Účinné látky: klopidogrel, kyselina acetylsalicylová
DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmom obalené tablety
Príbalové letáky Duoplavin sú dostupné pre veľkosti balenia:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmom obalené tablety
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg filmom obalené tablety
Indikácie Prečo sa používa Duoplavin? Načo to je?
DuoPlavin obsahuje klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovú (ASA) a patrí do skupiny liekov nazývaných protidoštičkové látky. Krvné doštičky sú mikroskopické prvky krvi, ktoré sa pri zrážaní krvi zhlukujú. Protidoštičkové látky tým, že zabraňujú tomuto zhlukovaniu v určitých typoch krvných ciev (nazývaných tepny), znižujú možnosť vzniku krvných zrazenín (jav nazývaný aterotrombóza).
DuoPlavin užívajú dospelí, aby zabránili tvorbe krvných zrazenín v stvrdnutých tepnách, ktoré môžu spôsobiť aterotrombotické príhody (ako je mŕtvica, srdcový infarkt alebo smrť).
DuoPlavin vám bol predpísaný namiesto dvoch samostatných liekov, klopidogrelu a ASA, aby vám pomohol predchádzať vzniku krvných zrazenín, pretože ste v minulosti trpeli závažným typom bolesti na hrudníku známym ako „nestabilná angína“ alebo srdcovým infarktom (srdcový infarkt myokardu). Na liečbu tohto stavu môže váš lekár vložiť stent do vašej zablokovanej alebo zúženej tepny, aby sa obnovil prietok krvi.
Kontraindikácie Kedy sa Duoplavin nemá používať
Neužívajte DuoPlavin
- Ak ste alergický na klopidogrel, kyselinu acetylsalicylovú (ASA) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- Ak ste alergický na iné lieky nazývané nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa zvyčajne používajú na liečbu bolestivých a / alebo zápalových stavov svalov alebo kĺbov.
- Ak máte zdravotný stav, ktorý zahŕňa kombináciu astmy, výtoku z nosa (nádcha) a nosové polypy (typ rastu nosa).
- Ak máte aktívne krvácanie, ako je žalúdočný vred alebo krvácanie do oblasti mozgu.
- Ak máte závažné ochorenie pečene.
- Ak máte závažné ochorenie obličiek.
- Ak ste v poslednom trimestri tehotenstva
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Duoplavin
Ak dôjde k niektorej zo situácií uvedených nižšie, povedzte to svojmu lekárovi predtým, ako začnete užívať DuoPlavin:
ak máte riziko krvácania, ako napríklad:
- zdravotný stav, ktorý vás ohrozuje vnútorným krvácaním (napríklad „žalúdočný vred“)
- porucha krvi, ktorá spôsobuje, že ste náchylní na vnútorné krvácanie (krvácanie do akéhokoľvek tkaniva, orgánu alebo kĺbu vo vašom tele)
- nedávne vážne zranenie
- nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického zákroku)
- plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického zákroku) v nasledujúcich 7 dňoch, ak ste mali zrazeninu v „mozgovej tepne (ischemická cievna mozgová príhoda), ku ktorej došlo v posledných 7 dňoch
- ak máte ochorenie obličiek alebo pečene
- ak ste v minulosti trpeli astmou alebo ste mali akékoľvek alergické reakcie vrátane reakcie na akýkoľvek liek používaný na liečbu vášho ochorenia
- ak máte dnu,
- ak máte stav známy ako nedostatok glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD), kvôli riziku vzniku konkrétnej formy anémie (nízky počet červených krviniek).
Počas užívania DuoPlavinu:
Musíte o tom informovať svojho lekára
- v prípade, že potrebujete operáciu (vrátane zubnej chirurgie)
- ak máte bolesti žalúdka alebo brucha alebo „krvácanie do žalúdka alebo čriev“ (červená alebo čierna stolica)
- Ak sa u vás vyvinie zdravotný stav známy ako trombotická trombocytopenická purpura alebo PTT, ktorý zahŕňa horúčku a podliatiny pod kožou, ktoré sa javia ako červené bodky, s nevysvetliteľnou extrémnou únavou, zmätenosťou, zožltnutím kože alebo očí (žltačka), musíte to ihneď povedať svojmu lekárovi. ).
- Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako obvykle. Je to spôsobené spôsobom, akým liek funguje, pretože zabraňuje tvorbe krvných zrazenín. Pri drobných poraneniach a poraneniach, ako je porezanie sa alebo holenie, to zvyčajne nie je problém. Ak vás však krvácanie znepokojuje, mali by ste ihneď kontaktovať lekára (pozri časť „Možné vedľajšie účinky“).
- Váš lekár vám môže nariadiť krvné testy.
Deti a dospievajúci
Použitie DuoPlavinu sa neodporúča u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov. Ak deti alebo mladiství s vírusovou infekciou užívajú lieky obsahujúce ASA, existuje možná súvislosť medzi kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a Reyeovým syndrómom. Reyeov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré môže byť smrteľné.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu meniť účinok Duoplavinu
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Niektoré lieky môžu ovplyvňovať používanie DuoPlavinu alebo naopak.
Zvlášť by ste mali svojmu lekárovi povedať, ak užívate:
- perorálne antikoagulanciá, lieky používané na zníženie zrážanlivosti krvi
- ASA alebo iný nesteroidný protizápalový liek, zvyčajne používaný na liečbu bolestivých a / alebo zápalových stavov svalov alebo kĺbov
- heparín alebo akýkoľvek iný injekčný liek používaný na zníženie zrážania krvi
- omeprazol, ezomeprazol alebo cimetidín, lieky používané na liečbu žalúdočných problémov metotrexát, liek používaný na liečbu závažných ochorení kĺbov (reumatoidná artritída) alebo kožných ochorení (psoriáza)
- probenecid, benzbromarón alebo sulfinpyrazón, lieky používané na liečbu dny
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, lieky používané na boj proti bakteriálnym a plesňovým infekciám
- karbamazepín alebo oxkarbazepín, lieky na liečbu niektorých foriem epilepsie
- tiklopidín, iné protidoštičkové látky,
- selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu (vrátane, ale nie výlučne, fluoxetínu alebo fluvoxamínu), lieky bežne používané na liečbu depresie,
- moklobemid, liek používaný na liečbu depresie.
Počas užívania DuoPlavinu by ste mali ukončiť akúkoľvek inú liečbu klopidogrelom.
Príležitostné používanie ASA (nepresahujúce 1 000 mg za 24 hodín) by vo všeobecnosti nemalo spôsobovať problémy, ale dlhodobé používanie ASA za iných okolností by ste mali prediskutovať so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Nepoužívajte tento liek v treťom trimestri gravidity.
Je lepšie nepoužívať tento liek počas prvého a druhého trimestra gravidity.
Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi predtým, ako začnete užívať DuoPlavin. Ak otehotniete počas užívania DuoPlavinu, ihneď sa poraďte so svojim lekárom, pretože sa odporúča neužívať DuoPlavin počas tehotenstva.
Počas používania tohto lieku by ste nemali dojčiť.
Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je nepravdepodobné, že DuoPlavin ovplyvní schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
DuoPlavin obsahuje laktózu
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. Laktózu), poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.
DuoPlavin obsahuje hydrogenovaný ricínový olej
To môže spôsobiť žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Duoplavin: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Odporúčaná dávka je jedna tableta DuoPlavinu denne, ktorá sa užíva perorálne s pohárom vody počas jedla alebo medzi jedlami.
Liek musíte užívať každý deň v rovnakom čase.
Na základe vášho stavu váš lekár určí trvanie liečby DuoPlavinom. Ak ste mali srdcový infarkt, tento liek by mal byť predpísaný najmenej na 4 týždne. V každom prípade sa DuoPlavin musí užívať tak dlho, ako to lekár považuje za nevyhnutné.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Duoplavinu
Ak užijete viac DuoPlavinu, ako máte
So zvýšeným rizikom krvácania sa obráťte na svojho lekára alebo pohotovostnú službu najbližšej nemocnice.
Ak zabudnete užiť DuoPlavin
Ak zabudnete užiť dávku, ale spomeniete si na to do 12 hodín od zvyčajného času, vezmite si jednu tabletu ihneď a nasledujúcu tabletu užite vo zvyčajnom čase.
Ak uplynulo viac ako 12 hodín, jednoducho užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Pri baleniach so 14, 28 a 84 tabletami môžete skontrolovať deň, kedy bola užitá posledná tableta DuoPlavinu, podľa kalendára vytlačeného na blistri.
Ak prestanete užívať DuoPlavin
Neukončujte liečbu, pokiaľ vás o to váš lekár nepožiada. Pred ukončením alebo obnovením liečby sa obráťte na svojho lekára.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky Duoplavinu
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Okamžite kontaktujte lekára, ak:
- horúčka, príznaky infekcie alebo silná slabosť. Tieto účinky môžu byť spôsobené zriedkavým poklesom niektorých krviniek
- príznaky problémov s pečeňou, ako je zožltnutie kože a / alebo očí (žltačka), s krvácaním alebo bez krvácania, ktoré sa objavuje pod kožou ako červené bodky, a / alebo zmätenosť (pozri časť „Upozornenia a opatrenia“)
- opuch v ústach alebo kožné poruchy, ako je vyrážka, svrbenie, pľuzgiere. Môžu to byť príznaky alergickej reakcie
Najčastejším vedľajším účinkom hláseným pri lieku DuoPlavin je krvácanie. Krvácanie sa môže prejaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, podliatiny, podliatiny (neobvyklé krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. V niekoľkých prípadoch bolo hlásené aj vnútrolebečné krvácanie. (Obzvlášť u starších osôb), v pľúcach a kĺboch.
Ak máte počas užívania DuoPlavinu dlhodobé krvácanie
Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako obvykle. Je to spôsobené spôsobom, akým liek funguje, pretože zabraňuje tvorbe krvných zrazenín. Pri drobných poraneniach a poraneniach, ako je porezanie sa alebo holenie, to zvyčajne nie je problém. Ak vás však krvácanie znepokojuje, mali by ste ihneď kontaktovať svojho lekára (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“).
Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 pacientov):
Hnačka, bolesť brucha, poruchy trávenia a pálenie záhy.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 pacientov):
Bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadbytočný plyn v žalúdku alebo črevách, vyrážka, svrbenie, závraty, pocity mravčenia a necitlivosť.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 pacientov):
Závraty
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 pacientov):
Žltačka (žltnutie pokožky a / alebo očí); pálenie záhy a / alebo pažeráka (hrdlo), silná bolesť brucha s bolesťou chrbta alebo bez nej; horúčka, dýchavičnosť niekedy spojená s kašľom; generalizované alergické reakcie (napríklad; rozšírený pocit tepla s náhlou celkovou malátnosťou až do mdloby); opuch ústa; pľuzgiere na koži; alergia na kožu; pálenie v ústach (stomatitída); zníženie krvného tlaku; zmätenosť; halucinácie; bolesť kĺbov; bolesť svalov; zmeny chuti, zápal malých arteriálnych ciev.
Nežiaduce účinky s frekvenciou neznámou (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov):
Perforovaný vred, zvonenie v ušiach, strata sluchu, náhle život ohrozujúce alergické reakcie, ochorenie obličiek, hypoglykémia, dna (stav charakterizovaný bolesťou kĺbov a opuchom spôsobeným kryštálmi kyseliny močovej), zhoršenie potravinových alergií a konkrétna forma anémia (nízky počet červených krviniek) (pozri časť „Upozornenia a opatrenia“).
Váš lekár môže tiež identifikovať zmeny vo vašich testoch krvi alebo moču.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Uchovávajte pri teplote do 25 ° C.
Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete akékoľvek viditeľné známky zhoršenia.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo DuoPlavin obsahuje
Účinnými látkami sú klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA). Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogensíranu) a 75 mg kyseliny acetylsalicylovej. Ďalšie zložky sú:
- jadro tablety: manitol (E421), makrogol 6000, mikrokryštalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, kukuričný škrob, hydrogenovaný ricínový olej, (pozri časť „DuoPlavin obsahuje hydrogenovaný ricínový olej“), kyselina stearová a koloidný bezvodý oxid kremičitý
- obal tablety: monohydrát laktózy (pozri časť „DuoPlavin obsahuje laktózu“), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), triacetín (E1518), žltý oxid železitý (E172)
- leštiaci prostriedok: karnaubský vosk
Ako vyzerá DuoPlavin a obsah balenia
Tablety DuoPlavin 75 mg / 75 mg sú oválne, mierne bikonvexné, žlté, filmom obalené, s vyrazeným „C75“ na jednej strane a „A75“ na druhej strane. DuoPlavin sa dodáva v škatuliach obsahujúcich:
- 14, 28, 30 a 84 tabliet v hliníkových / hliníkových blistroch
- 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 tableta v jednodávkových perforovaných hliníkových / hliníkových blistroch.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogensíranu) a 75 mg kyseliny acetylsalicylovej (ASA).
Pomocné látky so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 7 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricínového oleja.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Žlté, oválne, mierne bikonvexné, s vyrytým „C75“ na jednej strane a „A75“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
DuoPlavin je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov, ktorí sú už liečení klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
DuoPlavin je liek pozostávajúci z fixnej kombinácie dávok indikovaný na pokračovanie terapie v:
• akútny koronárny syndróm bez zvýšenia segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo infarkt myokardu bez vĺn Q), vrátane pacientov podstupujúcich zavedenie stentu po perkutánnej koronárnej intervencii
• akútny koronárny syndróm s eleváciou ST segmentu u pacientov s farmakoterapiou, ktorí sú kandidátmi na trombolytickú terapiu.
Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí a starší ľudia
DuoPlavin sa podáva ako jednorazová denná dávka 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin sa užíva po začatí liečby klopidogrelom a ASA podávanými oddelene.
- U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína alebo infarkt myokardu bez Q -vĺn): Optimálne trvanie liečby nebolo formálne stanovené. Údaje z klinických štúdií podporujú používanie až do 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný po 3 mesiacoch (pozri časť 5.1). Ak sa DuoPlavin preruší, pacienti by mohli mať prospech z pokračovania liečby jedným protidoštičkovým liekom.
- U pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu: Terapia by sa mala začať čo najskôr po nástupe symptómov a mala by pokračovať najmenej 4 týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA po dobu štyroch týždňov sa v tomto prostredí neskúmal (pozri časť 5.1). Ak sa podávanie DuoPlavinu preruší, pacientom by mohla prospieť pokračujúca liečba jedným protidoštičkovým liekom.
Ak vynecháte dávku:
• do 12 hodín v pravidelnom naplánovanom čase: pacienti majú užiť dávku ihneď a nasledujúcu dávku užiť v pravidelnom naplánovanom čase.
• po 12 hodinách: pacienti by mali užiť svoju dávku v pravidelnom naplánovanom čase a nemali by užiť dve dávky súčasne.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť DuoPlavinu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov ešte nebola stanovená. DuoPlavin sa v tejto populácii neodporúča.
Zlyhanie obličiek
DuoPlavin nesmú užívať pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).
Terapeutické skúsenosti s pacientmi s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4). Preto sa pri použití DuoPlavinu u týchto pacientov odporúča opatrnosť.
Pečeňová insuficiencia
DuoPlavin nesmú používať pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Terapeutické skúsenosti s pacientmi so stredne ťažkou hepatálnou dysfunkciou, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4). Pri použití DuoPlavinu u týchto pacientov sa preto odporúča opatrnosť.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Môže sa podávať s jedlom alebo bez jedla.
04.3 Kontraindikácie
Vzhľadom na prítomnosť oboch zložiek v lieku je DuoPlavin kontraindikovaný v prípade:
• Precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Závažná hepatálna insuficiencia.
• Patologické krvácanie, ako je napr. v prítomnosti peptického vredu alebo krvácania
vnútrolebečné.
Vzhľadom na prítomnosť ASA je jeho použitie tiež kontraindikované v prípade:
• Precitlivenosť na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a astmatický syndróm, nádcha a nosové polypy. Pacienti s už existujúcou mastocytózou, u ktorých môže použitie kyseliny acetylsalicylovej vyvolať závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane obehového šoku s návalom tepla, hypotenzie, tachykardie a vracania).
• Závažná renálna insuficiencia (klírens kreatinínu
• Tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Krvácanie a hematologické poruchy
Vzhľadom na riziko krvácania a hematologických nežiaducich reakcií je potrebné zvážiť kompletný krvný obraz a / alebo iné vhodné testy vždy, keď sa počas liečby objavia klinické príznaky naznačujúce krvácanie (pozri časť 4.8). Ako kombinácia dvoch doštičkových protidoštičkových liekov má DuoPlavin používať opatrne u pacientov, u ktorých môže byť zvýšené riziko krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo iných patologických stavoch, a u pacientov liečených inými NSAID vrátane inhibítorov COX-2. heparín, inhibítory glykoproteínu IIb / IIIa, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) ) alebo trombolytiká. Pacienti by mali byť starostlivo sledovaní kvôli akýmkoľvek známkam krvácania vrátane skrytého krvácania, najmä počas prvých týždňov liečby a / alebo po invazívnych srdcových výkonoch alebo chirurgických zákrokoch. Súbežné podávanie DuoPlavinu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže dôjsť k zvýšeniu intenzity krvácania (pozri časť 4.5).
Pred každým chirurgickým zákrokom a pred užitím nového lieku by mali pacienti povedať svojmu lekárovi a zubnému lekárovi, že sú liečení DuoPlavinom. Ak má pacient absolvovať elektívny chirurgický zákrok, musí sa prehodnotiť potreba terapie dvoma protidoštičkovými látkami a má sa zvážiť možnosť použitia iba jedného protidoštičkového lieku. Ak pacienti potrebujú dočasne prerušiť protidoštičkovú liečbu, podávanie DuoPlavinu sa musí prerušiť na 7 dní. pred operáciou.
DuoPlavin predlžuje čas krvácania a má sa používať s opatrnosťou u pacientov s léziami náchylnými na krvácanie (najmä gastrointestinálnym a vnútroočným).
Pacienti majú byť tiež upozornení, že používanie DuoPlavinu môže predĺžiť akékoľvek krvácanie a že v prípade abnormálneho krvácania (podľa polohy alebo trvania) majú informovať svojho lekára.
Trombotická trombocytopenická purpura (PTT)
Po použití klopidogrelu, niekedy po krátkej expozícii, bola veľmi zriedkavo hlásená trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Je charakterizovaná trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou spojenou s alebo s neurologickými problémami, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou.
TTP je potenciálne smrteľný stav, ktorý si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.
Získaná hemofília
Po použití klopidogrelu bola hlásená získaná hemofília. V prípade izolovaného predĺženia aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT) s prebiehajúcim krvácaním alebo bez neho je potrebné zvážiť získanú hemofíliu. Pacienti s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie majú byť liečení a liečení odbornými lekármi. Liečba klopidogrelom sa má prerušiť.
Nedávny prechodný ischemický záchvat alebo cievna mozgová príhoda
Kombinácia ASA s klopidogrelom preukázala zvýšené závažné krvácanie u pacientov s nedávnym prechodným ischemickým záchvatom alebo cievnou mozgovou príhodou, u ktorých je vysoké riziko recidívy ischemických príhod. Táto kombinácia sa má preto podávať opatrne mimo klinických situácií, kde asociácia ukázala výhody.
Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Keď sa klopidogrel podáva pacientom so slabým metabolizmom CYP2C19 v odporúčanej dávke, je tvorba aktívneho metabolitu klopidogrelu znížená a účinok na funkciu krvných doštičiek je malý. K dispozícii sú testy na identifikáciu genotypu pacienta CYP2C19.
Pretože sa klopidogrel čiastočne premieňa na svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že používanie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, povedie k zníženiu farmakologických hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie je neistý. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému užívaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP2C19 (zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri v časti 4.5; pozri tiež časť 5.2).
Krížové reakcie medzi tienopyridínmi
U pacientov sa má zhodnotiť klinická anamnéza precitlivenosti na tienopyridíny (ako klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť stredne závažné až závažné alergické reakcie, ako je vyrážka, angioedém alebo krížové hematologické reakcie, ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, ktorí v minulosti prekonali alergickú a / alebo hematologickú reakciu na jeden tienopyridín, môžu mať zvýšené riziko vzniku rovnakej alebo „inej reakcie“ na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na tienopyridíny sa odporúča sledovanie príznakov precitlivenosti.
Vzhľadom na prítomnosť ASA sa odporúča opatrnosť
• u pacientov s anamnézou astmy alebo alergických porúch v dôsledku zvýšeného rizika reakcií z precitlivenosti
• u pacientov s dnou, pretože nízke dávky ASA zvyšujú koncentrácie urátov
• u detí a mladých ľudí do 18 rokov, pretože existuje možná súvislosť medzi ASA a Reyeovým syndrómom. Reyeov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré môže byť smrteľné.
• Tento liek sa má podávať pod starostlivým lekárskym dohľadom pacientom s nedostatkom glukóza 6 fosfát dehydrogenázy (G6PD), kvôli riziku hemolýzy (pozri časť 4.8).
Gastrointestinálny (GI) systém
DuoPlavin sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou peptického vredu alebo gastroduodenálneho krvácania alebo s ľahkými poruchami horného gastrointestinálneho traktu, pretože tieto môžu byť spôsobené žalúdočnými vredmi, ktoré môžu viesť k žalúdočnému krvácaniu. Boli hlásené gastrointestinálne (GI) vedľajšie účinky vrátane bolesti žalúdka, pálenia, nevoľnosti, vracania a gastrointestinálneho krvácania. Drobné poruchy gastrointestinálneho traktu, ako je dyspepsia, sú časté a môžu sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. Monitorujte príznaky gastrointestinálnej ulcerácie a krvácanie, a to aj bez predchádzajúcich gastrointestinálnych porúch. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch gastrointestinálnych vedľajších účinkov a o opatreniach, ktoré je potrebné prijať, ak sa vyskytnú (pozri časť 4.8).
Pomocné látky
DuoPlavin obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo malabsorpcie glukózy a galaktózy by nemali užívať tento liek. Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť podráždenie žalúdka a hnačku.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Perorálne antikoagulanciá
Súbežné podávanie DuoPlavinu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože to môže viesť k zvýšeniu intenzity krvácania (pozri časť 4.4). Predsa, podávanie klopidogrelu 75 mg / deň nezmenilo farmakokinetiku S-warfarínu ani medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov dlhodobo liečených warfarínom, súčasné podávanie klopidogrelu a warfarínu zvyšuje riziko krvácania v dôsledku účinkov nezávislé na hemostáze.
Inhibítory glykoproteínu IIb / IIIa
DuoPlavin sa má používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich súbežne inhibítory glykoproteínu IIb / IIIa (pozri časť 4.4).
Heparín
V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých subjektoch nebola po podaní klopidogrelu potrebná žiadna úprava dávky heparínu ani sa nezmenil účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu nemalo žiadny vplyv na inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú klopidogrelom. Farmakodynamická interakcia medzi DuoPlavinom a heparínom je možná, so zvýšeným rizikom krvácania. Súbežné použitie je preto potrebné vykonávať opatrne (pozri časť 4.4).
Trombolytiká
Bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, fibrínu alebo nefibrínovo špecifických trombolytík a heparínov bola študovaná u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Incidencia klinicky významného krvácania bola podobná ako pri podávaní trombolytických liekov a heparínu spolu s ASA (pozri časť 4.8). Bezpečnosť súčasného podávania DuoPlavinu a iných trombolytických liekov nebola formálne stanovená a mala by sa vykonávať s opatrnosťou ( pozri časť 4.4).
NSAID
V klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch malo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu za následok zvýšené okultné gastrointestinálne krvácanie. Preto sa súbežné používanie NSAID vrátane inhibítorov COX-2 neodporúča (pozri časť 4.4).
Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže pri súbežnom podávaní inhibovať účinok nízkych dávok aspirínu na agregáciu krvných doštičiek. Obmedzenia týchto údajov a neistoty súvisiace s extrapoláciou údajov ex vivo z klinickej situácie vyplýva, že nie je možné vyvodiť žiadne pevné závery o pravidelnom používaní ibuprofenu a že pri príležitostnom použití ibuprofenu sa nepovažujú za pravdepodobné žiadne klinicky významné účinky (pozri časť 5.1).
Metamizol
Metamizol môže znižovať účinok ASA na agregáciu krvných doštičiek, ak sa užíva súbežne. Preto by sa táto kombinácia mala používať opatrne u pacientov, ktorí na kardioprotekciu užívajú nízke dávky ASA.
Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)
Pretože SSRI ovplyvňujú aktiváciu krvných doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, súbežné podávanie SSRI s klopidogrelom sa má vykonávať opatrne.
Iná súbežná terapia s klopidogrelom
Pretože klopidogrel sa čiastočne premieňa na svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že používanie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, povedie k zníženiu farmakologických hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie je nie je isté. Ako preventívne opatrenie sa má vyhnúť súbežnému užívaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).
Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patria omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.
Inhibítory protónovej pumpy (PPI):
Podanie omeprazolu, jednorazová dávka 80 mg / deň, a klopidogrelu súbežne a s odstupom 12 hodín, znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Zníženie bolo spojené so znížením pri inhibícii agregácie krvných doštičiek o 39% (nasycovacia dávka) a 21% (udržiavacia dávka). podobná interakcia. V klinických aj observačných štúdiách boli hlásené protichodné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokinetickej (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie z hľadiska závažných kardiovaskulárnych príhod. Ako preventívne opatrenie je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4).
Menej výrazné zníženie expozície metabolitom bolo pozorované pri pantoprazole a lansoprazole.
Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa znížili o 20% (nasycovacia dávka) a 14% (udržiavacia dávka) počas súbežnej liečby pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne. To bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie krvných doštičiek o 15% a 11%. Tieto výsledky naznačujú, že klopidogrel sa môže podávať s pantoprazolom.
Neexistuje dôkaz, že iné lieky znižujúce žalúdočnú kyselinu, ako sú H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je inhibítorom CYP2C19) alebo antacidá, interferujú s protidoštičkovou aktivitou klopidogrelu.
Iné lieky
Na vyšetrenie potenciálnych farmakodynamických a farmakokinetických interakcií bolo vykonaných mnoho ďalších klinických štúdií s klopidogrelom a inými súbežnými terapiami. Pri podávaní klopidogrelu s atenololom alebo nifedipínom samotným alebo v kombinácii neboli pozorované žiadne relevantné farmakodynamické interakcie. Farmakodynamická aktivita klopidogrelu navyše nebola významne ovplyvnená súbežným podávaním fenobarbitalu alebo estrogénu.
Farmakokinetika digoxínu a teofylínu nebola ovplyvnená súbežným podávaním s klopidogrelom. Antacidá nezmenili absorpciu klopidogrelu.
Údaje zo štúdie CAPRIE naznačujú, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, je možné bezpečne podávať súbežne s klopidogrelom.
Iné súbežné terapie s ASA
Interakcie s nasledujúcimi liekmi boli hlásené s ASA:
Urikozuriká (benzbromarón, probenecid, sulfinpyrazón)
Odporúča sa opatrnosť, pretože ASA môže inhibovať účinok urikosurických liekov prostredníctvom kompetitívnej eliminácie kyseliny močovej.
Metotrexát
Vzhľadom na prítomnosť ASA sa má metotrexát používaný v dávkach vyšších ako 20 mg / týždeň podávať s opatrnosťou súčasne s DuoPlavinom, pretože tento môže inhibovať renálnu elimináciu metotrexátu, čo môže viesť k toxicite kostnej drene.
Iné interakcie s ASA
Tiež boli hlásené interakcie medzi nasledujúcimi liekmi a vyššími (protizápalovými) dávkami ASA: inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), acetazolamid, antiepileptiká (fenytoín a kyselina valproová), betablokátory, diuretiká a hypoglykemiká, perorálne.
Iné interakcie s klopidogrelom a ASA
Do klinických štúdií s klopidogrelom + ASA bolo zahrnutých viac ako 30 000 pacientov s udržiavacími dávkami klopidogrel + ASA 325 mg alebo nižšími a súčasne dostávali rôzne lieky vrátane diuretík, betablokátorov, ACE inhibítorov, blokátorov vápnikových kanálov, činidiel znižujúcich cholesterol, koronárnych vazodilatátorov, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty glykoproteínu IIb / IIIa bez dôkazu klinicky významných negatívnych interakcií.
Okrem vyššie uvedených informácií o interakciách so špecifickými liekmi neboli vykonané interakčné štúdie s DuoPlavinom a niektorými liekmi bežne podávanými pacientom s aterotrombotickým ochorením.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii DuoPlavinu počas gravidity.DuoPlavin sa nemá používať počas prvých dvoch trimestrov gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu klopidogrelom / ASA.
Vzhľadom na prítomnosť ASA je DuoPlavin kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity.
Clopidogrel:
Pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas gravidity, je vhodnejšie sa preventívne vyhnúť používaniu diklopidogrelu počas gravidity.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny / fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
AKO:
Nízke dávky (až do 100 mg / deň):
Klinické štúdie naznačujú, že dávky až do 100 mg / deň obmedzené na pôrodnícke použitie, vyžadujúce špecializované sledovanie, sa zdajú byť bezpečné.
Dávky 100-500 mg / deň:
Nie sú dostatočné klinické skúsenosti s používaním dávok nad 100 mg / deň a až do 500 mg / deň.
Preto nižšie uvedené odporúčania pre dávky 500 mg / deň a vyššie platia aj pre toto dávkové rozpätie.
Dávky 500 mg / deň a vyššie:
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť tehotenstvo a / alebo embryofetálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú, že po použití inhibítora syntézy. Prostaglandínov na začiatku tehotenstva je zvýšené riziko potratov, malformácií srdca a gastroschízy. malformácia sa zvyšuje z menej ako 1% na približne 1,5%. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a trvaním terapie.
U zvierat sa ukázalo, že podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov spôsobuje reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Kyselina acetylsalicylová sa má podávať až do 24. týždňa amenorey (5. mesiac tehotenstva), pokiaľ to nie je nevyhnutné. V prípade podania kyseliny acetylsalicylovej žene, ktorá sa pokúša otehotnieť, alebo do 24. týždňa amenorey (5. mesiac tehotenstva) ), dávka by mala byť čo najnižšia a trvanie liečby čo najkratšie.
Od začiatku šiesteho mesiaca tehotenstva môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť plod:
• kardiopulmonálna toxicita (s predčasným uzavretím arteriálneho kanála a pľúcnou hypertenziou);
• renálna dysfunkcia, ktorá sa môže vyvinúť do zlyhania obličiek s oligo-hydroamniónom;
matka a novorodenec na konci tehotenstva:
• možné predĺženie času krvácania, protidoštičkový účinok, ktorý môže nastať aj pri veľmi nízkych dávkach;
• inhibícia kontrakcií maternice s následným oneskorením alebo predĺžením pôrodu.
Tehotenstvo
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali, že klopidogrel sa vylučuje do mlieka. Je známe, že ASA sa v obmedzenom množstve vylučuje do ľudského mlieka.
Počas liečby DuoPlavinom sa má dojčenie prerušiť.
Plodnosť
Nie sú známe žiadne údaje o fertilite s DuoPlavinom. V štúdiách na zvieratách sa nepreukázalo, že by klopidogrel menil plodnosť. Nie je známe, či dávka ASA v DuoPlavine mení plodnosť.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
DuoPlavin nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť klopidogrelu bola hodnotená u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 30 000 pacientov liečených klopidogrelom + ASA a viac ako 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky relevantné nežiaduce reakcie pozorované v štyroch hlavných štúdiách, štúdii CAPRIE (porovnávacia štúdia medzi klopidogrelom a ASA) a štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT (štúdie porovnávajúce klopidogrel v kombinácii s ASA a samotnou ASA) sú popísané nižšie. V štúdii CAPRIE bol klopidogrel 75 mg / deň celkovo porovnateľný s ASA 325 mg / deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu pacientov. Okrem skúseností z klinických štúdií boli spontánne hlásené ďalšie nežiaduce reakcie.
Krvácanie je najčastejšie hlásenou reakciou v klinických štúdiách aj v rámci skúseností po uvedení lieku na trh, kde boli hlásené hlavne počas prvého mesiaca liečby. V štúdii CAPRIE u pacientov liečených klopidogrelom aj ASA bol „celkový výskyt akéhokoľvek typu krvácanie bolo 9,3%. Incidencia závažných prípadov bola podobná pre klopidogrel a ASA.
V štúdii CURE nedošlo k nadmernému väčšiemu krvácaniu s klopidogrelom + ASA počas 7 dní po štepovaní koronárnej artérie u pacientov, ktorí prerušili liečbu viac ako 5 dní pred chirurgickým zákrokom. Dní pred chirurgickým bypassom bola incidencia 9,6% pre klopidogrel + ASA a 6,3% pre samotný ASA.
V štúdii CLARITY došlo k celkovému zvýšeniu krvácania v skupine s klopidogrelom + ASA v porovnaní so skupinou so samotnou ASA. Incidencia závažného krvácania bola v rámci skupín podobná. Tento nález bol konzistentný v rámci podskupín pacientov definovaných základnými charakteristikami a typom fibrinolytickej alebo heparínovej terapie. V štúdii COMMIT bola celková miera veľkého cerebrálneho alebo cerebrálneho závažného krvácania z mozgu krvácanie bolo v oboch skupinách nízke a podobné.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Nasledujúca tabuľka uvádza klinicky relevantné nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách alebo ktoré boli spontánne hlásené pri samotnom klopidogrele, pri samotnom ASA alebo pri klopidogrele v kombinácii s ASA. Ich frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich konvencií: časté (≥ 1/100,
* Informácie uvedené v literatúre pre ASA s frekvenciou "neznáme".
** Informácie súvisiace s klopipdogrelom s frekvenciou "neznáme".
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04,9 Predávkovanie
Klopidogrel
Predávkovanie klopidogrelom môže viesť k predĺženiu času krvácania a následným komplikáciám krvácania. Ak sa pozoruje krvácanie, má sa zvážiť vhodná terapia.
Farmakologická aktivita klopidogrelu nie je známa. Ak je potrebná rýchla korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia krvných doštičiek môže zvrátiť účinky klopidogrelu.
AKO
Nasledujúce symptómy sú spojené so stredne ťažkou intoxikáciou: závraty, bolesti hlavy, hučanie v ušiach, zmätenosť a gastrointestinálne symptómy (nauzea, vracanie a bolesť žalúdka).
V prípade silnej intoxikácie dochádza k vážnym poruchám acidobázickej rovnováhy. Počiatočná hyperventilácia spôsobuje respiračnú alkalózu. Potom dochádza k respiračnej acidóze v dôsledku depresívneho účinku na dýchacie centrum. Metabolická acidóza je tiež spôsobená prítomnosťou salicylátov.Keďže deti a dojčatá sú často pozorované iba v pokročilom štádiu intoxikácie, zvyčajne už dosiahli štádium acidózy.
Môžu sa vyskytnúť aj nasledujúce príznaky: hypertermia a potenie, ktoré vedú k dehydratácii, nepokoju, záchvatom, halucináciám a hypoglykémii. Depresia nervového systému môže viesť k kóme, kardiovaskulárnemu kolapsu a zastaveniu dýchania. Smrteľná dávka kyseliny acetylsalicylovej je 25-30 g. Koncentrácie salicylátov v plazme nad 300 mg / l (1,67 mmol / l) naznačujú intoxikáciu.
Predávkovanie kombináciou fixnej dávky klopidogrel / ASA môže byť spojené so zvýšeným krvácaním a následnými komplikáciami krvácania v dôsledku farmakologickej aktivity klopidogrelu a ASA.
Pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém (pozri časť 4.8).
Ak bola požitá toxická dávka, je potrebná hospitalizácia. V prípade strednej intoxikácie sa môžete pokúsiť vyvolať zvracanie; v prípade zlyhania je indikovaný výplach žalúdka. Potom sa podá aktívne uhlie (adsorbent) a síran sodný (preháňadlo). Je indikovaná alkalizácia moču (250 mmol hydrogenuhličitanu sodného počas 3 hodín) s monitorovaním pH moču. V prípade ťažkej intoxikácie sa uprednostňuje liečba hemodialýzou. Ostatné príznaky intoxikácie je potrebné liečiť na základe symptómov.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, protidoštičkové látky okrem heparínu, ATC kód: B01AC30.
Mechanizmus akcie
Clopidogrel je proliečivo, jeden z jeho metabolitov je inhibítor agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať enzýmami CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozíndifosfátu (ADP) na jeho doštičkový receptor P2Y12, a v dôsledku toho inhibuje ADP sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb-IIIa, a tým je inhibovaná agregácia krvných doštičiek. Vzhľadom na ireverzibilnú väzbu sú krvné doštičky vystavené klopidogrelu ovplyvnené po zvyšok ich života (približne 7-10 dní) a obnovenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastáva v priebehu závislom od obratu krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním amplifikácie aktivácie krvných doštičiek v dôsledku uvoľneného ADP.
Pretože aktívny metabolit je produkovaný aktivitou enzýmov CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo podliehajú inhibícii inými liekmi, nie všetci pacienti budú mať dostatočnú inhibíciu krvných doštičiek.
Farmakodynamické vlastnosti
Opakované dávky 75 mg klopidogrelu denne spôsobili výraznú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú ADP od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšovala, aby sa stabilizovala medzi tretím a siedmym dňom. V tomto ustálenom stave bola priemerná hladina inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg denne v rozmedzí od 40 do 60%. Agregácia krvných doštičiek a doba krvácania sa postupne vracajú na východiskové hodnoty zvyčajne do 5 dní od ukončenia liečby.
Kyselina acetylsalicylová inhibuje agregáciu krvných doštičiek nevratnou blokádou prostaglandín cyklooxygenázy, a tým inhibuje syntézu tromboxánu A2, induktora agregácie krvných doštičiek a vazokonstrikcie. Tento efekt pretrváva počas celého životného cyklu krvných doštičiek.
Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže pri súbežnom podávaní inhibovať účinok nízkych dávok aspirínu na agregáciu krvných doštičiek. Štúdia zistila, že keď sa jednorazová dávka 400 mg ibuprofenu užije v priebehu 8 hodín pred alebo 30 minút po aspiríne s okamžitým uvoľňovaním (81 mg), dôjde k zníženiu účinku ASA na tvorbu tromboxánu alebo agregáciu krvných doštičiek. obmedzenia týchto údajov a neistoty týkajúce sa extrapolácie údajov ex vivo z klinickej situácie vyplýva, že nie je možné vyvodiť žiadne pevné závery o pravidelnom používaní ibuprofenu a že pri príležitostnom použití ibuprofenu sa nepovažujú za pravdepodobné žiadne účinky klinického významu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu + ASA boli hodnotené v troch dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 61 900 pacientov: štúdia CURE, CLARITY a COMMIT, porovnávajúca klopidogrel + ASA so samotnou ASA, obe podávané v kombinácii. S inými štandardnými terapiami. štúdia sa uskutočnila u 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez zvýšenia segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo infarkt myokardu bez Q vlny), u ktorých sa počas posledných 24 hodín vyskytol nástup ich najnovšej epizódy bolesti na hrudníku alebo symptómov zodpovedajúcich ischémii. Od pacientov sa požadovalo, aby mali buď zmeny EKG v súlade s novou ischémiou, alebo zvýšenie srdcových enzýmov alebo troponínu I alebo T najmenej 2 -násobok hornej hranice normálu. Pacienti boli randomizovaní na klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, po ktorej nasledovalo 75 mg / deň, N = 6 259) + ASA (75- 325 mg jedenkrát denne) alebo samotná ASA (N = 6 303) (75- 325 mg jedenkrát denne) a ďalšie štandardné terapie. Pacienti boli liečení až jeden rok. V štúdii CURE dostalo 823 pacientov (6,6%) súbežnú liečbu antagonistami receptora GPIIb / IIIa. Heparín bol podaný viac ako 90% pacientov a relatívna miera krvácania pre klopidogrel + ASA a ASA samotná nebola súbežnou liečbou heparínom významne ovplyvnená.
Počet pacientov s primárnym koncovým ukazovateľom [kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu (MI) alebo cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine s klopidogrelom + ASA a 719 (11,4%) v skupine liečenej samotným ASA s 20 % zníženie relatívneho rizika (RRR) (95% IS 10% až 28%; p = 0,00009) v skupine s klopidogrelom + ASA (17% zníženie rizika v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení konzervatívne, 29% pri podkožnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) so stentom alebo bez neho a 10% pri chirurgickom bypasse koronárnej artérie (CABG).Novým kardiovaskulárnym príhodám (primárny koncový ukazovateľ) sa predišlo znížením relatívneho rizika o 22% (CI: 8,6 až 33,4), 32% (CI: 12,8 až 46,4), 4% (CI: -26,9 až 26,7), 6% (CI : -33,5 až 34,3) a 14% (CI: -31,6 až 44,2), počas študijných intervalov 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 mesiacov, v uvedenom poradí. Preto po 3 mesiacoch liečby nebol pozorovaný prínos v skupine klopidogrel + ASA ďalej zvýšený, zatiaľ čo riziko krvácania pretrváva (pozri časť 4.4).
Použitie klopidogrelu v CURE bolo spojené so znížením potreby trombolytickej liečby (RRR = 43,3%; CI: 24,3%až 57,5%) a inhibítorov GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Počet pacientov s koprimárnym koncovým ukazovateľom (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, mŕtvica alebo refraktérna ischémia) bol 1 035 (16,5%) v skupine s klopidogrelom + ASA a 1 187 (18,8%)) v skupine liečenej samotným ASA s zníženie relatívneho rizika o 14% (95% IS 6% až 21%, p = 0,0005) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA. Tento prínos bol determinovaný predovšetkým štatisticky významným znížením výskytu infarktu myokardu [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 363 (5,8%) v skupine liečenej samotnou ASA]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na rýchlosť opätovnej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris.
Výsledky získané v populáciách s rôznymi charakteristikami (napr. Nestabilná angína pectoris alebo infarkt myokardu bez vĺn Q, nízke alebo vysoké rizikové hladiny, cukrovka, potreba revaskularizácie, vek, pohlavie atď.) Boli zistené v súlade s výsledkami „Primárnej Najmä v post-hoc analýze u 2 172 pacientov (17 % z celkovej populácie štúdie CURE), ktorí podstúpili umiestnenie stentu (Stent-CURE), údaje ukázali významnú RRR 26,2 % v prospech klopidogrelu. pre koprimárny koncový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) a významnú RRR 23,9% pre druhý koprimárny koncový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho bezpečnostný profil klopidogrelu u táto podskupina pacientov neodhalila žiadne konkrétne problémy, a preto výsledky získané touto podskupinou sú v súlade s celkovými výsledkami štúdie.
U pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu bola bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu hodnotená v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, CLARITY a COMMIT.
Do štúdie CLARITY bolo zaradených 3 491 pacientov, ktorí sa dostavili do 12 hodín od nástupu infarktu myokardu s eleváciou ST segmentu a boli kandidátmi na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, potom 75 mg / deň), n = 1 752) + ASA alebo samotný ASA (n = 1739) (nasycovacia dávka 150 až 325 mg, po ktorej nasleduje 75-162 mg / deň), fibrinolytikum a v prípade potreby heparín. Pozorované 30 dní. Primárnym koncovým ukazovateľom bol výskyt jedného z nasledujúcich udalostí: oklúzia artérie súvisiaca s infarktom, zistená pri angiografii pred výbojom, alebo smrť, alebo recidíva MI pred koronárnou angiografiou. u pacientov, ktorí nepodstúpili koronárnu angiografiu, bol primárnym koncovým ukazovateľom smrť alebo recidíva MI do 8. dňa alebo prepustenie z nemocnice.Pacientsku populáciu tvorilo 19,7% žien a 29, 2% pacientov vo veku ≥ 65 rokov . Celkovo 99,7% pacientov dostalo fibrinolytiká (špecifický fibrín: 68,7%, nešpecifický fibrín: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% betablokátory, 54,7% inhibítory ACE a 63% statíny. Incidencia primárneho koncového ukazovateľa bola 15,0%. u pacientov v skupine s klopidogrelom + ASA a 21,7% u pacientov v skupine so samotnou ASA, s 6,7% absolútnym znížením a 36% znížením rizika v prospech klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; partery súvisiace so srdcovým infarktom. prínos bol konzistentný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách vrátane podskupín súvisiacich s vekom a pohlavia, umiestnenia srdcového infarktu a použitého typu fibrinolytika alebo heparínu.
Do štúdie COMMIT s faktoriálnym dizajnom 2x2 bolo zaradených 45 852 pacientov, ktorí sa do 24 hodín od nástupu podozrivých symptómov MI prejavili s podporou abnormalít EKG (napr. Elevácia segmentu ST, elevácia segmentu ST alebo zablokovanie ľavej vetvy). Pacienti dostávali klopidogrel (75 mg / deň, n = 22 961) v kombinácii s ASA (162 mg / deň) alebo samotný ASA (162 mg / deň) (n = 22 891) počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. primárnym koncovým ukazovateľom bola smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, cievnej mozgovej príhody alebo úmrtia. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov vo veku ≥ 60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5% pacientov dostávalo fibrinolytiká.
Clopidogrel + ASA významne znížil relatívne riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko kombinácie reinfarktu, mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p = 0,002) s absolútnym znížením o 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol v súlade s vekom, pohlavím a používaním fibrinolytík alebo nie a bol pozorovaný už prvých 24 hodín.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s DuoPlavinom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe koronárnej aterosklerózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Clopidogrel:
Absorpcia
Po jednorazových a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg / deň sa klopidogrel rýchlo absorbuje. Vrcholové priemerné plazmatické hladiny nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2-2,5 ng / ml po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne 45 minút po podaní dávky. Absorpcia je najmenej 50% na základe vylučovania metabolitov klopidogrelu močom.
Distribúcia:
Vo vitralebo klopidogrel a jeho hlavný (neaktívny) metabolit sa reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98%, respektíve 94%). Väzba nie je nasýtiteľná in vitro v širokom rozsahu koncentrácií.
Biotransformácia
Klopidogrel sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. In vitro A in vivoklopidogrel sa metabolizuje dvoma hlavnými metabolickými cestami: jednou esterázou sprostredkovanou hydrolýzou na jeho neaktívny derivát karboxylovej kyseliny (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhou sprostredkovanou viacerými cytochrómmi P450. Klopidogrel sa najskôr metabolizuje na intermediárny metabolit 2- oxo -klopidogrel Následná transformácia intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro táto metabolická cesta je sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Izolovaný aktívny metabolit tiolu vo vitralebo sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, s následnou inhibíciou agregácie krvných doštičiek.
Po podaní jednej 300 mg nasycovacej dávky klopidogrelu bola Cmax aktívneho metabolitu dvakrát vyššia ako po podaní udržiavacej dávky 75 mg počas 4 dní. Cmax sa pozoruje približne 30 až 60 minút po podaní.
Vylúčenie
U ľudí sa po perorálnej dávke klopidogrelu značeného 14C približne 50% vylúči močom a približne 46% stolicou do 120 hodín od podania. Po jednorazovej dávke 75 mg má klopidogrel polčas približne 6 Polčas eliminácie hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu je 8 hodín po podaní jednorazovej aj opakovanej dávky.
Farmakogenetika
CYP2C19 sa podieľa na tvorbe aktívneho metabolitu a medziproduktu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkové účinky, merané metódami agregácie krvných doštičiek ex vivo, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, zatiaľ čo alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 zodpovedajú nefunkčnému metabolizmu. Alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 tvoria väčšinu poškodených alel u metabolizátorov kaukazského pôvodu (85%) a Ázijci (99%). Ostatné alely spojené s chýbajúcim alebo zníženým metabolizmom sú menej časté a zahŕňajú CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 a * 8. Slabý metabolizátor bude mať dve nefunkčné alely, ako je uvedené vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy CYP2C19 patriace slabým metabolizátorom sú približne 2% pre belochov, 4% pre čiernych a 14% pre čínske. K dispozícii sú testy na identifikáciu genotypu CYP2C19 pacienta.
Krížová štúdia so 40 zdravými subjektmi, 10 subjektmi z každej zo 4 skupín metabolizujúcich CYP2C19 (ultrarýchla, rozsiahla, stredná a pomalá) hodnotila farmakokinetickú a protidoštičkovú odpoveď pomocou 300 mg klopidogrelu, potom 75 mg / deň a 600 mg a potom 150 mg / deň počas 5 dní (ustálený stav) pre každú skupinu. Medzi ultra rýchlymi, extenzívnymi a intermediárnymi metabolizérmi nebol podstatný rozdiel v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii agregácie krvných doštičiek (PAH). U pomalých metabolizérov sa expozícia aktívnemu metabolitu znížila o 63%. 71% v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi. Protidoštičková odpoveď po dávkovacom režime 300 mg / 75 mg klopidogrelu bola znížená u pomalých metabolizérov s priemernou PAH (5 mcM ADP) o 24% (24 hodín) a 37% (deň 5) v porovnaní s „PAH zistenou u extenzívnych metabolizérov o 39% (24 hodín) a 58% (5. deň) a ktorá bola pozorovaná u stredne rýchlych metabolizérov o 37% (24 hodín) a 60% (5. deň). Dávka 600 mg / 150 mg, expozícia aktívnemu metabolitu bola vyššia ako expozícia zistené v skupine s klopidogrelom 300 mg / 75 mg. Okrem toho bola PAH 32% (24 hodín) a 61% (5. deň), čo je hodnota vyššia ako hodnota pozorovaná v skupine pacientov s pomalým metabolizmom liečených dávkovým režimom 300 mg / 75 mg a bol podobný ako u ostatných metabolizérov CYP2C19 liečených dávkovým režimom 300 mg / 75 mg. Výsledky klinických štúdií nestanovili vhodné dávkovanie pre túto populáciu pacientov.
V súlade s vyššie uvedenými výsledkami metaanalýza zahŕňajúca 6 štúdií s celkom 335 subjektmi liečenými klopidogrelom v rovnovážnom stave ukázala pokles expozície aktívnemu metabolitu o 28% u stredne rýchlych metabolizérov a 72% u prechodných metabolizérov. zatiaľ čo inhibícia agregácie krvných doštičiek (5 μM ADP) bola znížená s rozdielmi v PAH 5,9% a 21,4% v uvedenom poradí v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi.
Vplyv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách. Existuje však množstvo retrospektívnych analýz na vyhodnotenie tohto účinku u pacientov liečených klopidogrelom, u ktorých existujú výsledky genotypu. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) a ACTIVE-A (n = 601) a niekoľko publikovaných kohort štúdie.
V štúdii TRITON-TIMI 38 a v 3 kohortových štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) hlásila kombinovaná skupina pacientov so stredne rýchlymi a pomalými metabolizérmi vyšší výskyt kardiovaskulárnych príhod (smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu. na extenzívnych metabolizérov.
V štúdii CHARISMA a v kohortovej štúdii (Simon) bol zvýšený výskyt udalostí pozorovaný iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.
V štúdiách CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jednej z kohortových štúdií (Trenk) sa nepozoroval zvýšený výskyt udalostí na základe stavu metabolizátora.
Žiadna z týchto analýz nemala dostatočnú veľkosť na zistenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.
Špeciálne populácie
Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je v týchto špeciálnych populáciách známa.
Zlyhanie obličiek
Po opakovaných denných dávkach klopidogrelu 75 mg / deň u subjektov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5 až 15 ml / min) bola inhibícia agregácie krvných doštičiek vyvolaná ADP nižšia (25%), ako bola pozorovaná u zdravých osôb. predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov, ktorí dostávali klopidogrel 75 mg / deň. Klinická znášanlivosť bola navyše u všetkých pacientov dobrá.
Pečeňová insuficiencia
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg / deň počas 10 dní u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene bola inhibícia agregácie krvných doštičiek vyvolaná ADP podobná tej, ktorá sa pozorovala u zdravých jedincov.
Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež medzi týmito dvoma skupinami podobné.
Závod
Prevalencia alel CYP2C19 vedúca k zníženej a strednej metabolickej aktivite CYP2C19 sa líši podľa rasy / etnického pôvodu (pozri Farmakogenetika). Z literatúry sú v ázijských populáciách dostupné obmedzené údaje na vyhodnotenie klinického vplyvu genotypizácie tohto CYP na klinické udalosti.
Kyselina acetylsalicylová (ASA):
Absorpcia
Po absorpcii sa ASA obsiahnutá v DuoPlavine hydrolyzuje na kyselinu salicylovú s vrcholom kyseliny salicylovej v plazme, ku ktorému dôjde do 1 hodiny po podaní; tieto plazmatické hladiny ASA už nie sú detegovateľné 1,5-3 hodiny po podaní.
Distribúcia:
Väzba ASA na plazmatické proteíny je nízka a jeho zdanlivý distribučný objem je nízky (10 l). Jeho metabolit, kyselina salicylová, sa silne viaže na plazmatické proteíny, ale jeho väzba závisí od koncentrácie (nelineárne). Pri nízkych koncentráciách (albumín. Kyselina salicylová je široko distribuovaná vo všetkých tkanivách a tekutinách tela. Organizmu, vrátane centrálny nervový systém, ľudské mlieko a tkanivá plodu.
Biotransformácia a eliminácia
ASA obsiahnutá v DuoPlavine sa rýchlo hydrolyzuje v plazme na kyselinu salicylovú s polčasom 0,3-0,4 hodiny pri dávkach ASA medzi 75 a 100 mg. Kyselina salicylová je konjugovaná hlavne v pečeni za vzniku kyseliny salicylurovej, fenolického glukuronidu, acylglukuronidu a ďalších menších metabolitov. Kyselina salicylová obsiahnutá v DuoPlavine má plazmatický polčas približne 2 hodiny. Metabolizmus salicylátov je nasýtiteľný a celkový telesný klírens klesá pri vyšších sérových koncentráciách v dôsledku obmedzenej schopnosti pečene vytvárať kyselinu salicylurovú aj fenolický glukuronid. Po toxických dávkach (10-20 g) sa plazmatický polčas môže predĺžiť o viac ako 20 hodín. Pri vysokých dávkach ASA sa eliminácia kyseliny salicylovej riadi kinetikou nultého rádu (t.j. rýchlosť eliminácie je konštantná vo vzťahu k plazmatickej koncentrácii) , so zdanlivým polčasom 6 hodín alebo viac. Renálne vylučovanie nezmenenej účinnej látky závisí od pH moču. Keď sa pH moču zvýši nad 6,5, renálny klírens voľného salicylátu sa zvýši o 80%. Po podaní terapeutických dávok sa približne 10% vylúči močom vo forme salicylovej kyseliny. kyselina, 75% ako kyselina salicylurová, 10% ako fenolový glukuronid a 5% ako acylglukuronid kyseliny salicylovej. Na základe farmakokinetických a metabolických charakteristík oboch zlúčenín nie je pravdepodobné, že by došlo ku klinicky relevantným farmakokinetickým interakciám.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Klopidogrel
V neklinických štúdiách na potkanoch a paviánoch bola najčastejšie pozorovaným účinkom zmena pečeňových parametrov. K tomu došlo pri dávkach najmenej 25-krát vyšších ako zodpovedajúca klinická dávka 75 mg / deň podávaná ľuďom a vyplývala z účinku na pečeňové metabolické enzýmy. V terapeutických dávkach nebol u ľudí pozorovaný žiadny účinok klopidogrelu na pečeňové metabolické enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach bola u potkanov a paviána hlásená zlá znášanlivosť žalúdka (gastritída, erózia žalúdka a / alebo vracanie).
Po podaní klopidogrelu myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov až do dávky 77 mg / kg / deň (čo predstavuje najmenej 25 -násobok expozície vyskytujúcej sa pri klinickej dávke 75 mg / deň) nebol pozorovaný žiadny karcinogénny účinok. u ľudí). Clopidogrel testovaný v sérii štúdií genotoxicity v in vitro a v vivalebo nevykazoval žiadnu genotoxickú aktivitu.
Klopidogrel nevykazoval žiadny účinok na fertilitu u samcov a samíc potkanov a nevykazoval žiadne teratogénne účinky ani u potkanov, ani u králikov. Klopidogrel podávaný laktujúcim potkanom spôsobil mierne oneskorenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie vykonané s označeným klopidogrelom ukázali, že hlavná zlúčenina a jej metabolity sa vylučujú do mlieka. V dôsledku toho nemožno vylúčiť priamy (mierna toxicita) alebo nepriamy (slabá chuť).
Kyselina acetylsalicylová
Štúdie s jednorazovou dávkou ukázali, že orálna toxicita ASA je nízka. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní ukázali, že dávky až 200 mg / kg / deň sú u potkanov dobre znášané; pes sa zdá byť citlivejší, pravdepodobne kvôli vysokej citlivosti psov na ulcerogénne účinky NSAID. Neboli zdôraznené žiadne významné problémy týkajúce sa genotoxicity alebo klastogenity ASA. Napriek tomu, že sa formálne štúdie karcinogenity s ASA neuskutočnili, nepreukázalo sa, že je promótorom rakoviny.
Údaje o reprodukčnej toxicite ukázali, že ASA je teratogénna u niekoľkých laboratórnych zvierat.
U zvierat bolo preukázané, že podávanie inhibítora syntézy prostaglandínov zvyšuje pre- a postimplantačné straty a embryofetálnu letalitu. Okrem toho bol zvýšený výskyt rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych, tiež zistený u zvierat, ktorým bol počas organogenetického obdobia podaný inhibítor syntézy prostaglandínov.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Jadro
Manitol (E421)
Macrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza s nízkou substitúciou
Kukuričný škrob
Hydrogenovaný ricínový olej
Kyselina stearová
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Povlak
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín (E1518)
Žltý oxid železitý (E172)
Leštiaci prostriedok
Karnaubský vosk
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
2 roky
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 ° C.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Hliníkové blistre v papierovej skladačke obsahujúcej 14, 28, 30 a 84 filmom obalených tabliet.
Jednodávkové perforované hliníkové blistre v papierovej škatuľke obsahujúce 30x1, 50x1, 90x1 a 100x1 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Francúzsko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/10/619/001 - Kartón so 14 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
EU/1/10/619/002 - Kartón s 28 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
EU/1/10/619/003 - Kartón s 30x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
EU/1/10/619/004 - Kartón s 50x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
EU/1/10/619/005 - Kartón s 84 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
EU/1/10/619/006 - Kartón s 90x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
EU/1/10/619/007 - Škatuľa so 100x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
EU/1/10/619/015 - Kartón s 30 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15. marca 2010
Dátum posledného obnovenia:
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
D.CCE, november 2014