakciách mikrozomálnych a cytosolických buniek. Interakčné štúdie vykonané s cimetidínom (nešpecifický inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu P450) ukázali, že in vivo nie sú enzýmy CYP zapojené, iba v obmedzenej miere do metabolizmu leflunomidu.
Vylúčenie
Eliminácia A771726 prebieha pomaly a je charakterizovaná zdanlivým klírensom približne 31 ml / h. U pacientov je polčas eliminácie približne 2 týždne. Po podaní rádioaktívne označenej dávky leflunomidu sa rádioaktivita vylučuje v rovnakom pomere stolicou (pravdepodobne elimináciou žlčou) a močom. A771726 bol detegovaný vo výkaloch a moči dokonca 36 dní po jednom podaní. Hlavné metabolity v moči sú tvorené glukuronidovými produktmi získanými z leflunomidu (hlavne prítomnými vo vzorkách odobratých počas prvých 24 hodín) a derivátom kyseliny oxanylovej A771726. Hlavnou zložkou výkalov je A771726.
U ľudí bolo pozorované, že perorálne podanie suspenzie prášku aktívneho uhlia alebo cholestyramínu indukuje rýchle a významné zvýšenie rýchlosti eliminácie A771726 a zníženie plazmatickej koncentrácie (pozri časť 4.9). Je dôsledkom mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy a / alebo k prerušeniu enterohepatálnej recirkulácie.
Zlyhanie obličiek
Leflunomid bol podávaný v jednorazovej perorálnej dávke (100 mg) 3 hemodialyzovaným pacientom a 3 pacientom na kontinuálnej ambulantnej peritoneálnej dialýze (CAPD). Farmakokinetika A771726 u subjektov s CAPD sa javila podobná ako u zdravých dobrovoľníkov: Rýchlejšia eliminácia A771726 bola pozorovaná u subjektov na hemodialýze, táto eliminácia nebola spôsobená extrakciou liečiva v dialyzačných tekutinách.
Pečeňová insuficiencia
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liečbe pacientov s hepatálnou insuficienciou. Aktívny metabolit A771726 sa silne viaže na plazmatické proteíny a po hepatálnom metabolizme sa eliminuje žlčovou exkréciou; tieto procesy môžu byť narušené hepatálnou dysfunkciou.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika A771726 po perorálnom podaní leflunomidu bola hodnotená u 73 pediatrických pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej artritídy vo veku 3-17 rokov. Výsledky „populačnej farmakokinetickej analýzy týchto klinických štúdií ukázali, že pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg majú zníženú“ systémovú expozíciu A771726 (hodnotené podľa Css) v porovnaní s dospelými pacientmi s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).
Seniori
Farmakokinetické údaje od starších pacientov (> 65 rokov) sú obmedzené, ale dobre zodpovedajú údajom získaným u mladých dospelých.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie akútnej toxicity sa uskutočnili orálnym a intraperitoneálnym podaním leflunomidu myšiam a potkanom. Opakované perorálne podávanie leflunomidu myšiam (do 3 mesiacov), potkanom a psom (do 6 mesiacov) a opiciam (do 1 mesiaca) ukázalo, že hlavnými cieľovými orgánmi toxicity sú miecha, krv, gastrointestinálny trakt, koža , slezina, týmus a lymfatické uzliny. Hlavné účinky (predstavované anémiou, leukopéniou, znížením počtu krvných doštičiek a panmyelopatiou) odrážajú základný mechanizmus účinku lieku (inhibícia syntézy DNA). U potkanov a psov boli identifikované Heinz a / alebo krvinky. Howell -Jolly corpuscles Ďalšie účinky postihujúce srdce, pečeň, rohovku a dýchacie cesty je možné interpretovať ako infekcie vyvolané imunosupresiou. Toxicita na zvieratách bola preukázaná pri dávkach ekvivalentných terapeutickým dávkam u ľudí.
Leflunomid nie je mutagénny. Sekundárny metabolit TFMA (4-trifluórmetylalanín) však vyvolal in vitro klastogenita a bodové mutácie. V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok informácií o jeho schopnosti mať podobný účinok in vivo.
V štúdii karcinogenity na potkanoch sa ukázalo, že leflunomid nemá žiadny karcinogénny potenciál. V podobnej štúdii na myšiach bola u samcov v skupine s vyššími dávkami zistená vyššia frekvencia malígnych lymfómov: tento účinok bol prisúdený imunosupresívnej aktivite leflunomidu. U samíc myší bol pozorovaný dávkovo závislý nárast incidencie. Bronchioloalveolárny adenóm a karcinómy pľúc. Relevantnosť výsledkov štúdií na potkanoch v klinickej praxi leflunomidu je diskutabilná.
Leflunomid nevykazoval antigénne vlastnosti na zvieracích modeloch.
Pri terapeutických dávkach pre ľudí vykazoval leflunomid embryotoxické a teratogénne vlastnosti, keď bol podávaný potkanom a králikom. V štúdiách toxicity navyše opakované podávanie leflunomidu vyvolalo nežiaduce účinky na mužské reprodukčné orgány. Fertilita sa neznížila.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Jadro tablety:
Kukuričný škrob
Povidón (E1201)
Krospovidón (E1202)
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Stearát horečnatý (E470b)
Monohydrát laktózy
Povlak:
Mastenec (E553b)
Hydroxypropylmetylcelulóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Macrogol 8000
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľaša: Uchovávajte nádobu tesne uzavretú.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Blistrové balenia: hliníková fólia / hliníková fólia. Veľkosti balenia: 30 a 100 filmom obalených tabliet.
Fľaša: 100 ml polyetylénová fľaša so širokým hrdlom s vysokou hustotou so skrutkovacím viečkom a integrovaným nádobou s vysúšadlom obsahujúca 30 alebo 100 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny na likvidáciu.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt nad Mohanom, Nemecko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 2. september 1999
Dátum posledného obnovenia: 2. september 2009
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
December 2012