Účinné látky: rituximab
MabThera 100 mg infúzny koncentrát
Príbalové letáky Mabthera sú k dispozícii pre veľkosti balenia:- MabThera 100 mg infúzny koncentrát
- MabThera 500 mg infúzny koncentrát
- MabThera 1400 mg roztok na subkutánnu injekciu
Indikácie Prečo sa používa Mabthera? Načo to je?
Čo je MabThera
MabThera obsahuje účinnú látku „rituximab“, typ proteínu nazývaného „monoklonálna protilátka“, ktorý sa viaže na povrch konkrétnych bielych krviniek, nazývaný lymfocyty B. Keď sa rituximab viaže na povrch týchto buniek, zabíja ich.
Na čo sa používa MabThera?
MabThera sa môže používať na liečbu mnohých rôznych stavov u dospelých. Váš lekár vám môže predpísať MabTheru na liečbu:
a) Non-Hodgkinov lymfóm
Non-Hodgkinov lymfóm je ochorenie lymfatického tkaniva (súčasť imunitného systému), ktoré zahŕňa B lymfocyty, špeciálny typ bielych krviniek.
MabThera sa môže podávať ako monoterapia (samotná) alebo s inými liekmi, ktoré sa súhrnne nazývajú „chemoterapia“.
U pacientov, ktorých liečba sa ukázala ako účinná, možno MabThera používať ako udržiavaciu liečbu 2 roky po ukončení počiatočnej liečby.
b) Chronická lymfatická leukémia
Chronická lymfocytová leukémia (CLL) je najbežnejšou formou leukémie u dospelých. CLL zahŕňa konkrétny lymfocyt, B bunku, ktorá pochádza z kostnej drene a dozrieva v lymfatických uzlinách. Pacienti s CLL majú príliš veľa abnormálnych lymfocytov, ktoré sa nimi stávajú sa hromadia hlavne v kostnej dreni a krvi. Rozmnožovanie týchto abnormálnych B lymfocytov je príčinou symptómov, ktoré môžete mať. MabThera v kombinácii s chemoterapiou ničí tieto bunky, ktoré sa biologickými procesmi postupne odstraňujú z tela.
c) Reumatoidná artritída
MabThera sa používa na liečbu reumatoidnej artritídy. Reumatoidná artritída je ochorenie, ktoré postihuje kĺby. B lymfocyty sú zodpovedné za niektoré príznaky, ktoré máte. MabThera sa používa na liečbu reumatoidnej artritídy u ľudí, ktorí vyskúšali iné lieky, ale prestali pracovať, nefungovali dostatočne dobre alebo spôsobovali vedľajšie účinky. MabThera sa zvyčajne užíva s iným liekom nazývaným metotrexát. MabThera spomaľuje poškodenie kĺbov spôsobené reumatoidnou artritídou a zvyšuje schopnosť vykonávať bežné denné činnosti.
Najlepšia odpoveď na MabTheru bola pozorovaná u tých, ktorí majú pozitívny krvný test na reumatoidný faktor (RF) a / alebo anticyklický citrulinovaný peptid (anti-CCP). Oba testy sú zvyčajne pozitívne na reumatoidnú artritídu a pomáhajú potvrdiť diagnózu.
d) Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou
MabThera sa používa na indukciu remisie granulomatózy s polyangiitídou (formálne nazývanou Wegenerova choroba) alebo mikroskopickou polyangiitídou v spojení s glukokortikoidmi. Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída sú dve formy zápalu krvných ciev, ktoré postihujú hlavne pľúca a obličky, ale môže postihnúť aj iné orgány.B lymfocyty sa podieľajú na príčine týchto stavov.
Kontraindikácie Kedy sa Mabthera nemá používať
Neužívajte MabTheru:
- ak ste alergický na rituximab, na iné proteíny podobné rituximabu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);
- ak máte v súčasnosti „závažnú aktívnu infekciu;
- ak je váš imunitný systém oslabený;
- ak máte závažné srdcové zlyhanie alebo závažné nekontrolované srdcové ochorenie a máte reumatoidnú artritídu, granulomatózu s polyangiitídou alebo mikroskopickú polyangiitídu.
Neužívajte MabTheru, ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného. Ak si nie ste istý, porozprávajte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou predtým, ako vám podajú MabTheru.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Mabtheru
Predtým, ako vám podajú MabThera, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru:
- ak ste v minulosti mali infekciu hepatitídou alebo ju môžete mať teraz, pretože v malom počte prípadov môže MabThera spôsobiť reaktiváciu hepatitídy B, ktorá môže byť vo veľmi zriedkavých prípadoch smrteľná. Pacienti s anamnézou infekcie hepatitídou B budú lekárom pozorne sledovaní kvôli akýmkoľvek známkam tejto infekcie;
- ak ste niekedy mali problémy so srdcom (ako je angína, palpitácie alebo srdcové zlyhanie) alebo ste mali problémy s dýchaním.
Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka (alebo si nie ste istí), porozprávajte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou predtým, ako vám podajú MabTheru. Váš lekár vám bude možno musieť počas užívania MabThery venovať zvláštnu pozornosť.
Ak máte reumatoidnú artritídu, granulomatózu s polyangiitídou alebo mikroskopickú polyangiitídu, povedzte to svojmu lekárovi
- ak si myslíte, že máte infekciu, dokonca aj miernu ako prechladnutie. Bunky, ktoré sú ovplyvnené MabTherou, sa používajú na boj s infekciami a musíte počkať, kým sa infekcia odstráni, než začnete užívať MabTheru. Tiež povedzte svojmu lekárovi, ak ste v minulosti mali početné infekcie alebo ak trpíte závažnými infekciami;
- ak si myslíte, že v blízkej budúcnosti potrebujete akékoľvek očkovanie vrátane očkovania potrebného na cestu do iných krajín .. Niektoré očkovacie látky by sa nemali podávať súčasne s MabTherou alebo mesiace po užití MabThery. Váš lekár zváži, či môžete mať nejaké očkovacie látky predtým, ako začnete užívať MabTheru.
Deti a dospievajúci
Pred podaním tohto lieku sa poraďte so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou, ak máte vy alebo vaše dieťa mladšie ako 18 rokov, pretože v súčasnosti nie je k dispozícii veľa informácií o použití MabThery u detí a dospievajúcich.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Mabthery
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre. MabThera môže ovplyvniť spôsob, akým niektoré lieky účinkujú, a naopak.
Povedzte svojmu lekárovi najmä:
- ak užívate lieky na liečbu hypertenzie. Môžete byť požiadaný, aby ste prestali užívať tieto lieky na 12 hodín pred užitím MabThery, pretože niektorí ľudia počas užívania MabThery zaznamenávajú pokles krvného tlaku;
- ak ste v minulosti užívali lieky, ktoré ovplyvňujú imunitný systém - napríklad chemoterapiu alebo imunosupresíva.
Ak sa vás čokoľvek z vyššie uvedeného týka (alebo si nie ste istí), porozprávajte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou predtým, ako vám podajú MabTheru.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Ak ste tehotná, podozrivá alebo plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, pretože MabThera môže prechádzať placentou a ovplyvniť dieťa.
Ak existuje možnosť, že môžete otehotnieť, budete spolu s partnerom musieť používať účinnú antikoncepciu počas liečby MabTherou a do 12 mesiacov od poslednej liečby MabTherou.
MabThera môže prechádzať do materského mlieka, preto by ste nemali dojčiť počas liečby týmto liekom, ani 12 mesiacov po vašej poslednej liečbe MabTherou.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je známe, či MabThera ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať nástroje alebo stroje.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Mabtheru: Dávkovanie
Administratíva
MabTheru vám podá lekár alebo sestra, ktorí majú skúsenosti s používaním tejto liečby. Počas podávania tohto lieku vás budú pozorne sledovať, aby zistili akékoľvek vedľajšie účinky.
MabThera sa bude vždy podávať infúziou po kvapkách do žily (vnútrožilová infúzia).
Lieky podávané pred každou infúziou MabThery
Pred infúziou MabThery vám budú podané ďalšie lieky (premedikácia), aby ste predišli alebo obmedzili výskyt možných vedľajších účinkov.
Koľko a ako často budete dostávať terapiu
a) ak sa liečite na nehodgkinský lymfóm
- Ak vám bude podaný iba MabThera
MabThera vám bude podávaná raz za týždeň počas 4 týždňov. Možné sú opakované liečebné cykly s MabTherou.
- Ak dostanete MabTheru v kombinácii s chemoterapiou
MabTheru dostanete v ten istý deň, ako dostanete chemoterapiu; ich podávanie sa spravidla uskutočňuje každé 3 týždne, maximálne 8 -krát
- Ak dobre reagujete na liečbu, MabThera vám môže byť podaná ako udržiavacia terapia každé 2 až 3 mesiace počas dvoch rokov. Na základe vašej reakcie na liek môže váš lekár zmeniť tento režim podávania.
b) Ak sa liečite na chronickú lymfocytovú leukémiu
Ak ste liečený MabTherou v kombinácii s chemoterapiou, dostanete infúzie MabThery v deň 0 cyklu 1, potom v deň 1 každého cyklu celkovo 6 cyklov. Každý cyklus trvá 28 dní. Po infúzii MabThery sa má podať chemoterapia. Váš lekár rozhodne, či máte dostať súbežnú podpornú liečbu.
c) Ak sa liečite na reumatoidnú artritídu
Každý liečebný cyklus pozostáva z dvoch oddelených infúzií podávaných v dvojtýždňovom intervale medzi sebou. Možné sú opakované liečebné cykly s MabTherou. Na základe znakov a symptómov vašej choroby váš lekár rozhodne, kedy vám poskytne ďalšie kurzy. To sa môže stať niekoľko mesiacov.
d) Ak sa liečite na granulomatózu s polyangiitídou alebo mikroskopickou polyangiitídou
Liečba MabTherou zahŕňa štyri oddelené infúzie podávané v týždenných intervaloch. Kortikosteroidy sa budú podávať injekčne pred začatím liečby MabTherou. Orálne podávanie kortikosteroidov môže váš lekár začať kedykoľvek na liečbu vášho stavu.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Mabthera
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Väčšina vedľajších účinkov je miernych alebo stredne závažných, ale v niektorých prípadoch môžu byť závažné a vyžadujú liečbu. Zriedkavo sú niektoré z týchto reakcií smrteľné.
Reakcie na infúziu
Počas alebo počas prvých 2 hodín po prvej infúzii môžete vyvinúť horúčku, zimnicu a chvenie. Menej často môžu niektorí pacienti pociťovať bolesť v mieste vpichu, pľuzgiere, svrbenie pokožky, malátnosť, únavu, bolesť hlavy, problémy s dýchaním, opuch jazyka alebo hrdla, podráždenie alebo nádchu, vracanie, pocit tepla alebo tepla. Búšenie srdca, srdcový infarkt alebo zníženie tlaku v počte krvných doštičiek. Ak máte srdcové ochorenie alebo angínu pectoris, tieto reakcie sa môžu zhoršiť. Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to povedzte osobe, ktorá vám podáva infúziu, pretože môže byť potrebné spomaliť alebo zastaviť rýchlosť infúzie. Môže byť potrebná ďalšia liečba, napríklad antihistaminikom alebo paracetamolom. Keď sa tieto príznaky vyriešia alebo vylepšené, je možné v infúzii pokračovať. Tieto reakcie sú menej pravdepodobné, že sa vyskytnú po druhej infúzii. Váš lekár sa môže rozhodnúť ukončiť liečbu MabTherou, ak sú tieto reakcie závažné.
Infekcie
Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak máte akékoľvek príznaky infekcie, vrátane:
- horúčka, kašeľ, bolesť hrdla, pálenie pri močení, pocit slabosti alebo celková nevoľnosť;
- strata pamäti, problémové myslenie, problémy s chôdzou alebo strata zraku - môžu byť dôsledkom veľmi zriedkavej „závažnej infekcie, ktorá bola smrteľná (progresívna multifokálna leukoencefalopatia alebo PML). Počas liečby. s MabTherou sa vám môžu ľahšie vyvinúť infekcie.
- Ide často o prechladnutie, ale boli zaznamenané prípady zápalu pľúc alebo infekcií močových ciest. Tieto stavy sú uvedené v zozname nižšie v časti „Iné nežiaduce účinky“.
Ak sa liečite na reumatoidnú artritídu, nájdete tieto informácie aj v pohotovostnej karte pacienta, ktorú vám poskytne váš lekár. Je dôležité, aby ste túto výstražnú kartu nosili so sebou a ukázali ju svojmu rodinnému príslušníkovi alebo komukoľvek inak sa o ňu postaraj.
Kožné reakcie
Veľmi zriedkavo sa môžu vyskytnúť závažné kožné reakcie s pľuzgiermi, ktoré môžu byť život ohrozujúce. Na koži alebo slizniciach, ako napríklad vo vnútri úst, genitálnej oblasti alebo oblasti očných viečok, sa môže objaviť začervenanie, často spojené s pľuzgiermi, a môže sa vyskytnúť horúčka. Ak sa u vás prejaví ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Ďalšie vedľajšie účinky
a) ak sa liečite na nehodgkinský lymfóm alebo chronickú lymfocytovú leukémiu
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):
- bakteriálne alebo vírusové infekcie, bronchitída
- nízky počet bielych krviniek, s horúčkou alebo bez nej, alebo krvných doštičiek (krviniek)
- nevoľnosť
- oblasti plešatosti na temene hlavy, zimnica, bolesť hlavy
- zníženie imunitného systému - v dôsledku zníženia množstva určitých protilátok nazývaných „imunoglobulíny“ (IgG) v krvi, ktoré pomáhajú telu chrániť sa pred infekciami.
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- krvné infekcie (sepsa), zápal pľúc, pásový opar, nachladnutie, bronchiálna infekcia, plesňové infekcie, infekcie neznámeho pôvodu, zápal prínosových dutín, hepatitída B
- nízky počet červených krviniek (anémia), nízky počet všetkých krviniek
- alergické reakcie (precitlivenosť)
- vysoká hladina cukru v krvi, strata hmotnosti, opuch tváre a tela, vysoké hladiny „enzýmu“ LDH v krvi, nízke hladiny vápnika v krvi
- abnormálne pocity na koži - ako necitlivosť, mravčenie, mravčenie, pálenie, pocit natiahnutej pokožky, znížený pocit dotyku
- pocit nepokoja, ťažkosti so zaspávaním
- výrazné začervenanie tváre a iných oblastí pokožky v dôsledku rozšírenia ciev
- závrat alebo úzkosť
- zvýšené slzenie, problémy so slznými cestami, zápal očí (zápal spojiviek)
- nepretržité zvonenie v ušiach, bolesť v uchu
- problémy so srdcom - ako je srdcový záchvat, nepravidelný alebo rýchly srdcový tep
- vysoký alebo nízky krvný tlak (pokles krvného tlaku najmä v stoji)
- sťahovanie svalov v dýchacích cestách spôsobujúce sipot (bronchospazmus), zápal, podráždenie pľúc, hrdla a dutín, dýchavičnosť, nádcha
- vracanie, hnačka, bolesť žalúdka, podráždenie alebo ulcerácia hrdla a úst, problémy s prehĺtaním, zápcha, poruchy trávenia
- poruchy príjmu potravy: nedostatočný príjem potravy spôsobujúci chudnutie
- žihľavka, zvýšené potenie, nočné potenie
- svalové problémy - ako stuhnutosť svalov, bolesť kĺbov alebo svalov, bolesť chrbta a krku
- celková nevoľnosť, nepokoj alebo únava, chvenie, príznaky chrípky
- multiorgánové zlyhanie.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):
- problémy so zrážaním, znížená tvorba červených krviniek a zvýšená deštrukcia červených krviniek (hemolytická a aplastická anémia), opuch alebo zväčšenie lymfatických uzlín
- nízka nálada a strata záujmu alebo potešenia z aktivít, nervozita
- problémy súvisiace s chuťou - napríklad zmeny vo vnímaní chuti
- problémy so srdcom - ako je pomalá srdcová frekvencia alebo bolesť na hrudníku (angína)
- astma, nedostatočné množstvo kyslíka, ktoré sa dostáva do orgánov tela
- nadúvanie žalúdka.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):
- krátkodobé zvýšenie množstva určitých typov protilátok (imunoglobulínov - IgM) v krvi, chemické zmeny v krvi v dôsledku rozpadu odumierajúcich rakovinotvorných buniek
- poškodenie nervov rúk a nôh, paralýza tváre
- zástava srdca
- zápal ciev, vrátane tých, ktoré spôsobujú kožné príznaky
- respiračné zlyhanie
- poškodenie črevnej steny (perforácia)
- závažné kožné problémy s tvorbou pľuzgierov, potenciálne smrteľné. Na koži alebo slizniciach, ako napríklad v ústach, na genitáliách alebo očných viečkach, sa môže objaviť začervenanie, často spojené s pľuzgiermi, a môže sa vyskytnúť horúčka.
- zlyhanie obličiek
- ťažká strata zraku.
Neznáme (frekvencia výskytu týchto vedľajších účinkov nie je známa):
- okamžité zníženie počtu bielych krviniek
- zníženie počtu krvných doštičiek krátko po infúzii - reverzibilný stav, ale v zriedkavých prípadoch život ohrozujúci
- strata sluchu, strata iných zmyslov.
b) Ak sa liečite na reumatoidnú artritídu
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):
- infekcie, ako je pneumónia (bakteriálna)
- bolesť pri močení (infekcia močových ciest)
- alergické reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas infúzie, ale môžu sa objaviť až do 24 hodín po infúzii
- zmeny krvného tlaku, nevoľnosť, vyrážka, horúčka, pocit svrbenia, nádcha alebo upchatý nos, kýchanie, chvenie, zrýchlený tep a únava
- bolesť hlavy
- zmeny v laboratórnych testoch vyžadovaných lekárom. Patrí medzi ne zníženie množstva určitých špecifických bielkovín v krvi (imunoglobulíny), ktoré pomáhajú chrániť pred infekciou.
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- infekcie, ako je zápal priedušiek (bronchitída)
- pocit bolesti a plnosti za nosom, lícami a očami (sinusitída), bolesť brucha, vracanie a hnačka, problémy s dýchaním
- plesňová infekcia nôh (atletická noha)
- vysoká hladina cholesterolu v krvi
- abnormálne pocity na koži, ako napríklad necitlivosť, mravčenie, mravčenie alebo pálenie, ischias, migréna, závrat
- strata vlasov
- úzkosť, depresia
- poruchy trávenia, hnačka, reflux kyseliny, podráždenie a / alebo ulcerácia hrdla a úst
- bolesť brucha, chrbta, svalov a / alebo kĺbov.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):
- nadmerné zadržiavanie tekutín v tvári a tele
- zápal, podráždenie a / alebo napätie v pľúcach, hrdle, kašeľ
- kožné reakcie vrátane žihľavky, svrbenia, vyrážky
- alergické reakcie vrátane sipotu alebo dýchavičnosti, opuch tváre a jazyka, kolaps.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):
- komplex symptómov vyskytujúcich sa v priebehu niekoľkých týždňov po infúzii MabThery vrátane reakcií alergického typu, ako je vyrážka, svrbenie, bolestivé kĺby, zdurené lymfatické uzliny a horúčka
- závažné kožné reakcie s pľuzgiermi, ktoré môžu byť život ohrozujúce. Na koži alebo slizniciach, ako napríklad vo vnútri úst, genitálnej oblasti alebo oblasti očných viečok, sa môže objaviť začervenanie, často spojené s pľuzgiermi, a môže sa vyskytnúť horúčka.
K ďalším zriedkavo hláseným vedľajším účinkom liečby MabTherou patrí zníženie počtu bielych krviniek (neutrofilov), ktoré sa používajú na boj s infekciami. Niektoré infekcie môžu byť závažné (pozrite si informácie o infekciách v tejto časti).
c) Ak sa liečite na granulomatózu s polyangiitídou alebo na mikroskopickú polyangiitídu
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):
- infekcie, ako sú infekcie pľúc, infekcie močových ciest (bolestivé močenie), nachladnutie a herpetické infekcie
- alergické reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas infúzie, ale môžu sa objaviť až do 24 hodín po infúzii
- hnačka
- kašeľ alebo dýchavičnosť
- krvácanie z nosa
- zvýšený krvný tlak
- bolesť kĺbov alebo chrbta
- svalové zášklby alebo chvenie
- pocit závratu
- chvenie (chvenie, často v rukách)
- poruchy spánku (nespavosť)
- opuch rúk a členkov.
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- poruchy trávenia
- zápcha
- kožné vyrážky vrátane akné alebo škvŕn
- sčervenanie alebo začervenanie pokožky
- upchatý nos
- stuhnutosť svalov alebo bolesti svalov
- bolesť svalov alebo rúk alebo nôh
- nízky počet červených krviniek (anémia)
- nízky počet krvných doštičiek v krvi zvyšuje množstvo draslíka v krvi
- zmeny srdcového rytmu alebo srdcovej frekvencie rýchlejšie ako obvykle.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí):
- závažné kožné reakcie s pľuzgiermi, ktoré môžu byť život ohrozujúce. Na koži alebo slizniciach, ako napríklad v ústach, na genitáliách alebo očných viečkach, sa môže objaviť začervenanie, často spojené s pľuzgiermi, a môže sa vyskytnúť horúčka.
- recidíva predchádzajúcej infekcie hepatitídou B.
MabThera môže tiež spôsobiť zmeny v laboratórnych testoch, ktoré vyžaduje váš lekár.
Ak užívate MabTheru v kombinácii s inými liekmi, niektoré vedľajšie účinky, ktoré sa u vás vyskytnú, môžu byť dôsledkom iných liekov.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Vedľajšie účinky môžete pomôcť poskytnúť viac informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C). Uchovávajte nádobu vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo MabThera obsahuje
- Účinnou látkou v lieku MabThera je rituximab. Injekčná liekovka obsahuje 100 mg rituximabu (10 mg / ml).
- Ďalšie zložky sú citrát sodný, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekciu.
Ako vyzerá MabThera a obsah balenia
MabThera je číry a bezfarebný roztok dodávaný ako infúzny koncentrát. 10 ml injekčné liekovky sú dostupné v baleniach po 2 injekčných liekovkách.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
MABTHERA 100 MG KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje 10 mg rituximabu.
Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg rituximabu.
Rituximab je geneticky upravená chimérická myšia / ľudská monoklonálna protilátka pozostávajúca z glykozylovaného imunoglobulínu s konštantnými oblasťami ľudského IgG1 a sekvencií variabilných oblastí myšieho ľahkého reťazca a ťažkého reťazca.
Protilátka sa produkuje pomocou suspenznej kultúry cicavčích buniek (vaječník čínskeho škrečka) a čistí sa afinitnou chromatografiou a iónovou výmenou, vrátane špecifických vírusových inaktivačných a odstraňovacích postupov.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Koncentrát na infúzny roztok.
Číra a bezfarebná kvapalina.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
MabThera je indikovaný dospelým na nasledujúce indikácie:
Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)
MabThera je indikovaná na liečbu predtým neliečených pacientov s folikulárnym lymfómom štádia III-IV v kombinácii s chemoterapiou.
Udržiavacia liečba MabTherou je indikovaná na liečbu pacientov s folikulárnym lymfómom reagujúcich na indukčnú liečbu.
Monoterapia MabThera je indikovaná na liečbu pacientov s folikulárnym lymfómom štádia III-IV, ktorí sú chemorezistentní alebo u ktorých dochádza k druhému alebo následnému relapsu po chemoterapii.
MabThera je indikovaná na liečbu pacientov s CD20 pozitívnym difúznym veľkobunkovým B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom v kombinácii s chemoterapiou CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón).
Chronická lymfocytová leukémia (CLL)
MabThera v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná na liečbu pacientov s predtým neliečenou a relapsujúcou / refraktérnou chronickou lymfocytovou leukémiou. K dispozícii sú len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti pre pacientov, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami vrátane MabThery alebo pre pacientov refraktérnych na predchádzajúcu liečbu MabTherou plus chemoterapiou.
Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.
Reumatoidná artritída
MabThera v kombinácii s metotrexátom je indikovaná na liečbu závažnej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, ktorí preukázali „nedostatočnú odpoveď alebo“ intoleranciu na iné antireumatické lieky modifikujúce ochorenie (DMARD), vrátane jedného alebo viacerých inhibítorov faktora nekrózy nádoru (TNF).
Dokázalo sa, že MabThera znižuje rýchlosť progresie poškodenia kĺbov hodnotenú röntgenovým žiarením a zlepšuje fyzické funkcie, ak sa podáva v kombinácii s metotrexátom.
Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou
MabThera v kombinácii s glukokortikoidmi je indikovaná na indukciu remisie u dospelých pacientov s granulomatózou s (Wegenerovou) polyangiitídou (GPA) a závažnou aktívnou mikroskopickou polyangiitídou (MPA).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
MabThera sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka a v prostredí s okamžitou dostupnosťou resuscitačného vybavenia (pozri časť 4.4).
Pred každým podaním MabThery sa má vždy premedikovať antipyretikom a antihistaminikom, napríklad paracetamolom a difenhydramínom.
U pacientov s nehodgkinským lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi, ak sa MabThera nepodáva v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou glukokortikoidy.
U pacientov s reumatoidnou artritídou sa má premedikácia intravenóznym 100 mg metylprednizolónu dokončiť 30 minút pred infúziou MabThery, aby sa znížil výskyt a závažnosť reakcií spojených s infúziou (IRR).
U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova) alebo mikroskopickou polyangiitídou sa odporúča intravenózny metylprednizolón v dávke 1 000 mg / deň 1 až 3 dni pred prvou infúziou MabThery (poslednú dávku metylprednizolónu je možné podať v ten istý deň. ako prvá infúzia MabThery) Potom by mal nasledovať perorálny prednizón v dávke 1 mg / kg / deň (80 mg / deň by sa nemalo prekročiť a znižovanie dávky by sa malo vykonávať čo najrýchlejšie v závislosti od klinického stavu) počas a po liečbe MabTherou.
Dávkovanie
& EGRAVE; Je dôležité skontrolovať štítok lieku, aby ste sa presvedčili, že pacientovi je podľa predpisu podaný príslušný prípravok (vnútrožilový alebo podkožný).
Non-Hodgkinov lymfóm
Folikulárny nehodgkinský lymfóm
Asociačná terapia
Odporúčaná dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu predtým neliečených alebo relapsujúcich / refraktérnych pacientov s folikulárnym lymfómom je 375 mg / m2 plochy povrchu tela na cyklus, až 8 cyklov.
MabThera sa má podávať 1. deň každého cyklu chemoterapie po i.v. glukokortikoidová zložka chemoterapie, ak je k dispozícii.
Udržiavacia terapia
• Predtým neliečený folikulárny lymfóm
Odporúčaná dávka MabThery používanej ako udržiavacia liečba u predtým neliečených pacientov s folikulárnym lymfómom, ktorí reagovali na indukčnú liečbu, je: 375 mg / m2 telesného povrchu raz za dva mesiace (začína 2 mesiace po poslednej dávke terapie). Indukcia) až do ochorenia progresie alebo maximálne na obdobie dvoch rokov.
• Relaps / refraktérny folikulárny lymfóm
Odporúčaná dávka MabThery používanej ako udržiavacia liečba u pacientov s relapsujúcim / rezistentným folikulárnym lymfómom, ktorí reagovali na indukčnú liečbu, je 375 mg / m2 telesného povrchu raz za 3 mesiace (začína 3 mesiace po poslednej dávke terapie). Indukcia) do progresie ochorenia alebo maximálne na dva roky.
Monoterapia
• Relaps / refraktérny folikulárny lymfóm
Odporúčaná dávka monoterapie MabThera používaná ako indukčná liečba u dospelých pacientov s folikulárnym lymfómom štádia III-IV, ktorí sú chemorezistentní alebo u ktorých dochádza k druhému alebo ďalšiemu relapsu po chemoterapii, je 375 mg / m2 telesného povrchu, podávaná ako i.v. infúzia. raz týždenne počas štyroch týždňov.
Na opakovanú liečbu monoterapiou MabThera u pacientov, ktorí odpovedali na predchádzajúcu liečbu monoterapiou MabThera na relabujúci / refraktérny folikulárny lymfóm, je odporúčaná dávka 375 mg / m2 telesného povrchu, podávaná ako intravenózna infúzia jedenkrát týždenne počas štyroch týždňov (pozri časť 5.1). ).
Difúzny veľký B-bunkový nehodgkinský lymfóm
MabThera sa musí používať v kombinácii s chemoterapiou CHOP. Odporúčaná dávka je 375 mg / m2 povrchu tela, podávaná 1. deň každého cyklu chemoterapie v 8 cykloch po intravenóznej infúzii glukokortikoidovej zložky CHOP. Bezpečnosť a účinnosť MabThery v kombinácii s inými chemoterapiami v prípade difúzneho veľkobunkového B-Hodgkinovho lymfómu ešte nebola stanovená.
Úprava dávkovania počas liečby
Neodporúča sa žiadne zníženie dávky MabThery. Keď sa MabThera podáva v kombinácii s chemoterapiou, pre lieky na chemoterapiu sa má použiť štandardné zníženie dávky.
Chronická lymfocytová leukémia
Na zníženie rizika syndrómu lýzy tumoru sa u pacientov s CLL odporúča profylaxia s adekvátnou hydratáciou a podávanie urikostatík začínajúce 48 hodín pred začiatkom terapie. U pacientov s CLL, ktorých počet lymfocytov je> 25 x 109 / l, sa odporúča podávať prednizón / 100 mg prednizolónu intravenózne bezprostredne pred infúziou MabThera na zníženie rýchlosti a závažnosti akútnych reakcií na infúziu a / alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov.
Odporúčaná dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou u predtým neliečených a relapsujúcich / refraktérnych pacientov je 375 mg / m2 telesného povrchu podaná v deň 0 prvého liečebného cyklu, po ktorom nasleduje 500 mg / m2 telesného povrchu uvedené v 1. deň každého nasledujúceho cyklus pre 6 celkových cyklov. Po infúzii MabThery sa má podať chemoterapia.
Reumatoidná artritída
Pacienti, ktorí dostávajú MabTheru, majú dostať pri každej infúzii kartu s upozornením pre pacienta.
Cyklus MabThery pozostáva z dvoch intravenóznych infúzií, každá po 1 000 mg. Odporúčaná dávka MabThery je 1 000 mg intravenóznou infúziou, po ktorej nasleduje druhá 1 000 mg intravenózna infúzia o dva týždne neskôr.
24 týždňov po predchádzajúcom cykle sa má posúdiť potreba ďalšej liečby. V tom čase by sa mala vykonať opakovaná liečba, ak zostane aktivita zvyškového ochorenia, inak by sa liečba mala odložiť, kým sa aktivita zvyškových chorôb znova neobjaví.
Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne do 16 až 24 týždňov od úvodného liečebného cyklu. U pacientov, ktorí v tomto časovom období nevidia terapeutický prínos, je potrebné starostlivo zvážiť, či pokračovať v liečbe.
Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou
Pacienti liečení liekom MabThera by mali dostať pri každej infúzii kartu s upozornením pre pacienta.
Odporúčaná dávka MabThery na indukčnú liečbu remisie granulomatózy s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou je 375 mg / m2 povrchu tela, podávaná intravenóznou infúziou jedenkrát týždenne počas 4 týždňov (4 celkové infúzie).
U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa počas liečby MabTherou a po nej odporúča profylaxia zápalu pľúc. Pneumocystis jiroveci, (PCP), podľa potreby.
Špeciálne populácie
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť MabThery u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku> 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Spôsob podávania
Pripravený roztok MabThery sa má podávať intravenóznou infúziou cez špeciálnu linku. Nesmie sa podávať intravenózne alebo bolusovo. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska nástupu syndrómu uvoľnenia cytokínov (pozri časť 4.4). Pacientom, u ktorých sa vyvinú závažné reakcie, obzvlášť ťažká dyspnoe, bronchospazmus alebo hypoxia, sa má infúzia okamžite zastaviť. Pacienti s non-Hodgkinovým lymfómom by potom mali byť vyšetrení na prítomnosť syndrómu rozpadu nádoru vykonaním príslušných laboratórnych testov a na prítomnosť pľúcnej infiltrácie pomocou röntgenového vyšetrenia hrudníka. U všetkých pacientov sa nemá v infúzii pokračovať, kým sa úplne nevyriešia všetky symptómy a normalizácia laboratórnych hodnôt a RTG hrudníka. Až potom je možné infúziu obnoviť počiatočnou rýchlosťou zníženou o polovicu oproti predtým používanej. Ak by sa rovnaké závažné nežiaduce reakcie vyskytli znova, rozhodnutie o prerušení liečby sa má starostlivo zvážiť od prípadu k prípadu.
Mierne alebo stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou (IRR) (pozri časť 4.8) spravidla reagujú na zníženie rýchlosti infúzie. Keď sa príznaky zlepšia, rýchlosť infúzie môže byť zvýšená.
Prvá infúzia
Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 50 mg / h; po prvých 30 minútach sa môže zvyšovať po 50 mg / h každých 30 minút, maximálne do 400 mg / h.
Následné infúzie
Pre všetky indikácie
Nasledujúce dávky MabThery sa môžu podávať počiatočnou rýchlosťou infúzie 100 mg / h a zvyšujú sa o 100 mg / h v 30 -minútových intervaloch, maximálne do 400 mg / h.
Len na reumatoidnú artritídu
Alternatívna schéma na rýchlejšie podanie následných infúzií
Ak pri prvej alebo nasledujúcich infúziách podaných v dávke 1 000 mg MabThery podľa štandardného schémy infúzií pacienti nezaznamenali závažnú reakciu súvisiacu s infúziou, druhú a nasledujúce infúzie je možné podať rýchlejšie, rovnakou rýchlosťou. koncentrácia predchádzajúcich infúzií (4 mg / ml na objem 250 ml).
Začnite s infúziou rýchlosťou 250 mg / h počas prvých 30 minút a potom 600 mg / h počas ďalších 90 minút. Ak je rýchlejšia infúzia dobre tolerovaná, na podanie následných infúzií možno použiť rovnakú infúznu schému.
Rýchlejšia infúzia sa nemá podávať pacientom s klinicky závažným kardiovaskulárnym ochorením vrátane arytmií alebo pacientom, ktorí v minulosti zaznamenali závažné reakcie na infúziu rituximabu alebo na akúkoľvek predchádzajúcu biologickú liečbu.
04.3 Kontraindikácie
Kontraindikácie na použitie pri nehodgkinskom lymfóme a chronickej lymfocytovej leukémii
Precitlivenosť na liečivo, myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).
Pacienti v stave s ťažkou imunitou.
Kontraindikácie pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde
Precitlivenosť na liečivo, myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).
Pacienti v stave s ťažkou imunitou.
Závažné srdcové zlyhanie (New York Heart Association, trieda IV) alebo závažné, nekontrolované srdcové choroby (ďalšie srdcové poruchy pozri v časti 4.4).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologických liekov, názov lieku MabThera by mal byť jasne zaznamenaný v zázname pacienta.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia
Všetci pacienti liečení MabTherou na reumatoidnú artritídu, granulomatózu s polyangiitídou a mikroskopickú polyangiitídu musia dostať pri každej infúzii kartu s upozornením pre pacienta. Varovná karta obsahuje dôležité informácie o bezpečnosti pre pacientov týkajúce sa rizika potenciálne závažných infekcií vrátane progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).
Po použití MabThery boli hlásené veľmi zriedkavé smrteľné prípady PML. Pacienti by mali byť v pravidelných intervaloch monitorovaní, či sa v nich neobjavujú nové alebo zhoršujúce sa neurologické symptómy alebo znaky naznačujúce PML. Ak je podozrenie na PML, ďalšie podávanie sa má prerušiť do diagnóza PML bola vylúčená. Lekár by mal pacienta vyhodnotiť, aby určil, či symptómy naznačujú neurologickú dysfunkciu, a ak áno, či tieto príznaky môžu naznačovať PML. Ak je to klinicky indikované, treba vyhľadať neurologické poradenstvo.
V prípade pochybností je potrebné zvážiť ďalšie vyhodnotenie vrátane testov, ako je MRI, pokiaľ možno s kontrastom, testovania mozgovomiechového moku (CSF) na vyhodnotenie DNA vírusu JC a opakovaných neurologických hodnotení.
Lekári by si mali dávať obzvlášť pozor na príznaky naznačujúce PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť (napríklad kognitívne, neurologické alebo psychiatrické symptómy). Tiež by mal byť pacient poučený, aby informoval svojho partnera alebo opatrovateľa o liečbe, pretože môžu spozorovať príznaky, o ktorých pacient nevie.
Ak sa u pacienta vyvinie PML, podávanie MabThery sa musí natrvalo prerušiť.
Po rekonštitúcii imunitného systému u imunokompromitovaných pacientov s PML bola zaznamenaná stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a prerušenie liečby MabTherou povedie k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.
Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia
Reakcie súvisiace s infúziou
MabThera je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou, ktoré sú potenciálne spojené s uvoľňovaním cytokínov a / alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.
Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru a anafylaktické a hypersenzitívne reakcie, sú popísané nižšie. Tieto reakcie nesúvisia konkrétne so spôsobom podávania MabThery a je možné ich pozorovať pri oboch formuláciách.
Počas postmarketingového používania intravenóznej formulácie MabThera boli hlásené závažné a smrteľné reakcie súvisiace s infúziou, s nástupom do 30 minút až 2 hodín po začiatku prvej. IV infúzie MabThery. Tieto reakcie boli charakterizované pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch prípady zahŕňali rýchlu lýzu nádoru a symptómy syndrómu rozpadu nádoru, ako aj horúčku, zimnicu, triašku, hypotenziu, žihľavku, angioedém a ďalšie symptómy (pozri časť 4.8).
Syndróm závažného uvoľňovania cytokínov je charakterizovaný ťažkou dýchavičnosťou, často sprevádzanou bronchospazmom a hypoxiou, ako aj horúčkou, zimnicou, triaškou, žihľavkou a angioedémom. Tento syndróm môže byť spojený s niektorými znakmi syndrómu rozpadu nádoru, ako je hyperurikémia, hyperkaliémia, hypokalciémia, hyperfosfatémia, akútne zlyhanie obličiek, zvýšená koncentrácia laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť spojený s akútnym respiračným zlyhaním a smrťou. Akútne respiračné zlyhanie môže byť sprevádzané udalosťami, ako je pľúcna intersticiálna infiltrácia alebo pľúcny edém, viditeľné na röntgene hrudníka. Syndróm sa často vyskytuje do jednej až dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. U pacientov s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo infiltrácie do pľúcneho nádoru môže byť zvýšené riziko zlých výsledkov a malo by sa s nimi zaobchádzať opatrnejšie. U pacientov, u ktorých sa vyvinie závažný syndróm uvoľnenia cytokínov, sa má infúzia ihneď zastaviť (pozri časť 4.2) a má sa im podať agresívna symptomatická liečba. Keďže po počiatočnom zlepšení klinických symptómov môže nasledovať zhoršenie, týchto pacientov treba starostlivo sledovať, kým sa neobjaví syndróm rozpadu nádoru a pľúcna infiltrácia je vyriešená alebo vylúčená.
Ďalšia liečba pacientov po úplnom vymiznutí symptómov a prejavov zriedkavo viedla k recidíve závažného syndrómu uvoľnenia cytokínov.
Pacienti s vysokým nádorovým zaťažením alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 109 / l) cirkulujúcich neoplastických buniek, ako sú pacienti s CLL, u ktorých môže byť zvýšené riziko obzvlášť závažného syndrómu uvoľnenia cytokínov, majú byť liečení s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti by mali byť počas prvej infúzie veľmi pozorne sledovaní. U takýchto pacientov je potrebné zvážiť použitie zníženej rýchlosti infúzie pre prvú infúziu alebo rozdelenej dávky počas dvoch dní počas prvého cyklu a každého nasledujúceho cyklu, ak je počet lymfocytov stále> 25 x. 109 / l.
Infúzne nežiaduce reakcie všetkých druhov (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10% pacientov) boli pozorované u 77% pacientov liečených MabTherou (pozri časť 4.8). Tieto symptómy sú spravidla reverzibilné. S prerušením infúzie MabThera a s podávaním antipyretických liekov, antihistaminík a príležitostne kyslíka, intravenóznych fyziologických roztokov alebo bronchodilatačných liekov a v prípade potreby glukokortikoidov. Závažné reakcie nájdete vo vyššie uvedenom syndróme uvoľnenia cytokínov.
Po intravenóznom podaní bielkovín boli u pacientov hlásené anafylaktické a iné reakcie z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa reakcie z precitlivenosti zvyčajne vyskytujú do niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade alergickej reakcie počas podávania MabThery sa môžu použiť lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. na okamžité použitie by mal byť k dispozícii epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy Klinické prejavy anafylaxie sa môžu javiť podobne ako klinické prejavy syndrómu uvoľnenia cytokínov (popísané vyššie). Reakcie súvisiace s precitlivenosťou boli hlásené menej často ako reakcie súvisiace s uvoľňovaním cytokínov.
Ďalšie reakcie hlásené v niektorých prípadoch boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Počas podávania MabThery sa môže vyskytnúť hypotenzia, preto je potrebné zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred infúziou MabThery.
Srdcové poruchy
U pacientov liečených MabTherou sa vyskytli prípady anginy pectoris, srdcovej arytmie, ako je predsieňový flutter a fibrilácia, srdcové zlyhanie a / alebo infarkt myokardu. Preto by mali byť pacienti s anamnézou srdcových chorôb a / alebo kardiotoxickej chemoterapie starostlivo monitorovaní.
Hematologická toxicita
Napriek tomu, že MabThera sama o sebe nie je myelosupresívna, pri zvažovaní liečby pacientov s autológnymi neutrofilmi krvných doštičiek kostnej drene a iných rizikových skupín s pravdepodobne poškodenou funkciou kostnej drene bez indukcie myelotoxicity je potrebná zvláštna opatrnosť.
Počas liečby MabTherou sa má pravidelne vykonávať kompletný krvný obraz vrátane počtu neutrofilov a krvných doštičiek.
Infekcie
Počas liečby MabTherou sa môžu vyskytnúť závažné infekcie vrátane smrteľných (pozri časť 4.8).
MabThera nesmú používať pacienti so závažnými aktívnymi infekciami (napr. Tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3).
Lekári majú byť opatrní pri zvažovaní použitia MabThery u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo so základnými ochoreniami, ktoré môžu ďalej predisponovať pacientov k závažným infekciám (pozri časť 4.8).
U subjektov užívajúcich MabTheru boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane hlásení fulminantnej hepatitídy s fatálnym koncom. Väčšina týchto subjektov tiež dostávala cytotoxickú chemoterapiu. Obmedzené informácie zo štúdie u pacientov s relapsujúcou / refraktérnou CLL naznačujú, že liečba MabTherou môže tiež zhoršiť výsledok primárnych infekcií hepatitídy B. U všetkých pacientov by sa mal vykonať skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Pred začatím liečby MabTherou a by mali zahŕňať prinajmenšom testy HBsAg a HBcAb.Tieto testy môžu byť potom doplnené inými vhodnými markermi podľa miestnych smerníc.Pacienti s aktívnou infekciou hepatitídy B by nemali byť liečení MabTherou. Pacienti s pozitívnou sérologiou hepatitídy B (HBsAg aj HBcAb) majú byť pred začatím liečby vyšetrení klinikom hepatológa a majú byť monitorovaní a sledovaní podľa miestnych klinických štandardov, aby sa zabránilo reaktivácii hepatitídy B.
Počas postmarketingového používania MabThery v NHL a CLL boli hlásené veľmi zriedkavé prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) (pozri časť 4.8). Väčšina pacientov dostávala MabTheru v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť programu transplantácie hematopoetických kmeňových buniek.
Očkovanie
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po terapii MabTherou sa neskúmala u pacientov s NHL a CLL a očkovanie živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacienti liečení MabTherou môžu dostať antivírusové očkovanie. Miera odpovede na neživý vírus V nerandomizovanej štúdii mali pacienti s relapsom nízkeho stupňa NHL, ktorí dostávali monoterapiu MabThera v porovnaní s neliečenými zdravými dobrovoľnými kontrolami, nižší podiel odpovedí na očkovanie antigénmi posilňujúcimi tetanus (16% oproti 81%) a Neoantigény keyhole limpet haemocyanin (KLH) (4% oproti 76% pri vyhodnotení> 2-násobného zvýšenia titra protilátok). Očakáva sa, že CLL bude mať podobné výsledky vzhľadom na podobnosti medzi týmito dvoma ochoreniami, toto však nebolo hodnotené klinickými štúdiami . predterapeutické protilátky proti antigénnemu panelu (Streptococcus pneumoniae(chrípka A, príušnice, ružienka, kiahne) sa udržiavali najmenej 6 mesiacov po liečbe MabTherou.
Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ak existuje podozrenie na vzťah s MabTherou, sa má liečba natrvalo prerušiť. Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída.
Populácie s reumatoidnou artritídou predtým neliečené metotrexátom (MTX)
Použitie MabThery sa neodporúča u predtým neliečených pacientov s MTX, pretože nebol stanovený priaznivý pomer prínosu a rizika.
Reakcie súvisiace s infúziou
MabThera je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou (IRR), ktoré môžu byť spojené s uvoľňovaním cytokínov a / alebo iných chemických mediátorov. Pred každou infúziou MabThery sa má vždy podať premedikácia analgetickými / antipyretickými liekmi a antihistaminikom. s reumatoidnou artritídou sa má pred každou infúziou MabThery vždy podať premedikácia glukokortikoidmi, aby sa znížila frekvencia a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.8).
U pacientov s reumatoidnou artritídou po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné prípady IRR s fatálnym koncom.
Pri liečbe reumatoidnej artritídy bola väčšina reakcií spojených s infúziou v klinických štúdiách miernej až strednej intenzity. Najčastejšími príznakmi boli alergické reakcie ako bolesť hlavy, svrbenie, podráždenie hrdla, začervenanie, vyrážka, žihľavka, hypertenzia a pyrexia. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla určitá infúzna reakcia, bol vo všeobecnosti v každom liečebnom cykle vyšší ako po prvej infúzii než po druhej. Incidencia IRR sa v nasledujúcich cykloch znížila (pozri časť 4.8). Hlásené reakcie boli spravidla reverzibilné po znížení rýchlosti infúzie alebo po zastavení podávania MabThery a po užití antipyretík, antihistaminík a príležitostne aj kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií a v prípade potreby glukokortikoidov. Monitorujte pacientov starostlivo. podmienky a tí, ktorí už mali v minulosti kardiopulmonálne nežiaduce reakcie. V závislosti od závažnosti IRR a požadovaného zásahu dočasne alebo natrvalo ukončite podávanie MabThery. Keď sa príznaky úplne upravia, vo väčšine prípadov je možné infúziu obnoviť znížením rýchlosti na 50% (napr. Zo 100 mg / h na 50 mg / h).
Lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy by mali byť k dispozícii na okamžité použitie v prípade alergických reakcií počas podávania MabThery.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti MabThery u pacientov so stredne ťažkým srdcovým zlyhaním (trieda NYHA III) alebo so závažným, nekontrolovaným srdcovým ochorením. U pacientov liečených MabTherou sa pozorovalo, že už existujúce stavy srdcovej ischémie, ako je angina pectoris, sa stávajú symptomatickými, ako aj fibrilácia predsiení a flutter. Preto u pacientov s anamnézou srdcového ochorenia a u tých, ktorí mali predchádzajúce reakcie kardiopulmonálne nežiaduce udalosti, pred liečbou MabTherou sa má zvážiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií vyplývajúcich z reakcií na infúziu a pacientov treba počas podávania starostlivo sledovať. Počas infúzie MabThery sa môže vyskytnúť hypotenzia, preto vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred Infúzia MabThery.
IRR pre pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou boli podobné tým, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách u pacientov s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.8).
Srdcové poruchy
U pacientov liečených MabTherou sa vyskytli prípady anginy pectoris, srdcovej arytmie, ako je predsieňový flutter a fibrilácia, srdcové zlyhanie a / alebo infarkt myokardu. Preto by mali byť pacienti s anamnézou srdcového ochorenia starostlivo sledovaní (pozri „Reakcie súvisiace s infúziou“ vyššie).
Infekcie
Na základe mechanizmu účinku MabThery a vedomia, že B bunky hrajú dôležitú úlohu pri udržiavaní normálnych imunitných reakcií, majú pacienti po terapii MabTherou zvýšené riziko infekcií (pozri časť 5.1). Počas liečby sa môžu vyskytnúť závažné infekcie vrátane smrteľných udalostí Liečba MabTherou (pozri časť 4.8). MabThera sa nesmie podávať pacientom so závažnou aktívnou infekciou (napr. Tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3) alebo pacientom so závažnou imunitou.
(napr. kde sú hodnoty CD4 alebo CD8 veľmi nízke). Lekári by mali byť opatrní pri zvažovaní použitia MabThery u pacientov s anamnézou rekurentných alebo chronických infekcií alebo so základnými ochoreniami, ktoré môžu ďalej predisponovať pacientov k závažným infekciám, napr. Hypogamaglobulinémii (pozri časť 4.8). Imunoglobulíny sa určujú pred začatím liečby MabTherou.
Pacienti, u ktorých sa po liečbe MabTherou objavia prejavy a príznaky infekcie, majú byť okamžite vyhodnotení a adekvátne liečení. Pred začatím nasledujúceho liečebného cyklu s MabTherou majú byť pacienti znovu vyšetrení na akékoľvek potenciálne riziko infekcií.
Po použití lieku MabThera na liečbu reumatoidnej artritídy a autoimunitných chorôb vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy boli hlásené veľmi zriedkavé prípady fatálnej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).
Infekcia hepatitídou B
U pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali MabTheru, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, vrátane tých, ktoré mali smrteľné následky.
U všetkých pacientov pred začatím liečby MabTherou by sa mal vykonať skríning na vírus hepatitídy B (HBV) a mal by zahŕňať aspoň testovanie na HBsAg a HBcAb. Tieto testy je potom možné doplniť ďalšími vhodnými markermi. Podľa miestnych smerníc. Pacienti s aktívnou hepatitídou MabThera by nemala liečiť infekciu B. Pacienti s pozitívnou sérologiou hepatitídy B (HBsAg aj HBcAb) by mali byť vyšetrení klinikom hepatológa a mali by byť monitorovaní a sledovaní podľa miestnych klinických štandardov, aby sa zabránilo reaktivácii hepatitídy B.
Neskorá neutropénia
Neutrofily odmerajte pred každým cyklom MabThery a v pravidelných intervaloch až 6 mesiacov po ukončení liečby a v prípade prejavov alebo symptómov infekcie (pozri časť 4.8).
Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ak existuje podozrenie na vzťah s MabTherou, sa má liečba natrvalo prerušiť.
Očkovanie
Pred liečbou MabTherou by mali lekári skontrolovať stav očkovania pacienta a riadiť sa aktuálnymi imunizačnými pokynmi .. Očkovanie by malo byť ukončené najmenej 4 týždne pred prvým podaním MabThery.
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou sa neskúmala, preto sa očkovanie živými vírusovými vakcínami neodporúča počas liečby MabTherou ani v období vyčerpania periférnych B buniek.
Pacienti liečení MabTherou môžu byť očkovaní neživými vírusmi. Mieru odozvy na neživé vírusové vakcíny je však možné znížiť. V randomizovanej štúdii mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení MabTherou a metotrexátom podobnú mieru odozvy ako pacienti, ktorí dostávali iba metotrexát na posilňujúce antigény tetanu (39% oproti 42%), znížené miery pri polysacharidovej vakcíne. Pneumokok (43% oproti 82% až najmenej 2 sérotypy anti-pneumokokových protilátok) a neoantigény KLH (47% oproti 93%), ak sa podali 6 mesiacov po MabThere. Ak sa počas liečby MabTherou vyžadujú očkovania neživými vírusmi, mali by byť ukončené najmenej 4 týždne pred začiatkom ďalšieho kurzu MabThera.
V „globálnych skúsenostiach s opakovanou liečbou MabTherou za jeden rok v“ reumatoidnej artritíde je percentuálny podiel pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniaechrípka, mumps, rubeola, kiahne a tetanový toxín boli vo všeobecnosti podobné východiskovým hodnotám.
Súbežné / sekvenčné používanie iných DMARD na liečbu reumatoidnej artritídy
Súbežné používanie MabThery a antireumatických terapií iných ako uvedených v indikácii a dávkovaní pre reumatoidnú artritídu sa neodporúča.
K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií na úplné vyhodnotenie bezpečnosti sekvenčného použitia po MabThere iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických látok) (pozri časť 4.5). Dostupné údaje naznačujú, že miera klinicky relevantných infekcií sa pri týchto terapiách nemení používané u pacientov, ktorí boli predtým liečení MabTherou; ak sú však po liečbe MabTherou použité biologické činidlá a / alebo DMARDs, pacienti majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska prejavov infekcie.
Novotvary
Imunomodulačné lieky môžu zvýšiť riziko rakoviny. Na základe obmedzených skúseností s podávaním MabThery pacientom s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.8) sa zdá, že súčasné údaje nenaznačujú zvýšené riziko malignity, avšak v súčasnosti nemožno vylúčiť možné riziko vzniku solídnych nádorov.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách s MabTherou.
U pacientov s CLL sa nezdá, že by súbežné podávanie s MabTherou malo vplyv na farmakokinetiku fludarabínu alebo cyklofosfamidu. Okrem toho neexistuje žiadny zjavný účinok fludarabínu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku MabThery.
Súbežné podávanie s metotrexátom nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku MabThery u pacientov s reumatoidnou artritídou.
Pacienti, u ktorých sa vyvinuli anti-myšie alebo anti-chimérické protilátky (HAMA / HACA), môžu mať pri liečbe inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti.
U pacientov s reumatoidnou artritídou 283 pacientov následne dostalo MabTheru biologickú liečbu DMARD. U týchto pacientov bol výskyt klinicky relevantných infekcií počas liečby MabTherou 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov po biologickej liečbe DMARD.
04.6 Gravidita a laktácia
Antikoncepcia u mužov a žien
Pretože rituximab má dlhý retenčný čas u pacientok s depléciou B-buniek, ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a ešte 12 mesiacov po ukončení liečby MabTherou používať účinné antikoncepčné metódy.
Tehotenstvo
O imunoglobulínoch IgG je známe, že prechádzajú placentárnou bariérou.
Hladiny B buniek u dojčiat po expozícii matky lieku MabThera neboli hodnotené v klinických skúšaniach. Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované údaje zo štúdií na gravidných ženách, napriek tomu bola hlásená prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia u dojčiat narodených matkám vystaveným MabThere počas tehotenstva. Podobné účinky boli pozorované v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa MabThera nesmie podávať tehotným ženám, pokiaľ možný prínos nepreváži potenciálne riziko.
Dojčenie
Nie je známe, či sa rituximab vylučuje do ľudského mlieka. Pretože sa však materský IgG vylučuje do ľudského mlieka a rituximab bol detegovaný v mlieku laktujúcich opíc, ženy by nemali dojčiť počas liečby MabTherou a 12 mesiacov po liečbe MabTherou.
Plodnosť
Štúdie na zvieratách neodhalili žiadne škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch MabThery na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci doteraz hlásená farmakologická aktivita a nežiaduce reakcie naznačujú, že MabThera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Skúsenosti s nehodgkinským lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil MabThery pri nehodgkinskom lymfóme a chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Títo pacienti boli liečení MabTherou v monoterapii (ako indukčná liečba alebo ako postindukčná udržiavacia liečba) alebo v kombinácii s chemoterapiou.
Najčastejšie pozorované nežiaduce liekové reakcie (ADR) u pacientov, ktorí dostávali MabThera, boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov spojených s infúziou významne klesá s následnými infúziami a je menší ako 1% po ôsmich dávkach MabThery.
Infekčné príhody (hlavne bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30-55% pacientov s NHL liečených v klinických štúdiách a približne u 30-50% pacientov s CLL liečených v klinických štúdiách. Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami na lieky boli:
• IRR (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov a syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne príhody, pozri časť 4.4.
K ďalším závažným hláseným ADR patrí reaktivácia hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).
Zoznam nežiaducich reakcií vo forme tabuľky
Frekvencie ADR hlásených pri MabThere samotnom alebo v kombinácii s chemoterapiou sú zhrnuté v tabuľke 1. V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencia je definovaná ako veľmi častá (≥ 1/10), častá ( ≥ 1/100 až
ADR identifikované iba počas postmarketingového sledovania, u ktorých nie je možné odhadnúť frekvenciu, sú uvedené v časti „nie sú známe“.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách alebo počas postmarketingového sledovania u pacientov s NHL a CLL liečených MabTherou v monoterapii / udržiavaciu liečbu alebo v kombinácii s chemoterapiou
Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas klinických štúdií; hematologická toxicita, neutropenická infekcia, infekcia močových ciest, senzorické poruchy, pyrexia však boli hlásené s podobným alebo nižším výskytom v ramenách MabThera v porovnaní s kontrolnými ramenami.
Charakteristické znaky a symptómy reakcie súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50% pacientov v klinických štúdiách a boli pozorované hlavne počas prvej infúzie, zvyčajne počas prvých dvoch hodín. Medzi tieto príznaky patrí predovšetkým horúčka, zimnica a stuhnutosť. Medzi ďalšie príznaky patrí návaly horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzea, žihľavka / vyrážka, únava, bolesť hlavy, podráždenie hrdla, nádcha, svrbenie, bolesť, tachykardia, hypertenzia, hypotenzia, dyspnoe, dyspepsia, asténia a symptómy syndrómu rozpadu nádoru. -súvisiace reakcie (ako napríklad bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli až v 12% prípadov. Ďalšie reakcie hlásené v niektorých prípadoch boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia už existujúcich srdcových stavov, ako je angina pectoris alebo kongestívne srdcové zlyhanie alebo závažné srdcové ochorenie (srdcové zlyhanie, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multiorgánové zlyhanie, syndróm rozpadu nádoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a dýchacie cesty bolo hlásené zlyhanie s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov spojených s infúziou sa s následnými infúziami podstatne znížil a je
Opis výberu nežiaducich reakcií
Infekcie
MabThera indukuje depléciu B-buniek u približne 70-80% pacientov, ale táto udalosť je spojená s poklesom sérového imunoglobulínu len u menšiny pacientov.
V randomizovaných štúdiách boli v ramene s MabTherou hlásené vyššie výskyt lokalizovaných kandidových infekcií, ako je herpes zoster. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4% pacientov liečených monoterapiou MabThera. V porovnaní s pozorovaním boli počas dvojročnej udržiavacej liečby MabTherou pozorované vyššie miery všetkých infekcií, vrátane infekcií stupňa 3 alebo 4. Počas dvojročného obdobia liečby nebola hlásená žiadna kumulatívna toxicita, pokiaľ ide o infekcie. počas liečby MabTherou boli hlásené iné závažné vírusové infekcie, nové, reaktivované alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostávala MabTheru v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie krvotvorných kmeňových buniek. Príklady týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpetickými vírusmi (Cytomegalovírus, vírus Varicella Zoster a Herpes Simplex), vírusom JC (progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)) a vírusovou hepatitídou C. V klinických štúdiách boli hlásené aj prípady smrteľného PML ti po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, väčšina z nich sa vyskytla u pacientov, ktorí dostávali MabThera v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou / refraktérnou CLL bola incidencia stupňa 3/4 infekcie hepatitídou B (reaktivácia a primárna infekcia) 2% v R-FC oproti 0% v FC. Progresia Kaposiho sarkómu bola pozorovaná. U pacientov vystavených MabThere s už existujúci Kaposiho sarkóm Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciách a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.
Hematologické nežiaduce reakcie
V klinických skúšaniach s použitím MabThery v monoterapii podávanej počas 4 týždňov sa u menšiny pacientov vyskytli hematologické abnormality, ktoré boli spravidla mierne a reverzibilné. Závažná neutropénia (stupeň 3/4) bola hlásená u 4,2% pacientov, anémia u 1,1% a trombocytopénia u 1,7% pacientov. Počas dvojročnej udržiavacej liečby MabTherou nastala leukopénia (5% vs. 2%, stupeň 3/4) a neutropénia (10% vs. 4%, stupeň 3/4) boli hlásené s vyšším výskytom v porovnaní s pozorovaním. Incidencia trombocytopénie bola nízka (vs CHOP 79%, R-FC 23% vs.HR 12%), neutropénia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. HR 19% v predtým neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3% vs. CF 1% v predtým neliečenej CLL), boli vo všeobecnosti hlásené s vyššou frekvenciou v porovnaní so samotnou chemoterapiou. Vyšší výskyt neutropénie u pacientov liečených MabTherou a chemoterapiou však nebol spojený s vyšším výskytom infekcií a zamorení v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. Predtým neliečené a relapsujúce / refraktérne štúdie CLL zistili, že u 25% liečených pacientov s R-FC bola neutropénia predĺžená (definovaná ako počet neutrofilných granulocytov nižšia ako 1 x 109 / l medzi 24. dňom a 42. dňom po poslednej dávke) alebo sa vyskytla s neskorým nástupom (definovaná ako počet neutrofilných granulocytov nižší ako 1 x 109 / l po 42. dni po poslednej dávke u pacientov, ktorí nemali predchádzajúcu predĺženú neutropéniu alebo ktorí sa zotavili pred 42. dňom) po liečbe MabTherou a CF.
Neboli hlásené žiadne rozdiely vo výskyte anémie. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktoré sa vyskytli viac ako štyri týždne po poslednej infúzii MabThery. V štúdii prvej línie CLL zaznamenali pacienti s Binetom v štádiu C viac nežiaducich udalostí v ramene R-FC ako v ramene FC (R-FC 83% vs. HR 71%). V relapsujúcej / refraktérnej štúdii CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11% pacientov v skupine s RFC oproti 9% pacientov v skupine s CF.
V štúdiách s MabTherou u pacientov s Waldestromovou makroglobulinémiou bolo po začatí liečby pozorované prechodné zvýšenie sérových hladín IgM, ktoré môže byť spojené s hyperviskozitou a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa spravidla vráti prinajmenšom na úroveň. Východisková hodnota do 4 mesiacov.
Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
V klinických skúšaniach so samotným MabTherou boli kardiovaskulárne reakcie hlásené u 18,8% pacientov s hypotenziou a hypertenziou ako najčastejšie hlásené udalosti. Počas infúzie boli hlásené prípady arytmií 3. alebo 4. stupňa (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a anginy pectoris. Počas udržiavacej liečby bol výskyt srdcových porúch stupňa 3/4 u liečených pacientov porovnateľný. S MabTherou a pozorovaním. Srdcové príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej komory, ischémie myokardu) u 3% pacientov liečených MabTherou v porovnaní so srdcovými arytmiami 3. a 4. stupňa, najmä supraventrikulárnymi arytmiami, ako je tachykardia a predsieňový flutter / fibrilácia, vyššie v skupine RCHOP (14 pacientov, 6,9%) v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5%). Všetky tieto arytmie sa vyskytli v kontexte infúzie MabThera alebo boli spojené s predisponujúcimi stavmi, ako je horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo už existujúce respiračné a kardiovaskulárne ochorenie. Medzi skupinou R-CHOP a CHOP nebol pozorovaný žiadny rozdiel v pojmoch incidencie iných srdcových príhod 3. a 4. stupňa vrátane srdcového zlyhania, ochorenia myokardu a prejavov ochorenia koronárnych artérií. Pri CLL bol celkový výskyt srdcových porúch stupňa 3 alebo 4 nízky v štúdii prvej línie (4% R-FC, 3% FC) aj v relaps / refraktérnej štúdii (4% R-FC, 4% FC) .
Dýchací systém
Boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc, niektoré s fatálnym koncom.
Neurologické patológie
Počas liečebného obdobia (fáza indukčnej terapie pozostávajúca z R-CHOP až do ôsmich cyklov) zaznamenali štyria pacienti (2%) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, počas prvého cyklu liečby cerebrovaskulárne tromboembolické príhody. Pokiaľ ide o incidenciu iných tromboembolických príhod, medzi liečenými skupinami nebol žiadny rozdiel. Naproti tomu traja pacienti (1,5%) mali cerebrovaskulárne príhody v skupine CHOP, všetky sa vyskytli počas obdobia sledovania. CLL, celkový výskyt porúch nervového systému stupňa 3 alebo 4 bol nízky v štúdii prvej línie (4% R-FC, 4% FC) aj v relaps / refraktérnej štúdii (3% R-FC, 3% FC) .
Boli hlásené prípady syndrómu zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej zadnej leukoencefalopatie (RPLS). Príznaky a symptómy zahŕňali poruchy videnia, bolesť hlavy, záchvaty a zmeny duševného stavu s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES / RPLS vyžaduje potvrdenie pomocou zobrazovanie mozgový. Hlásené prípady rozpoznali rizikové faktory PRES / RPLS, vrátane stavu sprievodného ochorenia pacienta, hypertenzie, imunosupresívnej terapie a / alebo chemoterapie.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Bola pozorovaná gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch vedie k smrti u pacientov užívajúcich MabTheru na liečbu nehodgkinského lymfómu. Vo väčšine týchto prípadov bola MabThera podávaná s chemoterapiou.
Hladiny IgG
V klinickej štúdii hodnotiacej MabTheru v udržiavacej liečbe relabujúceho / refraktérneho folikulárneho lymfómu boli priemerné hladiny IgG pod dolnou hranicou normálu (LLN) (
U pediatrických pacientov liečených MabTherou bol pozorovaný malý počet spontánnych a literárnych prípadov súvisiacich s hypogamaglobulinémiou, v niektorých prípadoch závažných a vyžadujúcich dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Dôsledky dlhodobej deplécie B buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom.
Subpopulácie pacientov - monoterapia MabThera
Starší pacienti (≥ 65 rokov):
Incidencia všetkých ADR stupňa a stupňa 3/4 bola podobná u starších oproti mladším pacientom (
Objemná choroba
U pacientov s objemným ochorením bol „vyšší výskyt nežiaducich reakcií stupňa 3/4 ako u pacientov bez závažného ochorenia (25,6% vs. 15,4%). Incidencia ADR všetkých stupňov bola v týchto dvoch skupinách podobná.
Ošetrenie
Podiel pacientov, ktorí hlásili ADR počas opakovanej liečby ďalšími cyklami MabThery, bol podobný ako podiel pacientov, ktorí hlásili ADR počas počiatočnej expozície (všetky ADR stupňa a stupňa 3/4).
Subpopulácie pacientov - kombinovaná terapia s MabTherou
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Výskyt nežiaducich udalostí stupňa 3/4 v krvnom a lymfatickom systéme bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientmi (
Skúsenosti s reumatoidnou artritídou
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil MabThery pri reumatoidnej artritíde je založený na údajoch od pacientov liečených v klinických štúdiách a zo sledovania po uvedení lieku na trh.
Bezpečnostný profil MabThery u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických štúdiách viac ako 3 100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a boli sledovaní po dobu od 6 mesiacov do viac ako 5 rokov; približne 2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac ako 1 000 pacientov absolvovalo 5 alebo viac liečebných cyklov. Informácie o bezpečnosti získané zo skúseností po uvedení lieku na trh odrážajú profil očakávaných nežiaducich reakcií, ktorý už bol pozorovaný v klinických štúdiách s MabTherou (pozri časť 4.4).
Pacienti dostali 2 1000 mg dávky MabThery oddelené dvojtýždňovým intervalom v kombinácii s metotrexátom (10-25 mg / týždeň). Infúzie MabThery sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu; pacienti tiež dostávali perorálnu liečbu prednizónom počas 15 dní.
Zoznam nežiaducich reakcií vo forme tabuľky
Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
Najčastejšími nežiaducimi reakciami, o ktorých sa predpokladá, že sú spôsobené užívaním MabThery, boli IRR.Celkový výskyt IRR v klinických štúdiách bol 23% pri prvej infúzii a klesal s následnými infúziami. Závažné IRR boli menej časté (0,5% pacientov) a vyskytovali sa prevažne počas počiatočného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií pozorovaných v klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou vykonaných s MabTherou boli po uvedení lieku na trh hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) a reakcia podobná sérovej chorobe.
Tabuľka 2 Súhrn nežiaducich reakcií na lieky hlásených v klinických štúdiách alebo počas postmarketingového sledovania, ku ktorým došlo u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali MabThera.
Opakované cykly
Opakované liečebné cykly sú spojené s podobným profilom nežiaducich reakcií, ako je profil pozorovaný po prvej expozícii. Miera všetkých nežiaducich reakcií po prvej expozícii MabThera bola najvyššia počas prvých 6 mesiacov a potom sa znižovala. To bol hlavne prípad IRR (najčastejšie počas prvého ošetrenia), exacerbácie reumatoidnej artritídy a infekcií; všetky tieto boli častejšie počas prvých 6 mesiacov liečby.
Reakcie súvisiace s infúziou
V klinických štúdiách boli najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek po liečbe MabTherou IRR (pozri tabuľku 2). Z 3189 pacientov liečených MabTherou malo 1135 (36%) najmenej jednu IRR a 733/3189 (23%) pacientov, ktorí mali IRR po prvej infúzii prvej liečby MabTherou. Incidencia IRR klesá s následnými infúziami.V klinických skúškach sa u menej ako 1% (17/3189) pacientov vyskytla závažná IRR. V klinických skúšaniach neboli zaznamenané žiadne IRR spoločného stupňa 4 (CTC) a žiadne úmrtia v dôsledku IRR. Podiel udalostí CTC stupňa 3 a IRR, ktoré viedli k prerušeniu liečby, sa v priebehu liečby znižoval a od 3. cyklu boli zriedkavé. Intravenózna premedikácia glukokortikoidmi významne znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné prípady IRR s fatálnym koncom.
V štúdii určenej na vyhodnotenie bezpečnosti „rýchlejšej infúzie MabThery u pacientov s reumatoidnou artritídou bolo pacientom so stredne závažnou až závažnou aktívnou reumatoidnou artritídou, u ktorých sa počas prvej študovanej infúzie alebo do 24 hodín po nej nevyskytla závažná IRR, umožnené podstúpiť 2-hodinovú intravenóznu infúziu MabThery. Do štúdie neboli prijatí pacienti s anamnézou závažných reakcií na infúziu na biologickú liečbu reumatoidnej artritídy. Incidencia, typy a závažnosť IRR boli v súlade s historickými údajmi. Neboli pozorované žiadne závažné IRR.
Opis výberu nežiaducich reakcií
Infekcie
Celkový výskyt infekcií bol v skupine MabThera približne 94 na 100 pacientorokov. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a zahŕňali hlavne infekcie horných dýchacích ciest a močových ciest. Vyžadovali IV antibiotiká boli to asi 4 zo 100 pacientorokov. Incidencia závažných infekcií nepreukázala významný nárast po opakovaných kúrach s MabTherou. V klinických štúdiách boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane zápalu pľúc) s podobným výskytom v skupinách s MabTherou v porovnaní so skupinami s MabTherou. Prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie s fatálnym koncom boli hlásené po použití MabThery na liečbu autoimunitných chorôb. Patria sem reumatoidná artritída a mimo indikované autoimunitné stavy, ako je systémový lupus erythematosus (SLE) a vaskulitída. Reaktivácia hepatitídy B bola hlásená u pacientov s nehodgkinským lymfómom, ktorí dostávali MabThera v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. (Pozri non-Hodgkinov lymfóm .) Reaktivácie infekcie hepatitídou B boli tiež veľmi zriedkavo hlásené u pacientov s RA, ktorí dostávali MabThera (pozri časť 4.4).
Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Závažné srdcové reakcie boli pozorované pri „incidencii 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov liečených MabTherou a 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov liečených placebom. Podiel pacientov so srdcovými reakciami (všetkými alebo závažnými) sa nezvýšil v rôzne cykly.
Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej zadnej leukoencefalopatie (RPLS). Príznaky a symptómy zahŕňali poruchy videnia, bolesti hlavy, záchvaty a zmenený duševný stav s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES / RPLS vyžaduje potvrdenie pomocou zobrazovania mozgu. Popísané prípady mali známe rizikové faktory PRES / RPLS, vrátane základného ochorenia pacienta, hypertenzie, imunosupresívnej terapie a / alebo chemoterapie.
Neutropénia
Po liečbe MabTherou boli pozorované prípady neutropénie, z ktorých väčšina bola prechodná a mala miernu alebo strednú intenzitu. Neutropénia sa môže vyskytnúť niekoľko mesiacov po podaní MabThery (pozri časť 4.4).
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa u závažnej neutropénie vyvinula 0,94% (13/382) pacientov liečených MabTherou a 0,27% (2/731) pacientov liečených placebom.
Po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené neutropenické príhody, vrátane závažnej a pretrvávajúcej neutropénie s neskorým nástupom, z ktorých niektoré boli spojené so smrteľnými infekciami.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom.
Laboratórne anomálie
U pacientov s reumatoidnou artritídou liečených MabTherou sa pozorovala hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálu). Po nízkych hladinách IgG alebo IgM nedošlo k zvýšeniu miery všeobecných alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).
U pediatrických pacientov liečených MabTherou bol pozorovaný malý počet spontánnych a literárnych prípadov súvisiacich s hypogamaglobulinémiou, v niektorých prípadoch závažných a vyžadujúcich dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Dôsledky dlhodobej deplécie B buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.
Skúsenosti s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou
V klinickej štúdii s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou bolo 99 pacientov liečených MabTherou (375 mg / m2, jedenkrát týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi (pozri časť 5.1).
Zoznam nežiaducich reakcií vo forme tabuľky
ADR uvedené v tabuľke 3 predstavujú všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5% v skupine MabThera.
Tabuľka 3. Nežiaduce liekové reakcie vyskytujúce sa v ≥ 5% pacientov, ktorí dostávali MabTheru a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina v 6-mesačnej pivotnej klinickej štúdii.
Výber nežiaducich reakcií na lieky
Reakcie súvisiace s infúziou
IRR v klinických štúdiách odkazujúcich na granulomatózu s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou boli definované ako akékoľvek nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytnú do 24 hodín po infúzii a ktoré skúšajúci v bezpečnostnej populácii považuje za súvisiace s infúziou. 99 pacientov bolo liečených MabTherou a u 12% sa vyskytla aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli podľa CTC stupňa 1 alebo 2. Medzi najbežnejšie IRR patrí syndróm uvoľnenia cytokínov, návaly horúčavy, podráždenie hrdla a chvenie. MabThera sa podávala v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť výskyt a závažnosť týchto udalostí.
Infekcie
U 99 pacientov liečených MabTherou bola celková infekcia v 6-mesačnom primárnom koncovom bode približne 237 na 100 pacientorokov (95% IS 197-285).Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a pozostávali hlavne z infekcií dýchacích ciest, herpes zoster a infekcií močových ciest. Miera závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie hlásenou závažnou infekciou v skupine s MabTherou bola pneumónia s frekvenciou 4%.
Novotvary
Incidencia malignít u pacientov liečených MabTherou v klinických štúdiách odkazujúcich na granulomatózu s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou bola ku koncu dátumu spoločnej štúdie (keď posledný pacient dokončil obdobie sledovania) 2,00 na 100 pacientorokov. Na základe štandardizovaného pomeru incidencie sa zdá, že výskyt malignít je podobný tomu, ktorý bol predtým hlásený u pacientov s vaskulitídou spojenou s ANCA.
Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Srdcové príhody sa vyskytovali s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95 % IS 149-470) pri 6-mesačnom primárnom koncovom parametri. Miera závažných srdcových príhod bola 2,2 na 100 pacientorokov (95 % IS 3-15) Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou bola tachykardia (4%) a atriálna fibrilácia (3%) (pozri časť 4.4).
Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej zadnej leukoencefalopatie (RPLS). Príznaky a symptómy zahŕňali poruchy videnia, bolesti hlavy, záchvaty a zmenený duševný stav s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES / RPLS vyžaduje potvrdenie pomocou zobrazovania mozgu. Popísané prípady mali známe rizikové faktory PRES / RPLS, vrátane základného ochorenia pacienta, hypertenzie, imunosupresívnej terapie a / alebo chemoterapie.
Reaktivácia hepatitídy B
U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených MabTherou bol po uvedení lieku na trh hlásený malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré s fatálnym koncom.
Hypogamaglobulinémia
Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálu) bola pozorovaná u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených MabTherou. V 6-mesačnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii non-inferiority v skupine s MabTherou malo 27%, 58%a 51%pacientov s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu nízke hladiny IgA, IgG, respektíve IgM, v porovnaní s 25%, 50% a 46% cyklofosfamidovej skupiny. U pacientov s nízkymi hladinami IgA, IgG alebo IgM nebol pozorovaný zvýšený výskyt celkových infekcií alebo závažných infekcií.
Neutropénia
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej, non-inferioritnej štúdii MabThera na granulomatózu s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, 24% pacientov v skupine MabThera (jeden cyklus) a 23% pacientov v cyklofosfamidovej skupine sa u nich vyvinula neutropénia stupňa CTC 3 alebo vyššej. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených MabTherou. Účinok viacnásobných cyklov MabThery na rozvoj neutropénie u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa v klinických štúdiách neskúmal.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Epizódy toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom, boli hlásené veľmi zriedkavo.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04,9 Predávkovanie
Z klinických štúdií na ľuďoch sú obmedzené skúsenosti s vyššími dávkami, ako sú schválené pre vnútrožilový prípravok MabThera. Doteraz najvyššia intravenózna dávka MabThery testovanej na ľuďoch bola 5 000 mg (2 250 mg / m pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Neboli identifikované žiadne ďalšie bezpečnostné značky.
Pacienti, ktorí sa stretnú s predávkovaním, majú okamžite zastaviť infúziu a byť starostlivo sledovaní.
Po uvedení lieku na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania MabTherou. Tri z týchto prípadov nehlásili žiadne nežiaduce udalosti. Dve hlásené nežiaduce udalosti boli symptómy podobné chrípke pri dávke 1,8 g rituximabu a smrteľné respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01X C02.
Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén CD20, neglykozylovaný fosfoproteín, ktorý sa nachádza na pre-B lymfocytoch a zrelých B lymfocytoch. Antigén je exprimovaný na viac ako 95% všetkých lymfómov B z Hodgkinových buniek B (NHL).
CD20 sa nachádza v normálnych a neoplastických B bunkách, ale nie v hematopoetických kmeňových bunkách, pro-B bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo iných normálnych tkanivách. Antigén nie je internalizovaný po naviazaní protilátky a nie je šírený z povrchu bunky. CD20 necirkuluje v krvi ako voľný antigén, a preto nekompetuje s väzbou na protilátky. Fab doména rituximabu sa viaže na antigén CD20 na B lymfocytoch a doména Fc môže aktivovať efektorové funkcie imunitného systému s cieľom spôsobiť lýzu B buniek. Možné mechanizmy lýzou sprostredkovanej bunkovej lýzy zahŕňajú cytotoxicitu závislú od komplementu (CDC) prostredníctvom väzby na C1q a od protilátky závislú bunkovú cytotoxicitu (ADCC ) sprostredkované jedným alebo viacerými receptormi Fcy na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek.Ukázalo sa tiež, že väzba rituximabu na antigén CD20 na B lymfocytoch indukuje bunkovú smrť apoptózou.
Po podaní prvej dávky MabThery počet periférnych B buniek klesol pod normálnu hodnotu. U pacientov liečených na hematologické rakoviny sa obnova B -buniek začne do 6 mesiacov od liečby a spravidla sa vráti na normálnu úroveň do 12 mesiacov po ukončení terapie, aj keď u niektorých pacientov môže byť zotavenie dlhšie (s mediánom zotavenia 23 mesiacov po indukcii). terapia). U pacientov s reumatoidnou artritídou bolo pozorované okamžité vyčerpanie B -buniek periférnej krvi po dvoch infúziách MabThery po 1000 mg, oddelených intervalom 14 dní. Počty periférnych B buniek sa začínajú zvyšovať od 24. týždňa a príznaky obnovy sú u väčšiny pacientov pozorované od 40. týždňa, a to ako pri podávaní MabThery v monoterapii, tak aj v kombinácii s metotrexátom. U malého percenta pacientov došlo k predĺženej deplécii periférnych B buniek 2 roky alebo viac po poslednej dávke MabThery. U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou alebo mikroskopickou polyangiitídou sa počet B buniek periférnej krvi znížil na 2 a na tejto úrovni zostal v väčšina pacientov do časový bod 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81%) vykazovala príznaky rekonštitúcie B lymfocytov s počtom> 10 buniek / µl do 12 mesiacov, pričom do 18. mesiaca dosiahla 87% pacientov.
Klinické skúsenosti s nehodgkinským lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou
Folikulárny lymfóm
Monoterapia
Počiatočná liečba, týždenne pre 4 dávky
V kľúčovej štúdii dostávalo 166 pacientov s relapsom alebo chemorezistentnou NHL B-bunkových NHL nízkeho stupňa alebo folikulárneho typu 375 mg / m2 MabThery formou intravenóznej infúzie jedenkrát týždenne počas štyroch týždňov. Percento celkových odpovedí (ORR) v populácii hodnotené podľa „analýza zámeru liečiť (ITT) bolo 48% (95% CI 41% - 56%) so 6% úplnými odpoveďami (CR) a 42% čiastočnými odpoveďami (PR). Medián projekcie do progresie (TTP) u odpovedajúcich pacientov bol 13,0 mesiacov. V analýze podskupiny bol ORR vyšší u pacientov s IWF histologickými podtypmi B, C a D v porovnaní s pacientmi s IWF histologickým podtypom A (58% oproti 12%), u pacientov s väčším priemerom lézie 7 cm (53% oproti 38% ) a u pacientov s chemosenzitívnym relapsom oproti pacientom s chemorezistentným relapsom (definovaný ako trvanie odpovede)
ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78% oproti 43% u pacientov, ktorí predtým neboli liečení ABMT.Vek, pohlavie, stupeň lymfómu, počiatočná diagnóza, prítomnosť alebo neprítomnosť objemného ochorenia, normálny alebo zvýšený LDH, prítomnosť extranodálneho ochorenia nemali štatisticky významný vplyv (Fisherov exaktný test) na odpoveď na MabThera. Štatisticky významná korelácia bola identifikovaná medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Odpovedalo 40% pacientov s postihnutím kostnej drene oproti 59% pacientov bez postihnutia kostnej drene (p = 0,0186). Toto zistenie nebolo podporené takzvanou "stupňovitou logistickou regresnou" analýzou, v ktorej boli ako prognostické faktory identifikované nasledujúce faktory: histologický typ, východisková pozitivita bcl-2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a objemné ochorenie.
Počiatočná liečba, týždenne pre 8 dávok
V multicentrickej, jednoramennej štúdii dostalo 37 pacientov s relapsom alebo chemorezistentnou, NHL alebo folikulárnou B-bunkovou NHL NHL MabThera 375 mg / m2 ako týždennú intravenóznu infúziu pre osem dávok. ORR bola 57% (95% interval spoľahlivosti (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) s mediánom projekcie TTP u respondérov 19,4 mesiaca (rozsah 5,3 až 38,9 mesiaca).
Počiatočná liečba, objemná choroba, týždenne pre 4 dávky
V súbore údajov z 3 štúdií dostalo 39 pacientov s relapsom alebo chemorezistentnou NHL, objemnou chorobou (jednoduchá lézia s priemerom ≥ 10 cm), nízkym stupňom alebo folikulárnym ochorením B-buniek, MabTheru 375 mg / m2 ako týždennú intravenóznu infúziu pre štyroch dávky. ORR bola 36% (95% IS 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) s mediánom TTP u responzívnych pacientov 9,6 mesiacov (rozsah 4,5 - 26,8 mesiaca).
Ošetrenie, 4 -krát týždenne
V multicentrickej, jednoramennej štúdii bolo 58 pacientov s relapsom alebo chemorezistentnou NHL B-bunkových NHL nízkeho stupňa alebo folikulov, ktorí dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúci priebeh liečby MabTherou, ustúpených 375 mg / m2 MabThery ako týždenná intravenózna infúzia pre štyri dávky. Traja z týchto pacientov absolvovali pred zaradením dva cykly MabThery, a preto dostali tretí kurz v štúdii. Dvaja pacienti boli v štúdii dvakrát ustúpení. Pri 60 opakovaných ošetreniach v štúdii bola ORR 38% (95% IS 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) s priemernou projekciou TTP u responzívnych pacientov 17,8 mesiacov (rozsah 5, 4-26,6). . Tieto údaje sú lepšie ako TTP získané po prvom kurze MabThera (12,4 mesiaca).
Počiatočná liečba v kombinácii s chemoterapiou
V randomizovanej otvorenej klinickej štúdii bolo 322 predtým neliečených pacientov s folikulárnym lymfómom randomizovaných na chemoterapiu CVP (cyklofosfamid 750 mg / m2, vinkristín 1,4 mg / m2 až do maximálnej dávky 2 mg v deň 1 a prednizolón 40 mg / m2 / deň v dňoch 1-5) každé 3 týždne počas 8 cyklov alebo MabThera 375 mg / m2 v kombinácii s CVP (R-CVP). MabThera sa podávala prvý deň každého liečebného cyklu. Celkom 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP) dostalo terapiu a bola analyzovaná účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. R-CVP viedol k významnému prínosu oproti CVP pre primárny koncový ukazovateľ, t.j. čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti 6,6 mesiacom, p
Rozdiel medzi liečebnými skupinami v celkovom prežívaní vykazoval významný klinický rozdiel (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): 53-mesačná miera prežitia bola 80,9% u pacientov v skupine R-. CVP v porovnaní so 71,1% pre pacientov v skupine CVP.
Výsledky z troch ďalších randomizovaných štúdií s použitím lieku MabThera v kombinácii s režimami chemoterapie bez CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) tiež preukázali významné zlepšenie miery odozvy, časovo závislých parametrov a celkového prežívania. Najdôležitejšie výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 4.
Tabuľka 4 Súhrn kľúčových zistení zo štyroch randomizovaných štúdií fázy III hodnotiacich prínos MabThery s rôznymi režimami chemoterapie pri folikulárnom lymfóme.
EFS - Prežitie bez udalostí
TTP - Čas do progresie alebo smrti
PFS - prežitie bez progresie
TTF - Čas do zlyhania liečby
Percento OS - miera prežitia v čase analýzy
Udržiavacia terapia
Predtým neliečený folikulárny lymfóm
V prospektívnej, otvorenej, medzinárodnej, multicentrickej štúdii fázy III 1193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulárnym lymfómom dostalo indukčnú terapiu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), na základe výberu skúšajúceho. Na indukčnú liečbu reagovalo celkom 1078 pacientov, z toho 1018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu MabThera (n = 505) alebo pozorovanie (n = 513). Dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené s ohľadom na základné charakteristiky a stav ochorenia. Udržiavacia liečba MabTherou spočívala v jednej infúzii MabThery podanej v dávke 375 mg / m2 telesného povrchu každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo do 2 rokov.
Po mediáne času pozorovania 25 mesiacov od randomizácie udržiavacia terapia liekom MabThera priniesla klinicky významné a štatisticky významné zlepšenie v primárnom koncovom bode prežívania bez progresie (PFS) hodnotenom skúšajúcim v porovnaní s pozorovaním u pacientov s predtým neliečeným folikulárnym lymfómom. (tabuľka 5).
Významný prínos z udržiavacej liečby MabTherou bol tiež pozorovaný pre sekundárne cieľové ukazovatele prežívania bez príhod (EFS), čas do ďalšej anti-lymfómovej liečby (TNLT), čas do ďalšej chemoterapie (TNCT) a celkovú mieru odpovede (ORR) (tabuľka 5) . Výsledky primárnej analýzy boli potvrdené dlhším sledovaním (medián času pozorovania: 48 mesiacov a 73 mesiacov) a aktualizované výsledky boli pridané do tabuľky 5 na ilustráciu porovnania obdobia sledovania 25, 48 a 73 rokov. mesiacov.
Tabuľka 5 Udržiavacia fáza: Súhrn výsledkov účinnosti lieku MabThera vs. pozorovanie po 73 mesiacoch stredného času pozorovania (v porovnaní s výsledkami primárnej analýzy založenej na mediáne času pozorovania 25 mesiacov a aktualizovanej analýzy založenej na mediáne času pozorovania 48 mesiacov)
* Na konci údržby / pozorovania; # p-hodnoty z testu chí-kvadrát.
Hlavné hodnoty zodpovedajú mediánu času pozorovania 73 mesiacov, hodnoty kurzívou v zátvorkách zodpovedajú 48 mesiacom mediánu času pozorovania a hodnoty v zátvorkách zodpovedajú mediánu času pozorovania 25 mesiacov (primárny analýza).
PFS: prežitie bez progresie; EFS: prežitie bez udalostí; OS: celkové prežitie; TNLT: čas do ďalšej anti-lymfómovej liečby; TNCT: čas do ďalšej chemoterapie; ORR: celková miera odozvy: NR: nedosiahnuteľné v čase odrezať klinický; ALEBO: pomer šancí.
Udržiavacia terapia MabTherou poskytovala konzistentný prínos vo všetkých testovaných podskupinách: pohlavie (muži, ženy), vek (= 60 rokov), skóre FLIPI (= 3), indukčná terapia (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na to kvality reakcie na indukčnú terapiu (CR, CRu alebo PR). Prieskumné analýzy prínosu udržiavacej liečby ukázali menej výrazný účinok u starších pacientov (> 70 rokov), veľkosť vzorky bola však malá.
Relaps / refraktérny folikulárny lymfóm
V prospektívnej, otvorenej, medzinárodnej, multicentrickej štúdii fázy III bolo 465 pacientov s relapsujúcim / rezistentným folikulárnym lymfómom randomizovaných v prvej fáze k indukčnej terapii CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizolón; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).Dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené s ohľadom na základné charakteristiky a stav ochorenia. Celkom 334 pacientov, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej terapii, bolo randomizovaných do druhej fázy na udržiavaciu liečbu MabThera (n = 167) alebo pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba MabTherou spočívala v jednej infúzii MabThery v dávke 375 mg / m2 telesného povrchu podávanej každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo do dvoch rokov.
Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných v oboch častiach štúdie. Po mediáne času pozorovania 31 mesiacov u pacientov randomizovaných v indukčnej fáze R-CHOP významne zlepšil prognózu pacientov s lymfómom. Folikulárny relaps / rezistencia v porovnaní s CHOP (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6 Indukčná fáza: zoznam výsledkov účinnosti CHOP v porovnaní s R-CHOP (medián času pozorovania 31 mesiacov).
1) Odhad bol vypočítaný s relatívnym rizikom.
2) Najnovšia nádorová odpoveď vyhodnotená skúšajúcim. „Primárnym“ štatistickým testom pre „odpoveď“ bol trendový test CR verzus PR verzus nereagovanie (s
Skratky: NA, nie je k dispozícii; ORR: percento globálnych odpovedí; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď.
U pacientov randomizovaných do udržiavacej fázy štúdie bol medián času pozorovania 28 mesiacov od randomizácie po udržiavaciu liečbu. Udržiavacia liečba MabTherou mala za následok klinicky významné a štatisticky významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa PFS (čas od randomizácie z dôvodu udržania do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia) v porovnaní so samotným pozorovaním (p
Tabuľka 7 Udržiavacia fáza: zoznam výsledkov účinnosti MabThera s ohľadom na pozorovanie (priemerný čas pozorovania je 28 mesiacov).
NR: nedosiahnuté; a: Platí iba pre pacientov, ktorí dosiahnu CR.
Prínos udržiavacej liečby MabTherou bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách bez ohľadu na indukčný režim (CHOP alebo R-CHOP) alebo kvalitu reakcie na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 7). Udržiavacia liečba MabTherou významne predĺžila medián PFS u pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (medián PFS 37,5 mesiaca oproti 11,6 mesiaca, p
Difúzny veľký B-bunkový nehodgkinský lymfóm
V randomizovanej, otvorenej štúdii absolvovalo 399 predtým neliečených starších pacientov (vo veku 60 až 80 rokov) s difúznym veľkobunkovým B-bunkovým štandardným cyklom chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg / m2, doxorubicín 50 mg / m2, vinkristín 1,4 mg / m -CHOP).
MabThera bola podaná prvý deň liečebného cyklu.
Konečná analýza údajov o účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a predstavovala priemernú dobu sledovania približne 31 mesiacov. Dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené s ohľadom na charakteristiky ochorenia a stav na začiatku. Záverečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky relevantným a štatisticky významným zlepšením trvania prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; udalosti boli smrť, relaps alebo progresia lymfómu alebo prechod na nový anti liečba lymfómu) (p = 0,0001). Kaplan-Meierov odhad mediánu trvania prežívania bez udalostí bol 35 mesiacov v ramene R-CHOP oproti 13 mesiacom v ramene CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o 41%. Po 24 mesiacoch bol celkový odhad prežitia 68,2% v ramene R-CHOP oproti 57,4% v ramene CHOP. Následná analýza celkového trvania prežitia, vykonaná s mediánom trvania sledovania 60 mesiacov, potvrdila prínos liečby R-CHOP oproti CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32%.
Analýza všetkých sekundárnych parametrov (rýchlosť reakcie, prežitie bez progresie, prežitie bez ochorenia, trvanie odpovede) overila účinnosť liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2% v skupine R-CHOP a 62,4% v skupine CHOP (p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46% a riziko relapsu o 51%.
Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravený podľa veku, štádium Ann Arbor, ECOG, β2-mikroglobulín, LDH, albumín, symptómy B, objemné ochorenie, extranodálne miesta, postihnutie kostnej drene), pomery rizika prežitie bez príhod a celkové prežitie (RCHOP v porovnaní s CHOP) bolo menšie ako 0,83, respektíve 0,95. R-CHOP bol spojený so zlepšenou prognózou u pacientov s vysokým aj nízkym rizikom podľa IPI upraveného podľa veku.
Klinické laboratórne údaje
Od 67 pacientov, ktorí podstúpili test ľudskej protilátky proti myši (HAMA), neboli pozorované žiadne reakcie. Z 356 pacientov, ktorí podstúpili test HACA, bolo 1,1% (4 pacienti) testovaných pozitívne.
Chronická lymfocytová leukémia
V dvoch randomizovaných otvorených štúdiách bolo randomizovaných celkom 817 predtým neliečených pacientov s CLL a 552 pacientov s relapsujúcou / refraktérnou CLL na chemoterapiu CF (fludarabín 25 mg / m2, cyklofosfamid 250 mg / m2, 1. až 3. deň) každý 4 týždne v 6 cykloch alebo MabThera v kombinácii s FC (R-FC). MabThera sa podávala v dávke 375 mg / m2 počas prvého cyklu, jeden deň pred chemoterapiou, a v dávke 500 mg / m2 v 1. deň každého nasledujúceho liečebného cyklu. Pacienti boli vylúčení zo štúdie s relapsujúcou / refraktérnou CLL, ak boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo boli refraktérni (definovaní ako nedosiahnutie čiastočnej remisie najmenej 6 mesiacov) na fludarabín alebo akýkoľvek nukleozidový analóg. Celkovo 810 pacientov (403 R-FC, 407 FC) pre štúdiu prvej línie (tabuľka 8a a tabuľka 8b) a 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) pre relaps / refraktérnu štúdiu (tabuľka 9), boli analyzované na účinnosť.
V štúdii prvej línie bol po mediáne času pozorovania 48,1 mesiaca medián PFS 55 mesiacov v skupine R-FC a 33 mesiacov v skupine FC (p
Celková analýza prežitia preukázala významný prínos liečby RFC v porovnaní so samotnou chemoterapiou CF (p = 0,0319, log-rank test) (tabuľka 8a). Prínos PFS bol konzistentne pozorovaný vo väčšine podskupín pacientov analyzovaných podľa východiskového rizika ochorenia (konkrétne štádiá Binet AC ) (tabuľka 8b).
Tabuľka 8a Liečba prvej línie chronickej lymfocytovej leukémie Popis výsledkov účinnosti lieku MabThera plus CF vs. Samotná HR - medián času pozorovania 48,1 mesiaca.
Percento odpovedí a percento CR analyzovaných podľa chí-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté; neuvádza sa: nie
uplatniteľné.
*: Platí iba pre pacientov, ktorí získajú CR, nPR, PR.
**: Platí iba pre pacientov, ktorí dosiahnu CR.
Tabuľka 8b Liečba prvej línie chronickej lymfocytovej leukémie Pomer rizika prežívania bez progresie podľa Binetovho štádia (ITT)-medián času pozorovania 48,1 mesiaca
CI: Interval spoľahlivosti.
V relaps / refraktérnej štúdii bol medián prežívania bez progresie (primárny koncový ukazovateľ) 30,6 mesiaca v skupine R-FC a 20,6 mesiaca v skupine FC (p = 0,0002, log-rank test).
Prínos PFS bol pozorovaný takmer vo všetkých podskupinách pacientov analyzovaných podľa východiskového rizika ochorenia. V ramene R-FC bolo hlásené mierne, ale nie významné zlepšenie celkového prežitia v porovnaní s ramenom FC.
Tabuľka 9 Liečba relapsujúcej / refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie - opis výsledkov účinnosti samotného MabThera plus HR vs. HR (medián času pozorovania 25,3 mesiaca).
Percento odpovedí a percento CR analyzovaných podľa chí-kvadrát testu.
*: platí len pre pacientov, ktorí získajú CR, nPR, PR; NR = nedosiahnuté; neuvádza sa = neaplikovateľné.
**: Platí iba pre pacientov, ktorí dosiahnu CR.
„Vysoké percento globálnych reakcií s prínosom v percentách PFS, aj keď s mierne vyššou toxicitou (najmä myelotoxicitou). Tieto štúdie podporujú používanie MabThery s akoukoľvek chemoterapiou.
Údaje od približne 180 pacientov predliečených MabTherou preukázali klinický prínos (vrátane CR) a podporujú opätovné liečenie MabTherou.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulárnym lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou. Informácie o použití v pediatrickej populácii nájdete v časti 4.2.
Klinické skúsenosti s reumatoidnou artritídou
Účinnosť a bezpečnosť MabThery pri zmierňovaní symptómov a prejavov reumatoidnej artritídy u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNF bola preukázaná v kľúčovej, randomizovanej, kontrolovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (štúdia 1).
Štúdia 1 hodnotila 517 pacientov s neadekvátnou odpoveďou alebo neznášanlivosťou na jedno alebo viac liekov inhibujúcich TNF. Vhodní pacienti mali „aktívnu reumatoidnú artritídu diagnostikovanú podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR)“. MabThera bola podávaná ako 2 i.v. infúzie. oddelené intervalom 15 dní. Pacienti dostali 2 x 1 000 mg intravenóznych infúzií MabThery alebo placeba v kombinácii s MTX. Všetci pacienti dostávali súbežne 60 mg prednizolónu perorálne v 2. až 7. deň a 30 mg v 8. až 14. deň po prvej infúzii. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 24. týždni. Pacienti boli sledovaní po 24 týždňoch s cieľom dosiahnuť dlhodobé ciele, ktoré zahŕňali rádiografické hodnotenie v 56. a 104. týždni. Počas tohto obdobia bolo „81% pacientov z pôvodnej skupiny s placebom dostával liek MabThera medzi 24. a 56. týždňom ako súčasť „otvorenej“ predĺženej štúdie o protokol.
Štúdie s MabTherou u pacientov s štádiom artritídy skoro (pacienti, ktorí neboli predtým liečení metotrexátom a pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, ale ešte neboli liečení inhibítormi TNF-alfa) splnili svoje primárne cieľové ukazovatele. MabThera nie je u týchto pacientov indikovaná, pretože údaje o bezpečnosti dlhodobej liečby MabTherou sú nedostatočné, najmä pokiaľ ide o riziko vzniku rakoviny alebo PML.
Výsledky aktivity ochorenia
MabThera v kombinácii s metotrexátom významne zvýšila podiel pacientov dosahujúcich najmenej 20% zlepšenie odpovede ACR v porovnaní s pacientmi liečenými samotným metotrexátom (tabuľka 10). Vo všetkých pivotných štúdiách bol prínos liečby podobný u pacientov bez ohľadu na vek, pohlavie, telesný povrch, rasu, počet predchádzajúcich ošetrení alebo stav ochorenia.
Klinicky a štatisticky významné zlepšenia boli tiež pozorované vo všetkých jednotlivých zložkách odpovede ACR (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkové hodnotenie pacienta a lekára, index postihnutia (HAQ), hodnotenie bolesti a C reaktívny proteín (mg / dl)).
Tabuľka 10 Výsledky klinickej odpovede v primárnom koncovom bode štúdie 1 (populácia ITT).
† Výsledok za 24 týždňov.
Významný rozdiel oproti placebu + MTX al časový bod primárne: *** p ≤ 0,0001.
U pacientov liečených MabTherou v kombinácii s metotrexátom došlo k významne vyššiemu zníženiu DAS28 (Skóre aktivity choroby) v porovnaní s pacientmi liečenými samotným metotrexátom (tabuľka 9). Podobne vo všetkých štúdiách je reakcia EULAR (Európska liga proti reumatizmu) dobrý až stredný dosiahol signifikantne viac pacientov liečených MabTherou a metotrexátom ako pacientov liečených samotným metotrexátom (tabuľka 10).
Rádiologická odpoveď
Štrukturálne poškodenie kĺbu bolo zistené rádiologicky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového ostrého skóre (mTSS) a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej medzery.
V štúdii 1, vykonávanej u subjektov s neadekvátnou odpoveďou alebo intoleranciou na terapie jedným alebo viacerými antagonistami TNF, ktorí dostávali MabThera v kombinácii s metotrexátom, mali pacienti v 56. týždni výrazne menšiu rádiografickú progresiu ako tí, ktorí pôvodne dostávali samotný metotrexát. Z pacientov pôvodne liečených samotným metotrexátom dostalo 81% MabTheru ako záchrannú liečbu medzi 16. a 24. týždňom alebo ako rozšírenie štúdie pred 56. týždňom. Navyše vyšší podiel pacientov, ktorí dostali „pôvodnú liečbu MabTherou“ / MTX nevykazoval žiadnu progresiu erozívnych lézií počas 56 týždňov (tabuľka 11).
Tabuľka 11 Radiologické výsledky po 1 roku (populácia mITT)
150 pacientov pôvodne randomizovaných v štúdii 1 pre placebo + MTX dostalo najmenej jeden cyklus RTX + MTX
v roku.
* p
Inhibícia rýchlosti progresie poškodenia kĺbov bola tiež pozorovaná dlhodobo. 2-ročná rádiografická analýza v štúdii 1 preukázala významné zníženie progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov u pacientov, ktorí dostávali MabThera v kombinácii s metotrexátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali samotný metotrexát a výrazne vyššie percento pacientov bez progresie poškodenia kĺbov po dobu 2 rokov.
Fyzická funkcia a kvalita života
U pacientov liečených MabTherou sa pozorovalo významné zníženie indexu invalidity (HAQ-DI) a asténie (FACIT-únava) v porovnaní s pacientmi liečenými samotným metotrexátom. Podiel pacientov liečených MabTherou, ktorí vykazovali klinicky významný minimálny rozdiel (MCID) v HAQ-DI (definovaný ako zníženie individuálneho celkového skóre> 0,22), bol tiež vyšší ako u pacientov, ktorí dostávali samotný metotrexát. (Tabuľka 12) .
Významné zlepšenie zdravia z hľadiska kvality života bolo preukázané s výrazným zlepšením skóre fyzického zdravia (PHS) a skóre duševného zdravia (MHS) SF-36. Okrem toho výrazne vyššie percento pacientov dosiahli MCID pre tieto skóre (tabuľka 12).
Tabuľka 12 Výsledky fyzických funkcií a kvality života v 24. týždni v štúdiách 1.
† Výsledky v 24. týždni.
Významný rozdiel od placeba k časový bod primár: * str
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Účinnosť u séropozitívnych pacientov s autoprotilátkami (RF alebo anti-CCP)
Séropozitívni pacienti na reumatoidný faktor (RF) a / alebo cyklický peptid citrullinát (anti-CCP), ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom, vykazovali lepšiu odpoveď ako pacienti negatívni na oba.
Výsledky účinnosti u pacientov liečených MabTherou boli analyzované na základe stavu autoprotilátok pred začatím liečby. V 24. týždni mali pacienti, ktorí boli na začiatku východiskového stavu séropozitívni na RF a / alebo anti-CCP, výrazne vyššie hodnoty na dosiahnutie odpovedí ACR20 a 50 ako séronegatívni pacienti. (p = 0,0312 a p = 0,0096) (tabuľka 13). Tieto výsledky boli replikované v 48. týždni, kde séropozitivita autoprotilátok významne zvýšila pravdepodobnosť dosiahnutia ACR70. V 48. týždni je u séropozitívnych pacientov 2 až 3-krát vyššia pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede ACR ako u séronegatívnych pacientov. Séropozitívny mal tiež významne väčšiu redukciu DAS28. -ESR ako séronegatívni pacienti.
Tabuľka 13 Súhrn účinnosti na základe stavu autoprotilátok na začiatku.
Významné hladiny boli definované ako * p
Dlhodobá účinnosť s opakovanými kurzami terapie
Liečba MabTherou v kombinácii s metotrexátom vo viacerých cykloch viedla k dramatickému zlepšeniu klinických príznakov a symptómov reumatoidnej artritídy, ako naznačujú reakcie ACR, DAS28-VES a EULAR, ktoré boli evidentné vo všetkých skúmaných populáciách. Boli pozorované. Významné zlepšenie v fyzickú funkciu, ako naznačuje skóre HAQ-DI a percento pacientov, ktorí dosiahli MCID pre HAQ-DI.
Výsledky z klinického laboratória
V klinických štúdiách bolo celkovo 392 z 3095 (12,7%) pacientov s reumatoidnou artritídou pozitívne testovaných na HACA po liečbe MabTherou. U väčšiny pacientov nebol nástup HACA spojený s klinickým zhoršením alebo zvýšeným rizikom reakcií na následné infúzie. Prítomnosť HACA môže byť spojená so zhoršením infúznych alebo alergických reakcií po druhej infúzii nasledujúcich cyklov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s autoimunitnou artritídou. Informácie o použití v pediatrickej populácii nájdete v časti 4.2.
Klinické skúsenosti s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova choroba) a s mikroskopickou polyangiitídou Do štúdie bolo zaradených 197 pacientov vo veku 15 rokov a starších s aktívnou a závažnou polyangiitídou s polyangiitídou (75%) a mikroskopickou polyangiitídou (24%), ktorí boli liečení v multicentre. randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívna porovnávacia štúdia non-inferiority.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1, aby dostávali buď perorálny cyklofosfamid denne (2 mg / kg / deň) počas 3 až 6 mesiacov, alebo MabThera (375 mg / m2) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v cyklofosfamidovom ramene dostávali počas sledovania udržiavaciu liečbu azatioprinom. Pacienti do oboch ramien dostávali 1 000 mg intravenózne bolus metylprednizolónu (alebo inej ekvivalentnej dávky glukokortikoidu) denne počas 1 až 3 dní, potom nasledoval perorálny prednizón (1 mg / kg / deň, nepresahujúci 80 mg / deň). Redukcia prednizónu bola dokončená do 6 mesiacov od začiatku študijnej liečby. Primárnym cieľom bolo dosiahnutie úplnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Aktivita Birminghamskej vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (BVAS / WG) 0 a absenciu terapie glukokortikoidmi. Štandardná miera non-inferiority pre rozdiel medzi ošetreniami bola 20%. Štúdia preukázala, že MabThera nie je menej účinná ako cyklofosfamid pre úplnú remisiu (CR) po 6 mesiacoch (tabuľka 14). Účinnosť bola pozorovaná u novo diagnostikovaných pacientov aj u pacientov s relapsujúcim ochorením (tabuľka 15).
Tabuľka 14 Percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia s úmyslom liečiť *).
Tabuľka 15 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia.
Pripisovanie najhorších prípadov sa používa u pacientov s chýbajúcimi údajmi.
Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch
V skupine s MabTherou dosiahlo 48% pacientov CR po 12 mesiacoch a 39% pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (po ktorom nasleduje azatioprin na udržanie úplnej remisie) dosiahlo 39% pacientov CR po 12 mesiacoch a 33% pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca bolo v skupine s MabTherou pozorovaných 8 relapsov v porovnaní so 4 v skupine s cyklofosfamidom.
Ošetrenie MabTherou
Na základe úsudku vyšetrovateľa dostalo 15 pacientov druhý cyklus terapie MabThera na liečbu relapsu aktivity ochorenia, ku ktorému došlo medzi 6 a 18 mesiacmi po prvom cykle MabThery. Obmedzené údaje zo súčasnej štúdie vylučujú akékoľvek závery týkajúce sa účinnosti následné kurzy MabThery u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou.
Kontinuálna imunosupresívna liečba môže byť obzvlášť vhodná u pacientov s rizikom relapsu (napr. S anamnézou predchádzajúcich relapsov a granulomatózy s polyangiitídou alebo u pacientov s rekonštitúciou B-buniek navyše k PR3-ANCA počas monitorovania). Keď sa dosiahne remisia s MabTherou, môže sa zvážiť pokračovanie imunosupresívnej liečby, aby sa zabránilo relapsu. Účinnosť a bezpečnosť MabThery v udržiavacej terapii nebola stanovená.
Laboratórne testy
Celkovo 23/99 (23%) pacientov liečených MabTherou v štúdii malo pozitívny test na HACA do 18 mesiacov. Žiadny z 99 pacientov liečených MabTherou nebol pri skríningu pozitívny na HACA. Klinický význam vývoja HACA u pacientov liečených MabTherou nie je jasný.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Non-Hodgkinov lymfóm
Na základe „populačnej farmakokinetickej analýzy 298 pacientov z NHL, ktorým bola podaná“ jedna alebo viacnásobná infúzia MabThery v monoterapii alebo v kombinácii s terapiou CHOP (použité dávky MabThery sa pohybujú v rozmedzí od 100 do 500 mg / m2), typické odhady populácie pre nešpecifický klírens (CL1), špecifický klírens (CL2) s pravdepodobným podielom B buniek alebo hmotnosti tumoru a distribučný objem centrálneho kompartmentu (V1) boli 0,14 l / deň, 0,59 l / deň a 2,7 l, v uvedenom poradí. Medián odhadovaného terminálneho polčasu eliminácie MabThery bol 22 dní (rozsah: 6,1-52 dní). Počiatočný počet CD19-pozitívnych buniek a priemer merateľných nádorových lézií čiastočne prispeli k variabilite CL2 MabThery, ako je vidieť z údajov zo 161 pacienti, ktorí užívali 375 mg / m -počet pozitívnych buniek a priemer lézie nádoru. V1 sa líšilo v závislosti od povrchu tela (Plocha povrchu tela(BSA) a terapia CHOP. Táto variabilita vo V1 (27,1% a 19,0%) určená rozsahom BSA (1,53 až 2,32 m Analýza naznačuje, že je nepravdepodobné, že by úprava dávky MabThery pomocou ktorejkoľvek z hodnotených kovariátov mala za následok významné zníženie jej farmakokinetickej variability.
MabThera podávaná ako intravenózna infúzia v dávke 375 mg / m 6 mcg / ml).Rituximab bol detegovateľný v sére pacienta 3 - 6 mesiacov po ukončení poslednej liečby.
Po podaní MabThery v dávke 375 mg / m2 ako i.v. v týždenných intervaloch pre 8 dávok 37 pacientom s NHL sa priemerná C zvyšovala s každou ďalšou infúziou v rozmedzí od priemeru 243 mcg / ml (rozsah: 16 - 582 mcg / ml) po prvej infúzii do 550 mcg / ml (rozsah : 171 - 1177 mcg / ml) po ôsmej infúzii.
Farmakokinetický profil MabThery podávanej ako 6 infúzií 375 mg / m2 v kombinácii so 6 cyklami chemoterapie CHOP bol podobný profilu pozorovanému pri samotnej MabThere.
Chronická lymfocytová leukémia
MabThera sa podávala intravenóznou infúziou s dávkou prvého cyklu 375 mg / m Priemerná Cmax (N = 15) po piatej infúzii 500 mg / m2 bola 408 mcg / ml (rozmedzie 97-764 mcg / ml) a priemerný terminálny polčas bol 32 dní (rozmedzie 14-62 dní).
Reumatoidná artritída
Po dvoch intravenóznych infúziách MabThery v dávke 1000 mg s odstupom dvoch týždňov bol priemerný terminálny polčas 20,8 dňa (rozsah 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol 0,23 l / deň (rozsah 0,091 až 0,67 l / deň) a priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,6 l (rozsah 1,7 až 7,51 l). Populácia s rovnakými údajmi poskytla podobné priemerné hodnoty systémového klírensu a polčasu, 0,26 l / deň a 20,4 dní, resp. Populačné farmakokinetické analýzy odhalili, že BSA a pohlavie sú najdôležitejšími kovariantmi na vysvetlenie interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov. Po úprave o BSA mali mužské subjekty vyšší distribučný objem a rýchlejší klírens ako ženy. Farmakokinetické rozdiely súvisiace so pohlavím sa nepovažovali za klinicky významné a nebola potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.
Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych (i.v.) dávkach 500 mg a 1000 mg v 1. a 15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých týchto štúdiách bola farmakokinetika rituximabu úmerná dávke v rámci študovaného obmedzeného rozsahu dávkovania. Priemerná sérová Cmax rituximabu po prvej infúzii sa pohybovala od 157 do 171 mcg / ml pri dávke 2 x 500 mg. Medzi 298 a 341 mcg / ml pre dávku 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii bola priemerná hodnota Cmax medzi 183 a 198 mcg / ml pre dávku 2 mg 500 mg a medzi 355 a 404 mcg / ml pre 2 dávky bola 1 000 Priemerný polčas terminálnej eliminácie bol medzi 15 a 16 dňami pri dávke 2 x 500 mg a medzi 17 a 21 dňami pri dávke 2 je 1 000 mg. Cmax bola medzi 16 a 19%, vyššia po druhej infúzii v porovnaní s prvou infúziou pre obe dávky.
Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch i.v. 500 mg a 1 000 mg po prepracovaní v druhom cykle. Priemerná sérová Cmax rituximabu po prvej infúzii bola v rozmedzí od 170 do 175 mcg / ml pre dávku 2 x 500 mg a medzi 317 až 370 mcg / ml pre dávku 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii bola priemerná hodnota Cmax 207 mcg / ml pre dávku 2 x 500 mg a medzi 377 a 386 mcg / ml pre dávku 2 x 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas eliminácie po druhej infúzii, po druhom cykle, bol 19 dní pri dávke 2 x 500 mg a medzi 21 a 22 dňami pri dávke 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametre rituximabu boli porovnateľné v oboch liečebných cykloch.
Farmakokinetické parametre v populácii subjektov s neadekvátnou odpoveďou na TNF protilátky, ktoré boli podrobené rovnakému dávkovaciemu režimu (2 x 1 000 mg iv, s odstupom 2 týždňov), boli podobné s priemernou maximálnou sérovou koncentráciou 369 mcg / ml a „polovičnou životnosť “priemerný terminál 19,2 dňa.
Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou Na základe populačných farmakokinetických analýz údajov od 97 pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali 375 mg / m2 MabThery raz týždenne počas štyroch týždňov, bol odhadovaný priemerný terminálny polčas eliminácie 23 dní (rozsah 9 až 49 dní). Priemerný klírens a distribučný objem rituximabu boli 0,313 l / deň (rozsah 0,116 až 0,726 l / deň) a 4,50 l (rozsah 2,25 až 7,39 l). Farmakokinetické parametre rituximabu u týchto pacientov sú podobné tým, ktoré sa pozorujú u pacientov s reumatoidnou artritídou.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Rituximab bol vysoko špecifický pre antigén CD20 na bunkách B. Štúdie toxicity na opiciach cynomolgus neodhalili žiadne iné účinky ako očakávané farmakologické vyčerpanie B buniek v tkanive periférnej krvi a lymfatických uzlín.
Štúdie evolučnej toxicity boli vykonané na opiciach cynomolgus s dávkami do 100 mg / kg (liečba v gestačnom dni 20-50) a ukázali, že neexistujú žiadne dôkazy o fetálnej toxicite v dôsledku rituximabu. V lymfoidných orgánoch plodu B závislej od dávky sa však pozorovala deplécia farmakológia, ktorá sa udržiavala až po narodení a bola spojená so znížením hladín IgG u postihnutých novorodencov.Počet buniek B sa u týchto zvierat vrátil k normálu do 6 mesiacov od narodenia a nenarušil imunizačné reakcie.
Štandardné testy na vyšetrenie mutagenity neboli vykonané, pretože tieto testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Na stanovenie karcinogénneho potenciálu rituximabu sa neuskutočnili dlhodobé štúdie na zvieratách.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie účinkov rituximabu na fertilitu. Spravidla v štúdiách toxicity na opiciachcynomolgus neboli pozorované žiadne škodlivé účinky na reprodukčné orgány mužov alebo žien.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Citrát sodný
Polysorbát 80
Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Voda na injekciu
06.2 Nekompatibilita
Nebola pozorovaná žiadna inkompatibilita medzi MabTherou a polyvinylchloridovým alebo polyetylénovým vakom alebo infúznym zariadením.
06.3 Obdobie platnosti
30 mesiacov
Roztok MabThery pripravený na infúziu je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri teplote medzi 2 ° C a 8 ° C a následne 12 hodín pri izbovej teplote.
Z mikrobiologického hľadiska sa pripravený infúzny roztok má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by sa nemali prekročiť. 24 hodín pri teplote medzi 2 ° C a 8 ° C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C). Uchovávajte nádobu vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Injekčné liekovky z číreho skla typu I s butylovou gumovou zátkou obsahujúce 100 mg rituximabu v 10 ml. Balenia po 2 injekčných liekovkách.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
MabThera sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych, jednorazových injekčných liekovkách bez konzervačných látok.
Za sterilných podmienok odsajte požadované množstvo MabThery a zrieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg / ml rituximabu do infúzneho vaku obsahujúceho sterilný, nepyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). ) alebo 5% D-glukózy vo vode. Na zamiešanie roztoku pomaly obráťte vak, aby ste zabránili tvorbe peny. Je potrebné dbať na zaistenie sterility pripravených roztokov. Keďže liek neobsahuje antimikrobiálne konzervanty ani bakteriostatické látky, je potrebné dodržiavať aseptické postupy. Parenterálne lieky by mali byť pred podaním vizuálne skontrolované na prítomnosť častíc alebo zmenu farby.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Sokolia cesta
Shire Park
Záhradné mesto Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 2. júna 1998
Dátum posledného obnovenia: 2. júna 2008
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
11.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII ŽIARENIA
12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, DODATOČNÉ PODROBNÉ NÁVODY NA PRÍPADNÚ PRÍPRAVU A KONTROLU KVALITY
---livello-avanzato.jpg)
