Schizofrénia: Zapojené gény a zmeny na úrovni centrálneho nervového systému

Upravila doktorka Sarah Beggiato

Gény zapojené do schizofrénie

V súčasnej dobe sú génmi zapojenými do schizofrénie COMT (cathecol-O-metyltransferáza; NRG1 (neuregulin 1) a DISC 1 (narušená pri schizofrénii 1). Niektoré z hlavných znakov súvisiacich s príslušnými génmi budú stručne vysvetlené nižšie.

• COMT je gén, ktorý kóduje enzým, ktorý degraduje katecholamíny. Vyjadruje sa vo vysokých koncentráciách v prefrontálnom kortexe a v hippocampuse, konkrétnejšie v mimosynaptickom priestore. Pretože v prefrontálnom kortexe je málo transportérov pre neurotransmiter dopamín, predpokladalo sa, že COMT má funkciu kompenzácie dopamínu v kôre.Prefrontálne štúdie tiež ukázali, že jednonukleotidový polymorfizmus na géne COMT spôsobuje zníženie aktivity enzýmu v mozgu a lymfocytoch. Tento pokles enzymatickej aktivity má za následok vyššiu hladinu dopamínu v prefrontálnej kôre.
• NRG1 a jeho receptor ERB4 hrajú veľmi dôležitú úlohu pri vývoji centrálneho nervového systému. Zdá sa, že sú obzvlášť dôležité pre tvar GABAergických interneurónov, ktoré obsahujú parvalbumín. Nielen to, že v postnatálnom období NRG1 hrá dôležitú úlohu v plasticite v glutamátergickej synapsii a tiež sa podieľa na diferenciácii oligodendrocytov.
• DISC1 je kotviaci proteín s mnohými funkciami. Podieľa sa na procesoch, ako je proliferácia neurálnych progenitorov, diferenciácia a dendritická arborizácia. Na úrovni prefrontálnej kôry ovplyvňuje verbálnu plynulosť.

Abnormality v centrálnom nervovom systéme

Okrem opísaných genetických zmien bolo tiež pozorované, že jedinci postihnutí schizofréniou majú zmeny v štruktúre a fungovaní mozgu.

Napríklad sa zistilo, že hmotnosť mozgu a veľkosť schizofrenických pacientov sú znížené. Objavili sa aj zmeny veľkosti komorového systému alebo čelných lalokov. Zvlášť jednou z oblastí mozgu, ktorá je najviac náchylná na schizofréniu, je dorzálno-laterálno-prefrontálna kôra, ktorá za podmienok patológie vykazuje zmeny. Konkrétne sú neurónové populácie postihnuté v tejto oblasti mozgu hlavne tri: pyramídové neuróny, GABAergické interneuróny a axóny, ktoré pochádzajú z neurónov v talame a z dopaminergných neurónov.

• Pyramidálne neuróny predstavujú približne 75% neurónov v kôre. Sú to neuróny, ktoré používajú glutamát, excitačný neurotransmiter, dôležitý pre správne vykonávanie kognitívnych funkcií. Početné štúdie preukázali prítomnosť anatomických zmien na úrovni týchto neurónov; napríklad schizofrenickí pacienti mali znížené dendritické chrbtice, kratšie dendrity a horšiu arborizáciu ako zdravý subjekt. To viedlo k hypotéze, že u jedinca postihnutého schizofréniou dochádza k zníženiu excitačných vstupov, a teda k zmene v glutamátovom systéme.
• GABAergické interneuróny, využívajúce GABA, inhibičný neurotransmiter, predstavujú asi 25% neurónov v kôre. Regulujú aktivitu pyramidálnych neurónov. Teraz je známe, že pri schizofrénii dochádza k alterácii GABAergných inhibičných neurónov v kôre. Je dokumentované najmä zníženie hladín GAD67, hlavného enzýmu, ktorý syntetizuje GABA.
• Axóny pochádzajúce z neurónov v talame a dopaminergných neurónoch v strednom mozgu modulujú aktivitu pyramídových neurónov a GABAergických interneurónov. Ukázalo sa, že schizofrenickí jedinci vykazujú zníženie dopaminergného signálu, ktoré môže byť dôsledkom alebo znížením počtu axónov. alebo zníženou syntézou dopamínu. Tiež sa predpokladalo, že znížená dostupnosť dopamínu môže byť spôsobená zmenou génu COMT, zodpovedného za hladiny dopamínu v kôre.

Pretože deficity súvisiace s pracovnou pamäťou sa zdajú byť zvláštnou charakteristikou skúmanej patológie, je logické, že pokus o pochopenie podstaty zmien v neuronálnych obvodoch v kôre môže byť užitočný na identifikáciu nových cieľových molekúl.
Nedávno sa okrem klasických systémov neurotransmiterov uvedených vyššie ukázalo, že pri schizofrénii je možné zmeniť aj iné signálne systémy. Zdá sa, že medzi nimi hrá dôležitú úlohu kynureninová dráha zodpovedná za syntézu kyseliny kynurenovej.V skutočnosti sa ukázalo, že kyselina kynurenová je prítomná vo vysokých koncentráciách v mozgu jedincov so schizofréniou.

Kyselina kynurenová

Kyselina kynurenová je produkt, ktorý pochádza z metabolizmu aminokyseliny tryptofánu, má neuroinhibičný účinok na úrovni centrálneho nervového systému a podieľa sa na niektorých neurodegeneratívnych ochoreniach. Početné štúdie naznačujú, že lieky schopné znižovať vysoké hladiny kyseliny kynurenovej nachádzajúcej sa v mozgoch schizofrenických pacientov je možné kombinovať so súčasným antipsychotickým režimom na liečbu kognitívnych porúch tejto poruchy. Antipsychotiká sú schopné pôsobiť na pozitívne symptómy, ako sú halucinácie a bludy, ale nie sú schopné pôsobiť na kognitívny deficit. Existuje veľa nádejí na túto novú terapeutickú stratégiu, ktorá zahŕňa kyselinu kynurenovú. V skutočnosti existujú štúdie uskutočnené na zvieracích modeloch, v ktorých boli kognitívne schopnosti testované po liečbe kyselinou kynurenovou. Z týchto štúdií vyplynulo, že iba 28% zvierat, v ktorých bola vyvolaná nadprodukcia kyseliny kynurenovej, nebola schopná vyriešiť problémy, ktoré kontrolné zvieratá pokojne vyriešili.