Účinné látky: apripitant
EMEND 125 mg tvrdé kapsuly
EMEND 80 mg tvrdé kapsuly
Emendové príbalové letáky Emend sú k dispozícii pre veľkosti balenia: - EMEND 125 mg tvrdé kapsuly, EMEND 80 mg tvrdé kapsuly
- EMEND 125 mg prášok na perorálnu suspenziu
Prečo sa používa Emend? Načo to je?
EMEND obsahuje účinnú látku aprepitant a patrí do skupiny liekov nazývaných „antagonisty receptora neurokinínu 1 (NK1)“. Mozog má špecifickú "oblasť, ktorá kontroluje nevoľnosť a vracanie. EMEND funguje tak, že blokuje signály vysielané do tejto oblasti, čím znižuje nevoľnosť a vracanie. Kapsuly EMEND sa používajú u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších spolu s inými. Lieky na prevenciu nevoľnosti a vracanie spôsobené chemoterapiou (liečba rakoviny), ktoré silne a stredne silne indukujú nauzeu a vracanie (napr. cisplatina, cyklofosfamid, doxorubicín alebo epirubicín).
Kontraindikácie Kedy sa Emend nemá používať
Neužívajte EMEND:
- ak ste vy alebo dieťa alergický na aprepitant alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- s liekmi, ktoré obsahujú pimozid (látka používaná na liečbu psychiatrických chorôb), terfenadín a astemizol (používané pri sennej nádche a iných alergiách), cisaprid (používaný na liečbu tráviacich ťažkostí). Ak vy alebo dieťa užívate tieto lieky, povedzte to svojmu lekárovi, pretože je potrebné zmeniť terapiu predtým, ako vy alebo dieťa začnete užívať EMEND.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Emend
Predtým, ako užijete EMEND alebo podáte tento liek svojmu dieťaťu, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
Pred liečbou týmto liekom povedzte svojmu lekárovi, ak máte vy alebo dieťa ochorenie pečene, pretože pečeň je dôležitá pre rozklad lieku v tele. Váš lekár preto môže potrebovať skontrolovať stav vašej pečene alebo dieťaťa.
Deti a dospievajúci
EMEND 80 mg kapsuly nepodávajte deťom mladším ako 12 rokov, pretože 80 mg kapsuly sa v tejto populácii neskúmali.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu meniť účinok Emendu
EMEND môže ovplyvňovať iné lieky počas liečby EMEND aj po nej. Existujú niektoré lieky, ktoré by sa nemali užívať s liekom EMEND (ako napríklad pimozid, terfenadín, astemizol a cisaprid) alebo ktoré vyžadujú úpravu dávky (pozri tiež: „Neužívajte EMEND“).
Účinky lieku EMEND alebo iných liekov môžete ovplyvniť, ak vy alebo vaše dieťa budete užívať liek EMEND spolu s inými liekmi vrátane tých, ktoré sú uvedené nižšie. Ak vy alebo vaše dieťa užívate niektorý z nasledujúcich liekov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi:
- lieky na kontrolu pôrodnosti, ktoré môžu zahŕňať antikoncepčné pilulky, náplasti na kožu, implantáty a niektoré vnútromaternicové telieska uvoľňujúce hormóny (IUD), nemusia správne fungovať, ak sa užívajú spoločne s liekom EMEND. Počas liečby liekom EMEND a ešte 2 mesiace po použití lieku EMEND sa má použiť iný alebo ďalší nehormonálny spôsob antikoncepcie.
- cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresíva)
- alfentanil, fentanyl (používané na liečbu bolesti)
- chinidín (používa sa na liečbu nepravidelného srdcového tepu)
- irinotekan, etopozid, vinorelbín, ifosfamid (lieky používané na liečbu rakoviny)
- lieky obsahujúce námeľové alkaloidy, ako sú ergotamín a diergotamín (používané na liečbu migrény)
- warfarín, acenokumarol (antikoagulanciá; môžu byť potrebné krvné testy)
- rifampicín, klaritromycín, telitromycín (antibiotiká používané na liečbu infekcií)
- fenytoín (liek používaný na liečbu záchvatov)
- karbamazepín (používa sa na liečbu depresie a epilepsie)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (lieky používané na upokojenie alebo na spánok)
- Ľubovník bodkovaný (bylinný prípravok používaný na liečbu depresie)
- inhibítory proteáz (používané na liečbu infekcií HIV)
- ketokonazol okrem šampónu (používa sa na liečbu Cushingovho syndrómu, ktorý sa vyznačuje tým, že telo produkuje príliš veľa kortizolu)
- itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (antimykotiká)
- nefazodón (používa sa na liečbu depresie)
- kortikosteroidy (ako dexametazón a metylprednizolón)
- lieky proti úzkosti (ako je alprazolam)
- tolbutamid (liek používaný na liečbu cukrovky) Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. Budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Tento liek by sa nemal používať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ak ste Vy alebo dieťa tehotná, myslíte si, že môžete byť tehotná alebo plánujete otehotnieť alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Informácie o antikoncepcii nájdete v časti „Iné lieky a EMEND“.
Nie je známe, či sa EMEND vylučuje do materského mlieka; Dojčenie sa preto počas liečby týmto liekom neodporúča.Pred užitím tohto lieku je dôležité povedať svojmu lekárovi, ak vy alebo dieťa dojčíte alebo o dojčení uvažujete.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je potrebné vziať do úvahy, že niektorí ľudia majú po užití lieku EMEND závraty a ospalosť. Ak sa vám alebo vášmu dieťaťu točí hlava alebo ste ospalí, vyhnite sa jazde, jazde na bicykli alebo obsluhe strojov alebo nástrojov po užití tohto lieku. (Pozri „Možné vedľajšie účinky“).
EMEND obsahuje sacharózu
Kapsuly EMEND obsahujú sacharózu. Ak vám váš lekár povedal, že vy alebo dieťa neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Emend: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek alebo podávajte tento liek svojmu dieťaťu presne tak, ako vám povedal váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra. Ak si nie ste niečím istý, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry. Vždy užívajte EMEND spolu s inými liekmi, aby ste predišli nevoľnosti a vracaniu. Po liečbe liekom EMEND vás lekár môže požiadať, aby ste vy alebo vaše dieťa pokračovali v užívaní iných liekov vrátane kortikosteroidov (ako je dexametazón) a „antagonistu 5-HT3“ (ako je „ondansetron“), aby sa zabránilo nevoľnosti a vracaniu. Poraďte sa so svojím lekárom, lekárnik alebo zdravotná sestra, ak si nie ste niečím istý.
Odporúčaná perorálna dávka lieku EMEND je:
- Deň 1:
- jedna 125 mg kapsula 1 hodinu pred začiatkom chemoterapie
- 2. a 3. deň:
- jedna 80 mg kapsula každý deň.
- Ak nie je podávaná chemoterapia, užite EMEND ráno.
- Ak sa podáva chemoterapia, užite
EMEND 1 hodinu pred začiatkom chemoterapie. EMEND sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Kapsulu prehltnite celú a zapite tekutinou.
Ak zabudnete užiť EMEND
Ak vy alebo dieťa vynecháte dávku, požiadajte svojho lekára o radu.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa lieku Emend
Neužívajte viac kapsúl, ako odporúča váš lekár. Ak ste vy alebo dieťa užili príliš veľa kapsúl, ihneď zavolajte lekára.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Emend
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Prestaňte užívať EMEND a ihneď navštívte lekára, ak vy alebo vaše dieťa spozorujete niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré môžu byť závažné a pre ktoré môžete vy alebo vaše dieťa potrebovať urgentné lekárske ošetrenie:
- žihľavka, vyrážka, svrbenie, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním (frekvencia neznáma, nedá sa odhadnúť z dostupných údajov); sú to príznaky alergickej reakcie.
Nasledujúce vedľajšie účinky sú uvedené nižšie.
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) sú:
- zápcha, poruchy trávenia
- bolesť hlavy
- únava
- strata chuti do jedla
- škytavka
- zvýšenie množstva pečeňových enzýmov v krvi.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí) sú:
- závrat, ospalosť,
- akné, vyrážka
- úzkosť,
- grganie
- nevoľnosť, vracanie, pálenie záhy, bolesť žalúdka, sucho v ústach, vietor
- zvýšená bolesť alebo pálenie pri močení
- slabosť, celkový pocit choroby
- sčervenanie / začervenanie tváre alebo pokožky
- rýchly alebo nepravidelný srdcový tep
- horúčka so zvýšeným rizikom infekcie, zníženie počtu červených krviniek.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí) sú:
- ťažkosti s myslením, nedostatok energie, zmenená chuť
- citlivosť pokožky na slnko, nadmerné potenie, mastná pokožka, kožné lézie, svrbivá vyrážka, Stevensov-Johnsonov syndróm / toxická epidermálna nekrolýza (zriedkavá závažná kožná reakcia)
- eufória (pocit extrémneho šťastia), dezorientácia
- bakteriálna infekcia, plesňová infekcia
- ťažká zápcha, žalúdočný vred, zápal tenkého čreva a hrubého čreva, lézie v ústach, črevný plyn
- časté močenie, vylučovanie väčšieho množstva moču ako obvykle, obsah cukru alebo krvi v moči
- nepohodlie na hrudníku, opuch, zmena spôsobu chôdze
- kašeľ, slizničný výtok v zátylku, podráždenie hrdla, kýchanie, bolesť hrdla
- očný výtok a svrbenie
- zvonenie v ušiach
- svalové kŕče, svalová slabosť
- nadmerný smäd
- pomalý srdcový tep, ochorenie srdca a ciev
- zníženie počtu bielych krviniek, zníženie hladiny sodíka v krvi, strata hmotnosti.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás alebo dieťaťa vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia.
Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
<Ďalšie informácie
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Kapsulu nevyberajte z blistra, kým sa ju chystáte užiť.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Iné "> Ďalšie informácie
Čo EMEND obsahuje
EMED 80 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou látkou je aprepitant. Každá kapsula obsahuje 80 mg aprepitantu.
- Ďalšie zložky sú: sacharóza, mikrokryštalická celulóza (E 460), hydroxypropylcelulóza (E 463), laurylsulfát sodný, želatína, oxid titaničitý (E 171), šelak, hydroxid draselný a čierny oxid železitý (E 172).
EMED 125 mg tvrdé kapsuly:
- Účinnou látkou je aprepitant. Každá 125 mg tvrdá kapsula obsahuje 125 mg aprepitantu.
- Ďalšie zložky sú: sacharóza, mikrokryštalická celulóza (E 460), hydroxypropylcelulóza (E 463), laurylsulfát sodný, želatína, oxid titaničitý (E 171), šelak, hydroxid draselný, čierny oxid železitý (E 172), červený oxid železitý ( E 172) a žltý oxid železitý (E 172).
Opis toho, ako EMEND vyzerá a obsah balenia
EMED 80 mg tvrdé kapsuly:
80 mg tvrdá kapsula je nepriehľadná s bielym viečkom a telom s nápisom „461“ a „80 mg“ radiálne na tele čiernym atramentom.
EMEND 80 mg tvrdé kapsuly sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:
- Hliníkový blister obsahujúci jednu 80 mg kapsulu
- Balenie na 2-dňové ošetrenie obsahujúce dve 80 mg kapsuly
- 5 hliníkových blistrov, z ktorých každý obsahuje jednu 80 mg kapsulu
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
EMED 125 mg tvrdé kapsuly:
125 mg tvrdá kapsula je nepriehľadná s bielym telom a ružovým viečkom s nápisom „462“ a „125 mg“ radiálne na tele čiernym atramentom.
EMEND 125 mg tvrdé kapsuly sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:
- Hliníkové blistrové balenie obsahujúce jednu 125 mg kapsulu
- 5 hliníkových blistrov, z ktorých každý obsahuje jednu 125 mg kapsulu
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
ZMENŠTE TVRDÉ KAPSULY
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá 125 mg kapsula obsahuje 125 mg aprepitantu. Každá 80 mg kapsula obsahuje 80 mg aprepitantu.
Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 125 mg sacharózy (v 125 mg kapsule).
Pomocná látka so známym účinkom
Každá kapsula obsahuje 80 mg sacharózy (v 80 mg kapsule).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
125 mg kapsuly sú nepriehľadné s bielym telom a ružovým viečkom s nápisom „462“ a „125 mg“ radiálne na tele čiernym atramentom. 80 mg kapsuly sú nepriehľadné s bielym telom a viečkom s nápisom „461“ a „80 mg“ radiálne na tele čiernym atramentom.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Prevencia nauzey a vracania spojených s vysoko a stredne emetogénnou chemoterapiou rakoviny u dospelých a dospievajúcich od 12 rokov.
EMEND 125 mg / 80 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí
EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid a antagonistu 5-HT3. Odporúčaná dávka je 125 mg perorálne jedenkrát denne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie v 1. deň a 80 mg perorálne jedenkrát denne v 2. a 3. deň ráno.
Na prevenciu nauzey a vracania spojených s emetogénnou chemoterapiou rakoviny sa u dospelých odporúčajú nasledujúce režimy:
Vysoko emetogénny režim chemoterapie
Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou 1. deň a ráno 2. až 4. deň. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.
Stredne emetogénny režim chemoterapie
Dexametazón sa má podávať 30 minút pred chemoterapiou v 1. deň. Dávka dexametazónu zohľadňuje liekové interakcie.
Pediatrická populácia
Tínedžeri (vo veku 12 až 17 rokov)
EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť režimu, ktorý zahŕňa antagonistu 5-HT3. Odporúčaná dávka pre kapsuly EMEND je 125 mg perorálne v 1. deň a 80 mg perorálne v 2. a 3. deň. EMEND sa podáva perorálne 1 hodinu pred chemoterapiou v 1., 2. a 3. deň. Ak sa chemoterapia nepodáva 2. a 3. deň EMEND sa má podávať ráno. Informácie o vhodnom dávkovaní zvoleného antagonistu 5-HT3 nájdete v súhrne charakteristických vlastností (SmPC) zvoleného antagonistu 5-HT3. Ak sa spolu s EMENDom podáva kortikosteroid, ako je dexametazón, dávka kortikosteroidu sa má podať v 50% obvyklej dávky. dávku (pozri časti 4.5 a 5.1).
Bezpečnosť a účinnosť 80 mg kapsuly a 125 mg kapsuly nebola preukázaná u detí mladších ako 12 rokov. Nie sú dostupné žiadne údaje. Informácie o vhodnom dávkovaní u dojčiat, batoliat a detí od 6 mesiacov do menej ako 12 rokov veku, pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre prášok na perorálnu suspenziu.
Generál
Údaje o účinnosti pri kombinácii s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Bližšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi nájdete v časti 4.5. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností lieku pre podávané antagonisty 5-HT3.
Špeciálne populácie
Starší ľudia (≥ 65 rokov)
U starších osôb nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Sex
Na základe pohlavia nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Zhoršená funkcia obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek podstupujúcich hemodialýzu nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Zhoršená funkcia pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. O pacientoch so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú obmedzené údaje a o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje. Apripitant sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Tvrdé kapsuly sa musia prehltnúť celé.
EMEND sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú obmedzené údaje a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).
Interakcie s CYP3A4
EMEND sa má používať opatrne u pacientov na súbežnej perorálnej terapii s liečivami metabolizovanými predovšetkým CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alkaloidy odvodené od námeľa, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5 Okrem toho k súbežnému podávaniu s irinotekanom je potrebné pristupovať veľmi opatrne, pretože kombinácia môže viesť k zvýšenej toxicite.
Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)
U pacientov na chronickej liečbe warfarínom je potrebné počas liečby liekom EMEND a 14 dní po každom 3-dňovom cykle EMENDu starostlivo sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR) (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s hormonálnou antikoncepciou
Účinnosť hormonálnej antikoncepcie sa môže počas podávania EMENDU a 28 dní po jeho podaní znížiť. Počas liečby liekom EMEND a 2 mesiace po podaní poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne substitučné metódy antikoncepcie (pozri bod 4.5. ).
Pomocné látky
Kapsuly EMEND obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo insuficiencie sacharázy a izomaltázy by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
L "aprepitant (125 mg / 80 mg) je substrát, stredne silný inhibítor a induktor CYP3A4. L" aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND dochádza k inhibícii CYP3A4. Po ukončení liečby spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidáciu. Zdá sa, že aperpitant neinteraguje s transportným P-glykoproteínom, ako naznačuje nedostatočná interakcia medzi aprepitantom a digoxínom.
Účinok aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv
Inhibícia CYP3A4
Ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže aprepitant (125 mg / 80 mg) zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných účinných látok metabolizovaných CYP3A4. Celková expozícia súbežne podávaných substrátov CYP3A4 sa môže počas 3-dňovej liečby EMENDOM zvýšiť približne na 3-násobok; očakáva sa, že očakávaný účinok aprepitantu na plazmatické koncentrácie substrátov CYP3A4 podávaných vnútrožilovo bude nižší. EMEND sa nesmie používať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 aprepitantom môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liečiv, čo môže potenciálne spôsobiť vážne a život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a perorálne podávaných liečiv metabolizovaných predovšetkým CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako je cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Kortikosteroidy
Dexametazón: Zvyčajná perorálna dávka dexametazónu sa má znížiť o približne 50%, keď sa podáva súčasne s terapeutickým režimom s EMEND 125 mg / 80 mg. Dávka dexametazónu v klinických štúdiách vyvolaných nauzeou a vracaním vyvolaných chemoterapiou bola zvolená s prihliadnutím na liekové interakcie (pozri časť 4.2). EMEND, podávaný ako režim 125 mg s 20 mg dexametazónu v kombinácii perorálne v 1. deň, a EMEND podávaný v dávke 80 mg / deň s 8 mg dexametazónu v kombinácii perorálne v 2. až 5. deň, zvýšil AUC dexametazónu, substrát CYP3A4, 2,2-násobne v 1. a 5. deň.
Metylprednizolón: Zvyčajná intravenózna dávka metylprednizolónu by mala byť znížená o približne 25% a zvyčajná perorálna dávka metylprednizolónu by mala byť znížená o približne 50%, ak sa podáva súbežne s terapeutickým režimom s EMEND 125 mg / 80 mg. Keď sa EMEND podával ako súčasť 125 mg režimu v 1. deň a 80 mg / deň v 2. a 3. deň, zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3 -krát v 1. deň a 2,5 -krát v 3. deň, keď bol metylprednizolón podávané súbežne intravenózne v dávkach 125 mg v 1. deň a perorálne v dávkach 40 mg v 2. a 3. deň.
Počas pokračujúcej liečby metylprednizolónom môže AUC metylprednizolónu klesnúť neskoro do 2 týždňov po zahájení dávky lieku EMEND kvôli indukčnému účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok bude výraznejší pri podávaní perorálneho metylprednizolónu.
Chemoterapeutické lieky
Vo farmakokinetických štúdiách EMEND pri podávaní s režimom 125 mg / deň v 1. deň a 80 mg / deň v 2. a 3. deň nezmenil farmakokinetiku docetaxelu podávaného intravenózne 1. deň alebo vinorelbínu podávaného intravenózne 1. deň. alebo 8. deň. Pretože účinok lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je lepší ako účinok lieku EMEND na farmakokinetiku intravenóznych substrátov CYP3A4, interakcia s chemoterapeutickými liekmi podávanými orálne metabolizuje hlavne alebo čiastočne CYP3A4 (napr. etopozid nemožno vylúčiť.Opatrnosť sa odporúča a ďalšie sledovanie je vhodné u pacientov, ktorí dostávajú lieky metabolizované prevažne alebo čiastočne CYP3A4 (pozri časť 4.4) Po uvedení neurotoxicity na trh, potenciálne nežiaduce reakcie ifosfamidu, boli hlásené dop alebo súbežné podávanie aprepitantu a ifosfamidu.
Imunosupresíva
Počas 3-dňového režimu liečby CINV sa očakáva mierne prechodné zvýšenie, po ktorom bude nasledovať mierny pokles expozície imunosupresív metabolizovaných CYP3A4 (napr. Cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) .dĺžka 3-dňového režimu a obmedzený čas -závislé zmeny expozície, počas 3-dňového súbežného podávania s EMENDom sa neodporúča zníženie dávky imunosupresív.
Midazolam
Pri súčasnom podávaní týchto liekov s EMENDOM (125 mg / 80 mg) je potrebné vziať do úvahy potenciálne účinky zvýšených koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
EMEND zvýšil AUC midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4, o 2,3 -krát v 1. deň a 3,3 -krát v 5. deň, keď bola podaná jedna 2 mg dávka midazolamu v 1. deň a 5. deň liečebného cyklu s EMEND 125 mg v 1. deň a 80 mg / deň v 2. až 5. deň.
V ďalšej štúdii s intravenóznym podaním midazolamu bol EMEND podaný v dávke 125 mg v 1. deň a 80 mg / deň v 2. a 3. deň a 2 mg midazolamu bolo podaných intravenózne pred podaním 3-dňového terapeutického cyklu s EMEND a v dňoch 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25% v deň 4 a znížil AUC midazolamu o 19% v deň 8 a o 4% v deň 15 Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.
V tretej štúdii s intravenóznym a perorálnym podaním midazolamu bol EMEND podaný v dávke 125 mg v 1. deň a 80 mg / deň v 2. a 3. deň spolu s ondansetronom 32 mg v 1. deň, dexametazónom 12 mg v 1. a 8. deň. mg v dňoch 2-4. Táto kombinácia (EMEND, ondansetron a dexamethason) znížila AUC perorálneho midazolamu o 16% v 6. deň, 9% v 8. deň, 7% v 15. deň a 17% v 22. deň. Tieto účinky neboli považované za klinicky významné.
Ďalšia štúdia bola dokončená s intravenóznym podaním midazolamu a lieku EMEND.
2 mg intravenózne podaný midazolam bol podaný 1 hodinu po perorálnom podaní jednorazovej dávky lieku EMEND 125 mg. Plazmatická AUC midazolamu sa zvýšila 1,5-násobne. Tento účinok nebol považovaný za klinicky významný.
Indukcia
Ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže aprepitant znížiť plazmatické koncentrácie substrátov vylučovaných týmito metabolickými cestami do dvoch týždňov od začiatku liečby. Tento účinok sa môže prejaviť až po ukončení 3 -dňovej liečby liekom EMEND. U substrátov CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná s maximálnym účinkom 3-5 dní po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Účinok pretrváva niekoľko dní, potom sa pomaly znižuje a je klinicky nevýznamný. Po dvoch týždňoch po ukončení liečby s EMENDOM. Mierna indukcia glukuronidácie sa pozoruje aj pri 80 mg perorálne podaného aprepitantu počas 7 dní. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19. Pri podávaní warfarínu, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoínu alebo iných liečiv, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, sa v tomto časovom intervale odporúča opatrnosť.
Warfarín
U pacientov na chronickej terapii warfarínom je potrebné počas liečby EMENDom a počas 2 týždňov po každom 3-dňovom cykle EMENDu pozorovať protrombínový čas (INR) na nauzeu a vracanie vyvolané chemoterapiou (pozri časť 4.4). Keď bola 1. deň podaná jednorazová 125 mg dávka lieku EMEND a v 2. a 3. deň bola podaná dávka 80 mg / deň zdravým ľuďom stabilizovaným na chronickej liečbe warfarínom, EMEND na plazmatickú AUC R (+ ) alebo "(S-) warfarín stanovený 3. deň; c" bol však 34% pokles minimálnej koncentrácie S (-) warfarínu (substrát CYP2C9) sprevádzaný 14% poklesom INR 5 dní po ukončení liečby EMEND.
Tolbutamid
Pri podávaní v dávke 125 mg v 1. deň a 80 mg / deň v 2. a 3. deň EMEND znížil AUC tolbutamidu (substrát CYP2C9) o 23% v 4. deň, o 28% v 8. deň a o 15%. v 15. deň, keď bola perorálne podaná jednorazová dávka 500 mg tolbutamidu pred podaním 3-dňového cyklu EMEND a v 4., 8. a 15. deň.
Hormonálna antikoncepcia
Účinnosť hormonálnej antikoncepcie sa môže znížiť počas podávania EMENDU a 28 dní po ňom. Počas liečby EMENDOM a 2 mesiace po podaní poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne nehormonálne substitučné metódy antikoncepcie.
V klinickej štúdii boli jednorazové dávky perorálnej antikoncepcie obsahujúcej etinylestradiol a noretindrón podávané v 1. deň až 21. deň s EMENDom, v režime 125 mg v 8. deň a 80 mg / deň v 9. a 10. deň s ondansetronom 32. intravenózne mg v 8. deň a perorálny dexametazón podaný v dávkach 12 mg v 8. deň a 8 mg / deň v 9., 10. a 11. deň. V priebehu 9. až 21. dňa v tejto štúdii došlo k poklesu až o 64 % minimálnych koncentrácií etinylestradiolu a zníženie až o 60% najnižších koncentrácií noretindrónu.
5-HT3 antagonisty
V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu alebo hydrodolasetronu (aktívny metabolit dolasetronu).
Účinky iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu
Súbežné podávanie lieku EMEND s liečivami inhibujúcimi aktivitu CYP3A4 (napr. Ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, klaritromycínom, telitromycínom, nefazodónom a inhibítormi proteáz) je potrebné zvážiť s opatrnosťou, pretože táto kombinácia má za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatické koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.4).
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lieku EMEND s účinnými látkami silnými induktormi aktivity CYP3A4 (napr. Rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), pretože kombinácia má za následok zníženie plazmatických koncentrácií aprepitantu, čo môže mať za následok zníženie účinnosti lieku EMEND. EMEND s bylinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.
Ketokonazol
Keď sa aprepitant podal ako jednorazová 125 mg dávka v 5. deň 10-dňového liečebného cyklu s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, v dávke 400 mg / deň, AUC aprepitantu sa zvýšila približne o 5 a priemer terminálny polčas aprepitantu sa zvýšil približne 3-násobne.
Rifampicín
Pri podaní jednorazovej 375 mg dávky aprepitantu v 9. deň 14-dňovej terapie 600 mg / deň rifampicínu, silného induktora CYP3A4, „AUC aprepitantu klesla o 91% a“ priemerný terminálny polčas sa znížil o 68%.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
04.6 Gravidita a laktácia
Antikoncepcia u mužov a žien
Účinnosť hormonálnej antikoncepcie sa môže znížiť počas a 28 dní po podaní EMENDU. Počas liečby EMENDOM a 2 mesiace po podaní poslednej dávky EMENDU sa majú používať alternatívne nehormonálne substitučné metódy antikoncepcie (pozri časti 4,4 a 4,5).
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití aprepitantu počas gravidity. Potenciál reprodukčnej toxicity aprepitantu nebol úplne charakterizovaný, pretože expozície vyššie ako terapeutická expozícia pri dávke 125 mg nebolo možné v štúdiách na zvieratách dosiahnuť / 80 mg u ľudí. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Potenciálne účinky na reprodukciu zmien v regulácii neurokínov nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.
Čas kŕmenia
Aperpitant sa počas laktácie vylučuje do mlieka potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do ľudského mlieka; počas liečby EMENDOM sa preto neodporúča dojčiť.
Plodnosť
Potenciál účinku aprepitantu na fertilitu nebol úplne charakterizovaný, pretože v štúdiách na zvieratách nebolo možné dosiahnuť vyššie terapeutické hladiny expozície u ľudí. Tieto štúdie fertility nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vo vzťahu k výkonnosti párenia, plodnosti, embrya / vývoj plodu alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
EMEND môže mierne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlo, bicyklovať alebo obsluhovať stroje. Po podaní lieku EMEND sa môže vyskytnúť závrat a únava (pozri časť 4.8).
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Profil bezpečnosti aprepitantu bol hodnotený u približne 6 500 dospelých vo viac ako 50 štúdiách a 184 detí a dospievajúcich v 2 pilotných pediatrických klinických štúdiách.
Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené s vyšším výskytom u dospelých liečených aprepitantom ako pri štandardnej terapii u pacientov liečených vysoko emetogénnou chemoterapiou (HEC) boli: škytavka (4,6% oproti 2,9%), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (2,8% oproti 1,1%), dyspepsia (2,6%oproti 2,0%), zápcha (2,4%oproti 2,0%), bolesť hlavy (2,0%oproti 1,8%) a znížená chuť do jedla (2,0%oproti 0,5%). Najčastejšia nežiaduca reakcia hlásená s vyššími incidencia u pacientov liečených aprepitantom ako pri štandardnej terapii u pacientov liečených stredne emetogénnou chemoterapiou (MEC) bola únava (1,4% oproti 0,9%).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými s vyšším výskytom u pediatrických pacientov liečených aprepitantom ako v kontrolnom režime súbežne s podávaním emetogénnej chemoterapie rakoviny boli škytavka (3,3%vs. 0,0%) a návaly tepla (1,1%). Vs. 0,0% ).
Tabuľka so zoznamom nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli pozorované v analýze štúdií HEC a MEC s vyšším výskytom aprepitantu, ako je ten, ktorý bol hlásený pri štandardnej terapii u dospelých alebo pediatrických pacientov alebo pri použití po uvedení lieku na trh. Kategórie frekvencie uvedené v tabuľke sú založené na štúdiách a vykonávané u dospelých; frekvencie pozorované v pediatrických štúdiách boli podobné alebo nižšie, pokiaľ nie je uvedené v tabuľke. V pediatrických štúdiách sa nepozorovali niektoré menej časté ADR v dospelej populácii.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
† Nauzea a vracanie boli parametrami účinnosti počas prvých 5 dní po chemoterapii a až potom boli hlásené ako nežiaduce udalosti.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Profil nežiaducich reakcií u dospelých vo viaccyklových predĺžených štúdiách s HEC a MEC až do 6 ďalších cyklov chemoterapie bol spravidla podobný profilu pozorovanému v 1. cykle.
V ďalšej aktívne kontrolovanej klinickej štúdii s 1169 dospelými pacientmi, ktorí dostávali aprepitant a HEC, bol profil nežiaducich reakcií spravidla podobný profilu v iných štúdiách HEC s aprepitantom.
Ďalšie nežiaduce reakcie boli pozorované u dospelých pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) s incidenciou vyššou, ako je tá, ktorá bola hlásená pri ondansetrone: bolesť v hornej časti brucha, abdominálna auskultačná abnormalita, zápcha *, dyzartria, dyspnoe, hypoestézia, nespavosť, mióza, nauzea, senzorické poruchy, žalúdočné ťažkosti, suboklúzia *, znížená zraková ostrosť, sipot.
* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom talianskej agentúry pre lieky. , webová stránka: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
V prípade predávkovania sa má liečba liekom EMEND prerušiť, pacient sa má sledovať a majú sa vykonať všeobecné podporné opatrenia. Vzhľadom na antiemetické účinky aprepitantu, zvracanie vyvolané liekmi nemusí byť účinné.
Apripitant nemožno odstrániť hemodialýzou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky na nevoľnosť, ATC kód: A04AD12
Aperpitant je selektívny antagonista ľudskej substancie P s vysokou afinitou k receptorom neurokinínu 1 (NK1).
3-dňová liečba aprepitantom u dospelých
V 2 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich celkovo 1 094 dospelých pacientov liečených chemoterapiou vrátane cisplatiny ≥ 70 mg / m2 bol aprepitant v kombinácii s liečbou ondansetronom / dexametazónom (pozri časť 4.2) porovnávaný so štandardným (placebo plus ondansetron 32 mg intravenózne podávaný v 1. deň plus dexametazón 20 mg perorálne v 1. deň a 8 mg dvakrát denne v 2. a 4. deň). Napriek tomu, že v klinických štúdiách bola použitá 32 mg intravenózna dávka ondansetronu, už to nie je odporúčaná dávka. Príslušné informácie o dávke nájdete v informáciách o produkte pre vybraného antagonistu 5-HT3.
Účinnosť bola založená na vyhodnotení nasledujúceho zloženého opatrenia: úplná odpoveď (definovaná ako žiadne epizódy vracania a žiadne použitie záchrannej terapie) hlavne počas 1. cyklu.Výsledky boli vyhodnotené pre každú jednotlivú štúdiu a pre 2 združené štúdie.
Súhrn hlavných výsledkov štúdie na základe kombinovanej analýzy je uvedený v tabuľke 1.
stôl 1
Percento dospelých pacientov, ktorí dostávajú vysoko emetogénnu chemoterapiu
a ktorí reagovali na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus
* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úprav pre pohlavie a súbežnú chemoterapiu, ktoré boli predtým zahrnuté v primárnej analýze pomerov šancí a logistických modelov.
† Jeden pacient v liečebnej skupine s Apripitantom mal údaje iba v akútnej fáze a bol vylúčený z analýz celkovej a oneskorenej fázy; jeden pacient zo skupiny so štandardnou liečbou mal údaje iba z oneskorenej fázy a bol vylúčený. Z globálnej analýzy a z analýza akútnej fázy.
Štatisticky významné rozdiely v účinnosti boli tiež pozorované v každej z 2 jednotlivých štúdií.
V rovnakých 2 klinických štúdiách 851 dospelých pacientov pokračovalo v predĺžení viacnásobného cyklu až na 5 ďalších cyklov chemoterapie. Účinnosť terapie aprepitantom bola očividne zachovaná počas všetkých cyklov.
V dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii s celkovým počtom 866 dospelých pacientov (864 žien a 2 muži) liečených chemoterapiou cyklofosfamidom 750-1 500 mg / m2 alebo cyklofosfamidom 500-1 500 mg / m2 a doxorubicínom (≤ 60 mg / m2 ) alebo epirubicín (≤ 100 mg / m plus dexametazón 20 mg perorálne v 1. deň].
Účinnosť bola hodnotená na základe zloženého opatrenia: úplná odpoveď (definovaná ako žiadne epizódy vracania a žiadne použitie záchrannej terapie) hlavne počas 1. cyklu.
Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Percento dospelých pacientov, ktorí dostávajú stredne emetogénnu chemoterapiu a reagujú na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus
* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úprav vekovej kategórie (
† Jeden pacient v skupine liečenej Apripitantom mal iba údaje o akútnej fáze a bol vylúčený z celkovej a oneskorenej analýzy fázy.
V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 dospelých pacientov v predĺžení viacnásobného cyklu až na ďalšie 3 cykly chemoterapie. Účinnosť terapie aprepitantom bola očividne zachovaná počas všetkých cyklov.
V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa porovnávala liečba aprepitantom so štandardnou liečbou u 848 dospelých pacientov (652 žien, 196 mužov), ktorí dostávali chemoterapiu s akoukoľvek intravenóznou dávkou oxaliplatiny., Karboplatiny, epirubicínu idarubicín, ifosfamid, irinotekan, daunorubicín, doxorubicín; intravenózny cyklofosfamid; alebo intravenózny cytarabín (> 1 g / m2). Pacienti liečení aprepitantom dostávali chemoterapiu na rôzne druhy rakoviny, ktorá zahŕňala 52% pacientov s rakovinou prsníka, 21% s rôznymi druhmi rakoviny gastrointestinálneho traktu vrátane rakoviny hrubého čreva a konečníka, 13% s rakovinou pľúc a 6% s rôznymi druhmi gynekologickej rakoviny. Aperpitant v kombinácii s ondansetronom / dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou liečbou [placebo s perorálnym ondansetronom 8 mg (dvakrát v 1. deň a každých 12 hodín v 2. a 3. deň) plus 20 mg dexametazónu perorálne v 1. deň].
Účinnosť bola založená na vyhodnotení nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: absencia vracania v celkovom období (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti liečby nauzeou a vracaním vyvolaných chemoterapiou (CINV) s aprepitant a úplnú odpoveď (definovanú ako neprítomnosť vracania a záchrannej terapie) v celkovom období (0 až 120 hodín po chemoterapii). Okrem toho absencia významnej nevoľnosti v celkovom období (0 až 120 hodín po chemoterapii) bola vyhodnotené ako prieskumný koncový bod, v akútnej aj v oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.
Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Percento dospelých pacientov reagujúcich podľa liečebnej skupiny a fázy na štúdiu 2 - cyklus 1 stredne emetogénna chemoterapia
* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úprav pre pohlavie a región, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze pomocou logistických modelov.
Prínos kombinovanej terapie s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný hlavne výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou štandardnou terapiou, ako aj u žien, aj keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ nádoru alebo pohlavie. Úplnú odpoveď na liečbu aprepitantom a štandardnú terapiu dosiahlo 209 z 324 (65%) a 161 z 320 (50%) žien a 83 zo 101 (82%) a 68 z 87 (78%) mužov.
Pediatrická populácia
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii s 302 deťmi a mladistvými (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) liečenou stredne alebo vysoko emetogénnou chemoterapiou sa režim s aprepitantom porovnával s kontrolným režimom na prevenciu CINV. Účinnosť režimu s aprepitantom bola hodnotená v jednom cykle (cyklus 1). Pacienti mali možnosť dostať otvorený aprepitant v nasledujúcich cykloch (voliteľné cykly 2-6); v týchto voliteľných cykloch však účinnosť nebola hodnotená. Režim aprepitantu pre dospievajúcich vo veku 12-17 rokov (n = 47) zahŕňal podanie EMEND 125 mg kapsúl perorálne v 1. deň a podanie 80 mg / deň v 2. deň a 3 v kombinácii s ondansetrónom v 1. deň. Režim s aprepitantom pre deti od 6 mesiacov do menej ako 12 rokov (n = 105) pozostával z podávania prášku EMEND na suspenziu, perorálne 3,0 mg / kg (do 125 mg) perorálne 1. deň a 2,0 mg / kg (do 80 mg) perorálne v 2. a 3. deň v kombinácii s ondansetronom v 1. deň. Kontrola režimu u dospievajúcich vo veku 12-17 rokov (n = 48) a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 102) spočívalo v podávaní placeba namiesto aprepitantu v 1., 2. a 3. deň v kombinácii s ondansetronom v 1. deň. EMEND alebo placebo a ondansetron sa podávali 1 hodinu a 30 minút pred na začiatku chemoterapie. Intravenózne podanie dexametazónu bolo povolené v kontexte antiemetického režimu pre pediatrických pacientov oboch vekových skupín podľa uváženia lekára. U pediatrických pacientov liečených aprepitantom bolo potrebné zníženie (50%) dávky dexametazónu. U pediatrických pacientov liečených kontrolným režimom nebolo plánované žiadne zníženie dávky. Z pediatrických pacientov 29% v režime s aprepitantom a 28% v kontrolnom režime používalo ako súčasť režimu 1. cyklu dexametazón.
Antiemetická aktivita lieku EMEND bola hodnotená po dobu 5 dní (120 hodín) po zahájení chemoterapie v deň 1. Primárnym koncovým ukazovateľom bola úplná odpoveď počas oneskorenej fázy (25-120 hodín po zahájení) chemoterapie) v 1. cykle. Súhrn hlavných výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Počet (%) pediatrických pacientov s úplnou odpoveďou a bez vracania podľa liečebnej skupiny a fázy-1. cyklus (populácia zameraná na liečbu)
Odhadovaný čas do prvej epizódy vracania po začatí chemoterapie bol pri aprepitante dlhší (odhadovaný medián času do prvej epizódy vracania 94,5 hodiny) ako v kontrolnej skupine (odhadovaný medián času do prvej epizódy vracania 26, 0 hodín).
„Analýza účinnosti v subpopuláciách v cykle 1 ukázala, že bez ohľadu na vekovú kategóriu, pohlavie, použitie dexametazónu na antiemetickú profylaxiu a“ emetogenitu chemoterapie, režim s aprepitantom umožnil lepšiu kontrolu. V porovnaní s kontrolným režimom pre úplné ciele reakcie.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Aperpitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Klírens aj absolútna biologická dostupnosť sa znižujú so zvyšujúcou sa dávkou.
Absorpcia
Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť aprepitantu je 67% pre 80 mg kapsulu a 59% pre 125 mg kapsulu. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa vyskytla približne po 4 hodinách (tmax). Perorálne podanie kapsuly so štandardnými raňajkami približne 800 kcal viedlo k zvýšeniu AUC aprepitantu až o 40%. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné.
Farmakokinetika aprepitantu je nelineárna v celom rozsahu klinických dávok. U zdravých mladých dospelých je zvýšenie AUC0-? medzi 80 mg a 125 mg v jednorazových dávkach podávaných kŕmeným jedincom bolo o 26% vyššie ako proporcionalita dávky.
Po perorálnom podaní jednorazovej 125 mg dávky lieku EMEND 1. deň a 80 mg jedenkrát denne v 2. a 3. deň bola AUC0-24h (priemer ± SD) 19,6 ± 2, 5 mcg • hod / ml a 21,2 ± 6,3 mcg • hod / ml v 1. a 3. deň. Cmax bola 1,6 ± 0,36 mcg / ml a 1,4 ± 0,22 mcg / ml v 1. a 3. deň.
Distribúcia
Aperpitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97%. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v ustálenom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.
Biotransformácia
Aperpitant sa intenzívne metabolizuje. U zdravých mladých dospelých je približne 19% rádioaktivity prítomnej v plazme pripisovaných aprepitantu do 72 hodín po podaní 100 mg dávky [14C] -fosaprepitantu, prekurzora aprepitantu, čo naznačuje značnú prítomnosť. metabolitov v plazme. V ľudskej plazme bolo identifikovaných dvanásť metabolitov aprepitantu. iba slabý dôkaz aktivity in vitro mikrozómy z ľudskej pečene naznačujú, že aprepitant je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A4 s potenciálnym malým podielom CYP1A2 a CYP2C19.
Vylúčenie
Aperpitant sa nevylučuje v nezmenenej forme močom. Metabolity sa vylučujú močom a stolicou žlčou. Po jednorazovej 100 mg intravenóznej dávke [14C] -fosaprepitantu, prekurzoru aprepitantu, zdravým ľuďom sa 57% rádioaktivity zachytilo v moči a 45% v stolici.
Plazmatický klírens aprepitantu závisí od dávky, klesá so zvyšujúcou sa dávkou a pohybuje sa v terapeutickom okne približne od 60 do 72 ml / min. Terminálny polčas je približne 9 až 13 hodín.
Farmakokinetika v špeciálnych populáciách
Seniori: Po perorálnom podaní 125 mg jednorazovej dávky aprepitantu v 1. deň a 80 mg jedenkrát denne v 2. až 5. deň bola AUC0-24h aprepitantu o 21% vyššia v 1. deň a o 36% v 5. deň u starších pacientov (≥ 65 rokov) v porovnaní s mladými dospelými. Cmax bola o 10% vyššia v 1. deň a o 24% vyššia v 5. deň u starších pacientov ako u mladých dospelých. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.
SexPo perorálnom podaní jednorazovej 125 mg dávky aprepitantu bola Cmax aprepitantu o 16% vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25% kratší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. Na základe pohlavia nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku EMEND.
Poškodenie funkcie pečene: Mierna porucha funkcie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje farmakokinetiku aprepitantu v klinicky relevantnom rozsahu. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Na základe v súčasnosti dostupných údajov nie je možné dospieť k záveru o vplyve stredne ťažkej poruchy funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. Neexistujú žiadne klinické ani farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C) ).).
Porucha funkcie obličiek: Jediná dávka 240 mg aprepitantu bola podaná pacientom s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa AUC celkového aprepitantu (neviazaného a viazaného na bielkoviny) znížila o 21% a Cmax sa znížila o 32% v porovnaní so zdravými ľuďmi. U pacientov s ESRD podstupujúcich hemodialýzu sa AUC0-a celkového aprepitantu znížila o 42% a Cmax sa znížila o 32%. Vzhľadom na mierny pokles väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s ochorením obličiek sa AUC neviazaného farmakologicky aktívneho lieku u pacientov s poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými ľuďmi významne nezmenila. Hemodialýza, ktorá sa uskutočnila 4 alebo 48 hodín po podaní, nemala významný účinok na farmakokinetiku aprepitantu; menej ako 0,2% dávky sa izolovalo v dialyzáte.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s ESRD podstupujúcich hemodialýzu nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku EMEND.
Pediatrická populácia: V kontexte 3-dňového kurzu malo podávanie kapsúl aprepitantu (125/80/80-mg) dospievajúcim pacientom (vo veku 12-17 rokov) za následok AUC0-24 h väčšiu ako 17 mcg • h/ml na deň 1 s koncentráciami (Cmin) na konci dní 2 a 3 nad 0,4 mcg / ml u väčšiny pacientov. Stredná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) bola približne 1,3 mcg / ml v 1. deň a bola dosiahnutá približne po 4 hodinách. V kontexte 3-dňového kurzu malo podávanie aprepitantu prášok na perorálnu suspenziu (3/2/2-mg/kg) u pacientov vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov za následok vyššiu AUC0-24 h pri 17 mcg • h / ml v deň 1 s koncentráciami (Cmin) na konci dní 2 a 3 nad 0,1 mcg / ml u väčšiny pacientov. Stredná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) bola približne 1,2 mcg / ml v 1. deň a dosiahla sa za 5 až 7 hodín.
Populačná farmakokinetická analýza podávania aprepitantu pediatrickým pacientom (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) naznačuje, že pohlavie a rasa nemajú klinicky významný vplyv na farmakokinetiku aprepitantu.
Vzťah koncentrácie a účinku
Štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) u zdravých mladých mužov s použitím vysoko špecifických indikátorov pre receptory NK1 ukázali, že aprepitant preniká do mozgu a zaberá receptory NK1 v plazme v závislosti od dávky a koncentrácie. Vypočítava, že plazmatické koncentrácie aprepitantu dosiahnuté s 3-dňový terapeutický kurz s EMEND u dospelých má za následok obsadenie mozgových receptorov NK1 viac ako 95%.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývojovej toxicity neodhalili žiadne riziko pre ľudí. Je však potrebné poznamenať, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí v dávke 125 mg / 80 mg. Napriek tomu, že v reprodukčných štúdiách neboli pozorované žiadne nepriaznivé účinky na hladiny expozície ľudí, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne posúdenie rizika pre ľudí.
V štúdii toxicity pre mláďatá na potkanoch liečených od postnatálneho dňa 10 do 63. dňa aprepitant vyvolal „skoré vaginálne otvorenie u samíc začínajúce dávkou 250 mg / kg a oneskorené oddelenie predkožky u samíc. Samčie pohlavie začínajúce na 10 mg / kg dvakrát denne žiadne rozpätie pre klinicky relevantnú expozíciu. Neexistujú žiadne dôkazy o účinkoch súvisiacich s liečbou na párenie, plodnosť alebo prežitie embrya a plodu, ani sa nevyskytli žiadne patologické zmeny v reprodukčných orgánoch. V štúdii toxicity pre mladistvých na psoch liečených od 14. dňa do 42. dňa po narodení bolo u samcov pozorované zníženie hmotnosti semenníkov a veľkosti Leydigových buniek v dávke 6 mg / kg / deň a prírastku hmotnosti maternice, hypertrofii maternice. a krčka maternice a edém vaginálnych tkanív bol pozorovaný u ženských vzoriek od 4 mg / kg / deň. Klinicky relevantná expozícia aprepitantu nemala žiadne "rozpätie". Pri krátkodobej liečbe podľa odporúčaného dávkovacieho režimu sa tieto údaje považujú za nepravdepodobné a nemajú klinický význam.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Obsah kapsuly
Sacharóza
Mikrokryštalická celulóza (E 460)
Hydroxypropylcelulóza (E 463)
Laurylsulfát sodný
Obal kapsuly (125 mg)
Želé
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Žltý oxid železitý (E 172)
Obal kapsuly (80 mg)
Želé
Oxid titaničitý (E 171)
Atrament na tlač
Šelak
Hydroxid draselný
Čierny oxid železitý (E 172)
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
4 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
K dispozícii sú rôzne druhy balení vrátane rôznych formulácií.
Hliníkový blister s jednou 80 mg kapsulou.
Hliníkový blister s dvoma 80 mg kapsulami.
5 hliníkových blistrov, každý s jednou 80 mg kapsulou.
Hliníkový blister s jednou 125 mg kapsulou.
5 hliníkových blistrov, každý s jednou 125 mg kapsulou.
Hliníkový blister s jednou 125 mg kapsulou a dvoma 80 mg kapsulami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny na likvidáciu.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003
EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005
EU/1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 11. novembra 2003
Dátum posledného obnovenia: 22. september 2008
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
23. marca 2016