Účinné látky: Trastuzumab
Herceptin 150 mg prášok na infúzny koncentrát
Príbalové letáky Herceptin sú dostupné pre veľkosti balenia:- Herceptin 150 mg prášok na infúzny koncentrát
- Herceptin 600 mg injekčný roztok v injekčnej liekovke
- Herceptin 600 mg injekčný roztok prostredníctvom zariadenia na podanie
Prečo sa používa Herceptin? Načo to je?
Herceptin obsahuje účinnú látku trastuzumab, ktorá je monoklonálnou protilátkou. Monoklonálne protilátky sa viažu na špecifické proteíny alebo antigény. Trastuzumab je navrhnutý tak, aby sa selektívne viazal na antigén nazývaný receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2). HER2 je prítomný vo veľkom množstve na povrchu niektorých rakovinových buniek, stimuluje ich rast. Keď sa Herceptin naviaže na HER2, zastaví rast týchto buniek a spôsobí ich smrť.
Váš lekár vám môže predpísať Herceptin na liečbu rakoviny prsníka a žalúdka, ak:
- Máte počiatočné štádium rakoviny prsníka s vysokou hladinou proteínu nazývaného HER2.
- Máte metastatický karcinóm prsníka (rakovina prsníka, ktorý sa rozšíril ďaleko od primárneho nádoru) s vysokými hladinami HER2. Herceptin mohol byť predpísaný v kombinácii s chemoterapeutickými liekmi paklitaxel alebo docetaxel ako prvá liečba metastatického rakoviny prsníka alebo mohol byť predpísaný samostatne, ak sa iné spôsoby liečby ukázali ako neúčinné. Používa sa tiež v kombinácii s liekmi nazývanými inhibítory aromatázy na liečbu pacientok s vysokými hladinami HER2 a metastatického rakoviny prsníka pozitívnych na hormonálne receptory (rakovina citlivá na prítomnosť ženských pohlavných hormónov).
- Máte metastatický karcinóm žalúdka s vysokými hladinami HER2 v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi kapecitabín alebo 5-fluóruracil a cisplatina.
Kontraindikácie Kedy by sa Herceptin nemal používať
Nepoužívajte Herceptin, ak:
- ste alergický na trastuzumab, na myšie (myšie) proteíny alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
- máte závažné problémy s dýchaním v pokoji kvôli rakovine alebo ak potrebujete liečbu kyslíkom.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Herceptin
Váš lekár bude na vašu terapiu dohliadať.
Srdcové kontroly
Liečba Herceptinom podávaným samostatne alebo s taxánmi môže ovplyvniť vaše srdce, najmä ak ste už užívali „antracyklín (taxány a antracyklíny sú dva ďalšie typy liekov používaných na liečbu rakoviny). Preto sa najskôr skontroluje funkcia vášho srdca., Počas (každé tri mesiace) a po (až dva až päť rokov) liečbe Herceptinom Ak sa u vás prejavia príznaky srdcového zlyhania (tj. srdce vám nečerpá krv správne), možno budete musieť prestať užívať Herceptin.
Predtým, ako začnete užívať Herceptin, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru, ak:
- mali srdcové zlyhanie, ochorenie koronárnych artérií, ochorenie srdcových chlopní (srdcový šelest), vysoký krvný tlak, užívali alebo v súčasnej dobe užívate akékoľvek lieky na liečbu vysokého krvného tlaku.
- ste užili alebo v súčasnej dobe užívate liek nazývaný doxorubicín alebo epirubicín (lieky používané na liečbu rakoviny). Tieto lieky (alebo akýkoľvek iný antracyklín) môžu pri užívaní Herceptinu poškodiť srdcový sval a zvýšiť riziko srdcových problémov.
- trpíte dýchavičnosťou, najmä ak v súčasnosti užívate taxán. Herceptin môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním, najmä pri prvom podaní. To môže byť vážnejšie, ak už trpíte dýchavičnosťou. Veľmi zriedkavo pacienti s vážnymi dýchacími ťažkosťami pred liečbou zomreli, keď dostali Herceptin.
- ste niekedy absolvovali inú liečbu rakoviny.
Ak dostávate liečbu Herceptinom v kombinácii s akýmikoľvek inými liekmi používanými na liečbu rakoviny, ako je paklitaxel, docetaxel, inhibítor aromatázy, kapecitabín, 5-fluóruracil alebo cisplatina, prečítajte si tiež písomnú informáciu pre používateľov týchto liekov.
Deti a dospievajúci
Herceptin sa neodporúča mladším ako 18 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Herceptinu
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.
Vymývanie Herceptinu z tela môže trvať až 7 mesiacov. Preto oznámte svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre, že ste užili Herceptin, ak do 7 mesiacov od ukončenia liečby začnete užívať akékoľvek nové lieky.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo
- Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.
- Počas liečby Herceptinom a najmenej 7 mesiacov po ukončení liečby musíte používať účinnú antikoncepciu.
- Váš lekár sa s vami porozpráva o rizikách a výhodách užívania Herceptinu počas tehotenstva.V zriedkavých prípadoch bol u tehotných žien liečených Herceptinom pozorovaný pokles (plodovej) tekutiny obklopujúcej vyvíjajúce sa dieťa v maternici. Tento stav môže byť škodlivý pre dieťa in utero a je spojený s neúplným dozrievaním pľúc, ktoré malo za následok smrť plodu.
Čas kŕmenia
Počas užívania Herceptinu a 7 mesiacov po poslednej dávke Herceptinu nedojčite, pretože Herceptin môže prechádzať na dieťa materským mliekom. Pred užitím akéhokoľvek lieku sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je známe, či Herceptin ovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak však pocítite príznaky ako zimnica alebo horúčka, nemali by ste viesť vozidlo ani obsluhovať stroje, kým tieto príznaky nezmiznú.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Herceptin: Dávkovanie
Pred začatím liečby váš lekár určí množstvo HER2 vo vašom nádore. Herceptinom budú liečení iba pacienti so zvýšenými hladinami HER2. Herceptin má podávať iba lekár alebo zdravotná sestra. Váš lekár vám predpíše dávku a schému liečby, ktoré sú pre vás to pravé. Dávka Herceptinu závisí od vašej telesnej hmotnosti.
Existujú dva rôzne typy (formulácie) Herceptinu:
- jeden sa podáva infúziou do žily (vnútrožilová infúzia)
- druhá sa podáva injekciou pod kožu (subkutánna injekcia).
Je dôležité skontrolovať etiketu výrobku, aby ste sa uistili, že ste podali správnu formuláciu predpísanú vašim lekárom .. Intravenózna formulácia Herceptin nie je určená na subkutánne podanie a má sa podávať iba intravenóznou injekciou.
Herceptin na vnútrožilové podanie sa podáva ako „vnútrožilová infúzia („ kvapkanie “) priamo do žíl. Prvá dávka vašej liečby sa podáva počas 90 minút a počas podávania vás bude sledovať zdravotnícky pracovník v prípade, že sa u vás vyvinie vedľajší účinok. Ak je prvá dávka dobre tolerovaná, ďalšie dávky sa môžu podávať počas 30 minút (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“). Počet infúzií, ktoré dostanete, bude závisieť od vašej odpovede na liečbu. Váš lekár bude prediskutuj to s ňou.
Herceptin sa podáva pacientom s včasným karcinómom prsníka, metastatickým karcinómom prsníka a metastatickým karcinómom žalúdka každé 3 týždne. Herceptin sa môže podávať aj raz týždenne na liečbu metastatického rakoviny prsníka.
Aby sa predišlo chybám v medikácii, je dôležité skontrolovať štítky injekčných liekoviek a uistiť sa, že pripravovaným a podávaným liekom je Herceptin (trastuzumab) a nie trastuzumab emtansin.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Herceptinu
Predávkovaniu Herceptinom nie sú známe žiadne účinky.
Ak prestanete používať Herceptin
Neprestaňte užívať tento liek bez toho, aby ste sa o tom najskôr porozprávali so svojim lekárom. Všetky dávky sa majú užívať v správnom čase každý týždeň alebo každé tri týždne (v závislosti od plánu dávkovania). To pomáha lieku fungovať v najlepšom prípade.
Vymývanie Herceptinu z tela môže trvať až 7 mesiacov. Váš lekár sa preto môže rozhodnúť pokračovať v sledovaní vašej srdcovej činnosti aj po ukončení liečby.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Herceptin
Tak ako všetky lieky, aj Herceptin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto vedľajších účinkov môžu byť závažné a môžu vyžadovať hospitalizáciu.
Počas infúzie Herceptinu sa môžu objaviť reakcie ako triaška, horúčka a iné príznaky podobné chrípke. Tieto účinky sú veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí). Ďalšie príznaky súvisiace s infúziou sú: nauzea, vracanie, bolesť, zvýšenie svalov napätie a chvenie, bolesť hlavy, závrat, ťažkosti s dýchaním, sipot, vysoký alebo nízky krvný tlak, poruchy srdcového rytmu (búšenie srdca, rýchly alebo nepravidelný srdcový tep), opuch tváre alebo pier, kožná vyrážka a pocit únavy. Niektoré z týchto symptómov môžu byť závažné a niektorí pacienti zomreli (pozri časť 2 „Upozornenia a opatrenia“).
Tieto účinky sa vyskytujú hlavne pri prvej intravenóznej infúzii („kvapkanie“ do žily) a počas prvých niekoľkých hodín po začiatku infúzie. Spravidla sú dočasné. Počas infúzie a najmenej šesť hodín po začiatku prvej infúzie a dve hodiny po začatí ďalších infúzií vás bude sledovať zdravotnícky pracovník. Ak spozorujete reakciu, infúzia sa spomalí alebo zastaví a môžete dostať liečba, ktorá má zabrániť nežiaducim účinkom. V infúzii možno pokračovať po zlepšení symptómov.
Príznaky sa niekedy začnú prejavovať viac ako šesť hodín po začiatku infúzie. Ak sa vám to stane, ihneď kontaktujte svojho lekára. Niekedy sa príznaky môžu zlepšiť a neskôr sa zhoršiť.
Ďalšie vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby Herceptinom, nielen v súvislosti s infúziou. Problémy so srdcom sa môžu niekedy vyskytnúť počas liečby a príležitostne aj po ukončení liečby a môžu byť závažné. Patria sem oslabenie krvi. Srdcový sval, ktorý môže viesť k zlyhaniu srdca, zápalu (opuch, začervenanie, teplo a bolesť) výstelky srdca a poruchám srdcového rytmu. To môže viesť k príznakom, ako sú:
- dýchavičnosť (aj v noci),
- kašeľ,
- zadržiavanie tekutín (opuch) v nohách alebo rukách,
- búšenie srdca (rýchly alebo nepravidelný srdcový tep).
Váš lekár bude počas liečby pravidelne monitorovať vaše srdce, ale ak spozorujete niektorý z vyššie uvedených symptómov, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.
Ak sa u vás po ukončení liečby Herceptinom vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených symptómov, mali by ste navštíviť lekára a informovať ho o svojej predchádzajúcej liečbe Herceptinom.
Veľmi časté vedľajšie účinky Herceptinu (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):
- infekcie
- hnačka
- zápcha
- popáleniny hrudníka (dyspepsia)
- slabosť
- kožná vyrážka
- bolesť v hrudi
- bolesť brucha
- bolesť kĺbov
- nízky počet červených krviniek a bielych krviniek (ktoré pomáhajú v boji proti infekciám), niekedy spojený s horúčkou
- svalová bolesť
- zápal spojiviek
- nadmerné slzenie
- krvácať z nosa
- nádcha
- strata vlasov
- chvenie
- návaly horúčavy
- závrat
- problémy s nechtami
- strata váhy
- strata chuti do jedla
- nespavosť (nespavosť)
- Zmenená chuť
- Nízky počet krvných doštičiek
- Necitlivosť alebo mravčenie prstov na rukách a nohách
- Sčervenanie, opuch alebo pľuzgiere v ústach a / alebo v hrdle
- Bolesť, opuch, začervenanie alebo znecitlivenie rúk a / alebo nôh
Časté vedľajšie účinky Herceptinu (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- alergické reakcie
- sucho v ústach a na koži
- infekcie hrdla
- suché oči
- infekcie močového mechúra a kože
- potenie
- Šindle
- únava a malátnosť
- zápal dutín
- bol znepokojený
- zápal pankreasu alebo pečene
- depresia
- poruchy obličiek
- zmeny myslenia
- zvýšený svalový tonus alebo napätie (hypertonia)
- astma
- bolesť v rukách a / alebo nohách
- pľúcne poruchy
- svrbivá vyrážka
- bolesť chrbta
- ospalosť
- bolesť krku
- modriny
- bolesť kostí
- hemoroidy
- akné
- svrbenie
- kŕče v nohách
Menej časté vedľajšie účinky Herceptinu môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí:
- hluchota
- vyrážka s pupienkami
Zriedkavé vedľajšie účinky Herceptinu: môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí:
- slabosť
- žltačka
- zápal / zjazvenie pľúc
Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené pri použití Herceptinu: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov:
- abnormality alebo zmeny zrážania krvi
- anafylaktické reakcie
- vysoké hladiny draslíka
- opuch mozgu
- opuch alebo krvácanie za očami
- opuch srdcovej membrány
- pomalý srdcový tep
- šok
- abnormálny srdcový rytmus
- respiračná tieseň
- respiračné zlyhanie
- akútna akumulácia tekutiny v pľúcach
- akútne zúženie dýchacích ciest
- abnormálne zníženie hladiny kyslíka v krvi
- opuch hrdla
- sťažené dýchanie pri ležaní
- poškodenie / zlyhanie pečene
- opuch tváre, pier a hrdla
- zlyhanie obličiek abnormálne zníženie hladín tekutín okolo dieťaťa v maternici
- zlyhanie vývoja pľúc v maternici
- abnormálny vývoj obličiek v maternici
Niektoré z vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť, môžu byť dôsledkom rakoviny prsníka. Ak dostávate Herceptin v kombinácii s chemoterapiou, niektoré z týchto vedľajších účinkov môžu byť tiež dôsledkom chemoterapie.
Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z vedľajších účinkov, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Vedľajšie účinky môžete pomôcť poskytnúť viac informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a štítku injekčnej liekovky po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Infúzne roztoky sa majú použiť bezprostredne po zriedení. Nepoužívajte Herceptin, ak spozorujete akékoľvek častice alebo zmeny farby pred podaním.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Pomôže to chrániť životné prostredie.
Zloženie a lieková forma
Čo Herceptin obsahuje
- Účinnou látkou je trastuzumab. Každá injekčná liekovka obsahuje 150 mg trastuzumabu, ktorý je potrebné rozpustiť v 7,2 ml vody na injekciu. Výsledný roztok obsahuje približne 21 mg / ml trastuzumabu.
- Ďalšie zložky sú L-histidín hydrochlorid, L-histidín, α dihydrát, a-trehalóza, polysorbát 20.
Ako vyzerá Herceptin a obsah balenia
Herceptin je prášok na infúzny koncentrát, ktorý sa dodáva v sklenenej injekčnej liekovke uzavretej gumovou zátkou, ktorá obsahuje 150 mg trastuzumabu. Prášok je biela až svetložltá lyofilizovaná peleta. Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
HERCEPTIN 150 MG PRÁŠOK PRE KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna injekčná liekovka obsahuje 150 mg trastuzumabu, humanizovanej monoklonálnej protilátky IgG1, produkovanej kultúrou cicavčích buniek (vaječníkové bunky čínskeho škrečka) v suspenzii, purifikovaná afinitnou chromatografiou a iónovou výmenou so špecifickými postupmi deaktivácie a odstránenia vírusu.
Rekonštituovaný roztok Herceptinu obsahuje 21 mg / ml trastuzumabu.
Úplný zoznam pomocných látok (pozri časť 6.1).
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Prášok na koncentrát na infúzny roztok.
Biely až svetložltý lyofilizovaný prášok.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Rakovina prsníka
Metastatický karcinóm prsníka
Herceptin je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka (MBC):
• ako monoterapia na liečbu pacientov, ktorí absolvovali najmenej dva režimy chemoterapie pre metastatické ochorenia. Doteraz podávaná chemoterapia musela obsahovať najmenej jeden antracyklín a jeden taxán, pokiaľ pacient nie je vhodný na takúto liečbu. Pacienti s pozitívnymi hormonálnymi receptormi tiež nemuseli reagovať na hormonálnu terapiu, pokiaľ nie je pacient na takúto liečbu nevhodný.
• v kombinácii s paklitaxelom na liečbu pacientov, ktorí nedostali chemoterapiu pre svoje metastatické ochorenie a u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínmi.
• v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov, ktorí nedostali chemoterapiu pre svoje metastatické ochorenie.
• v kombinácii s inhibítorom aromatázy pri liečbe postmenopauzálnych pacientok s MBC pozitívnymi na hormonálne receptory, ktoré neboli predtým liečené trastuzumabom.
Počiatočné štádium rakoviny prsníka
Herceptin je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s HER2 pozitívnym včasným karcinómom prsníka (EBC):
• po chirurgickom zákroku, chemoterapii (neoadjuvantnej alebo adjuvantnej) a rádioterapii (ak je k dispozícii) (pozri časť 5.1)
• po adjuvantnej chemoterapii doxorubicínom a cyklofosfamidom, v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom.
• v kombinácii s adjuvantnou chemoterapiou s docetaxelom a karboplatinou.
• v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou, po ktorej nasleduje adjuvantná terapia Herceptinom, pri lokálne pokročilom ochorení (vrátane zápalovej formy) alebo pri nádoroch s priemerom> 2 cm (pozri časti 4.4 a 5.1).
Herceptin by mali používať iba pacienti s metastatickým alebo počiatočným štádiom rakoviny prsníka, ktorých nádory vykazujú nadmernú expresiu HER2 alebo amplifikáciu génu HER2, ako bolo určené presným a validovaným testom (pozri časti 4.4 a 5.1).
Metastatický karcinóm žalúdka
Herceptin v kombinácii s kapecitabínom alebo 5-fluóruracilom a cisplatinou je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia HER2 pozitívnych, ktorí predtým nedostali protirakovinovú liečbu metastatického ochorenia.
Herceptin sa má podávať iba pacientom s metastatickým karcinómom žalúdka (MGC), ktorých nádory majú nadmernú expresiu HER2, definovanú ako výsledok IHC2 + a potvrdenú výsledkom SISH alebo FISH, alebo definovanú ako výsledok IHC3 +. Musia sa použiť presné a validované metódy stanovenia (pozri časti 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Meranie expresie HER2 je povinné pred začiatkom terapie (pozri časti 4.4 a 5.1). Liečbu Herceptinom by mal začať iba lekár so skúsenosťami s podávaním cytotoxickej chemoterapie (pozri časť 4.4) a mal by ho podávať iba zdravotnícky pracovník. .
Je dôležité skontrolovať označenie lieku, aby ste sa presvedčili, že pacientovi je podávaný správny prípravok (intravenózna alebo subkutánna fixná dávka) podľa predpisu. Herceptin vnútrožilový prípravok nie je určený na subkutánne podanie a má sa podávať iba intravenóznou infúziou.
V štúdii MO22982 bol skúmaný prechod z liečby intravenóznym prípravkom Herceptin na liečbu subkutánnou formou Herceptin a naopak, podávanej každé tri týždne (q3w) (pozri časť 4.8).
Aby ste sa vyhli chybám v medikácii, je dôležité skontrolovať štítky injekčných liekoviek a uistiť sa, že liek, ktorý pripravujete a podávate, je Herceptin (trastuzumab) a nie Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Dávkovanie
Metastatický karcinóm prsníka
Podávanie každé tri týždne
Odporúčaná počiatočná nasycovacia dávka je 8 mg / kg telesnej hmotnosti.Odporúčaná udržiavacia dávka v trojtýždňových intervaloch je 6 mg / kg telesnej hmotnosti, pričom sa začína tri týždne po nasycovacej dávke.
Týždenné podávanie
Odporúčaná počiatočná nasycovacia dávka Herceptinu je 4 mg / kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná týždenná udržiavacia dávka Herceptinu je 2 mg / kg telesnej hmotnosti, začínajúc jeden týždeň po nasycovacej dávke.
Podávanie v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom
V pivotných štúdiách (H0648g, M77001) bol paklitaxel alebo docetaxel podaný deň po prvej dávke Herceptinu (dávku pozri v súhrne charakteristických vlastností paclitaxelu alebo docetaxelu) a bezprostredne po ďalších dávkach Herceptinu, ak predchádzajúci Dávka Herceptinu bola dobre tolerovaná.
Podávanie v kombinácii s inhibítorom aromatázy
V kľúčovej štúdii (BO16216) boli Herceptin a anastrozol podávané odo dňa 1. Neexistovali žiadne obmedzenia týkajúce sa načasovania podávania Herceptinu a anastrozolu (dávku pozri v súhrne charakteristických vlastností anastrozolu alebo iných inhibítorov aromatázy.).
Počiatočné štádium rakoviny prsníka
Podávanie každé tri týždne a týždenne
Pri podávaní trikrát týždenne je odporúčaná počiatočná nasycovacia dávka Herceptinu 8 mg / kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná udržiavacia dávka Herceptinu v trojtýždňových intervaloch je 6 mg / kg telesnej hmotnosti, začínajúc tri týždne po nasycovacej dávke.
Pri týždennom podávaní (počiatočná nasycovacia dávka 4 mg / kg, po ktorej nasledujú 2 mg / kg jedenkrát týždenne) súbežne s paklitaxelom po chemoterapii doxorubicínom a cyklofosfamidom.
Dávky kombinovanej chemoterapie nájdete v časti 5.1.
Metastatický karcinóm žalúdka
Podávanie každé tri týždne
Odporúčaná počiatočná nasycovacia dávka je 8 mg / kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná udržiavacia dávka v trojtýždňových intervaloch je 6 mg / kg telesnej hmotnosti, pričom sa začína tri týždne po nasycovacej dávke.
Metastatický a počiatočný stupeň rakoviny prsníka a metastatický karcinóm žalúdka
Trvanie liečby
Pacienti s metastatickým karcinómom prsníka alebo metastatickým karcinómom žalúdka majú byť liečení Herceptinom až do progresie ochorenia. Pacientky s včasným karcinómom prsníka majú byť liečené Herceptinom 1 rok alebo dovtedy, kým sa neobjaví recidíva, podľa toho, čo nastane skôr. Predĺženie liečby s EBC na viac ako jeden rok sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Zníženie dávky
V klinických skúšaniach sa neuskutočnilo žiadne zníženie dávky Herceptinu. Pacienti môžu pokračovať v liečbe Herceptinom počas období reverzibilnej myelosupresie vyvolanej chemoterapiou, ale počas tohto obdobia by mali byť starostlivo sledovaní kvôli komplikáciám súvisiacim s neutropéniou. Informácie o znížení alebo oddialení dávky nájdete v súhrne charakteristických vlastností paklitaxelu, docetaxelu alebo inhibítora aromatázy.
Ak sa percento ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) zníži o ≥ 10 bodov oproti východiskovému stavu a klesne pod 50%, dávkovanie sa má prerušiť a hodnotenie LVEF sa má zopakovať približne do 3 týždňov. Ak sa LVEF nezlepšuje alebo ďalej klesá, alebo ak sa vyvinie symptomatické kongestívne srdcové zlyhanie (CHF), má sa vážne zvážiť prerušenie podávania Herceptinu, pokiaľ prínos pre jednotlivého pacienta neprevažuje nad rizikami. Všetci títo pacienti budú musieť byť vyšetrení kardiológom a časom sledovaní.
Zmeškané dávky
Ak pacient vynechal dávku Herceptinu týždeň alebo menej, zvyčajná udržiavacia dávka Herceptinu (týždenne: 2 mg / kg, každé 3 týždne: 6 mg / kg) sa má podať čo najskôr. Nečakajte na ďalší naplánovaný cyklus. Nasledujúce udržiavacie dávky Herceptinu sa majú podať o 7 alebo 21 dní neskôr v závislosti od príslušného režimu dávkovania: týždenne alebo každé tri týždne.
Ak pacient vynechal dávku Herceptinu viac ako jeden týždeň, nová nasycovacia dávka Herceptinu sa má podať približne za 90 minút (týždenné podanie: 4 mg / kg, podávanie každé 3 týždne: 8 mg / kg) hneď, ako možné. Následné udržiavacie dávky Herceptinu (týždenné podávanie: 2 mg / kg, podávanie každé 3 týždne: 6 mg / kg) sa majú podať o 7 alebo 21 dní neskôr v závislosti od príslušného režimu dávkovania: týždenne alebo každé tri týždne.
Osobitné populácie
Farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili u staršej populácie a subjektov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. V populačnej farmakokinetickej analýze vek a porucha funkcie obličiek nezmenili dostupnosť trastuzumabu.
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadna indikácia pre špecifické použitie Herceptinu v pediatrickej populácii.
Spôsob podávania
Úvodná dávka Herceptinu sa má podať ako 90 -minútová intravenózna infúzia. Nepodávať ako intravenóznu injekciu alebo intravenózny bolus. Intravenóznu infúziu Herceptinu majú podávať zdravotnícki pracovníci vyškolení na zvládanie anafylaxie a za prítomnosti núdzového vybavenia. Pacienti majú byť sledovaní najmenej šesť hodín po začiatku prvej infúzie a dve hodiny po začiatku ďalších infúzií kvôli príznakom, ako je horúčka a zimnica alebo iné príznaky súvisiace s infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8. Tieto príznaky môžu byť kontrolované zastavením infúzie alebo spomalením rýchlosti. Infúziu je možné obnoviť, akonáhle príznaky ustúpia.
Ak je počiatočná nasycovacia dávka dobre tolerovaná, nasledujúce dávky možno podať ako 30 -minútovú infúziu.
Pokyny na rekonštitúciu intravenóznej formulácie Herceptinu pred podaním, pozri časť 6.6.
04.3 Kontraindikácie
• Známa precitlivenosť na trastuzumab, na myšie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Pacienti s ťažkou dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilých malignít alebo pacienti vyžadujúci doplnkovú kyslíkovú terapiu.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologických liečiv, musí byť do lekárskeho záznamu pacienta jasne zaznamenaný (alebo deklarovaný) obchodný názov a číslo šarže podaného lieku.
Testovanie na HER2 sa musí vykonávať v špecializovanom laboratóriu, ktoré môže zaručiť adekvátnu validáciu analytických postupov (pozri časť 5.1).
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje z klinických štúdií o opakovanej liečbe pacientov, ktorí boli predtým vystavení Herceptinu na adjuvantnú liečbu.
Srdcová dysfunkcia
Všeobecné zváženie
Pacienti liečení Herceptinom majú zvýšené riziko vzniku CHF (trieda II-IV podľa New York Heart Association [NYHA]) alebo asymptomatická srdcová dysfunkcia. Tieto udalosti boli pozorované u pacientov liečených samotným Herceptinom alebo v kombinovanej terapii s paklitaxelom alebo docetaxelom, najmä po chemoterapii antracyklínmi (doxorubicín alebo epirubicín). Majú stredne závažnú až závažnú intenzitu a sú spojené so smrťou (pozri bod 4.8). Okrem toho je potrebná zvláštna opatrnosť pri liečbe pacientov so zvýšeným srdcovým rizikom, napr. hypertenzia, potvrdené ochorenie koronárnych artérií, CHF, ejekčná frakcia ľavej komory (LVEF), staroba.
Všetci kandidáti na liečbu Herceptinom, ale najmä pacienti, ktorí boli predtým vystavení liečbe antracyklínom a cyklofosfamidom (AC), by mali podstúpiť základné vyšetrenie srdcového stavu vrátane anamnézy a fyzického vyšetrenia, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu a / alebo skenovania akvizície viacerých brán (MUGA) alebo MRI. Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa vyvinie srdcová dysfunkcia. Vyhodnotenie srdcovej funkcie, vykonané spôsobom počiatočným, sa má opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po prerušení liečby až 24 mesiacov po poslednom podaní Herceptinu.
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy všetkých dostupných údajov (pozri časť 5.2) môže trastuzumab zostať v obehu až 7 mesiacov po ukončení liečby Herceptinom. U pacientov, ktorí dostávajú antracyklíny po ukončení liečby Herceptinom, môže byť zvýšené riziko srdcovej dysfunkcie. Pokiaľ je to možné, lekári by sa mali vyhýbať terapii antracyklínmi až 7 mesiacov po ukončení liečby Herceptinom.Ak sa používajú antracyklíny, pacientova srdcová funkcia by mala byť starostlivo sledovaná.
U pacientov, ktorí majú po počiatočnom skríningu kardiologické problémy, je potrebné zvážiť formálne kardiologické vyšetrenie. U všetkých pacientov (napr. Každých 12 týždňov) sa majú počas liečby monitorovať srdcové funkcie. Monitorovanie môže pomôcť pri identifikácii pacientov, u ktorých sa vyvinie srdcová dysfunkcia. Pacientom, u ktorých sa vyvinie asymptomatická srdcová dysfunkcia, môže prospieť častejšie sledovanie (napr. Každých 6-8 týždňov). V prípade pacientov, ktorí hlásia pokračujúci pokles funkcie ľavej komory, ale zostávajú asymptomatickí, má lekár zvážiť prerušenie liečby, ak nebol pozorovaný žiadny klinický prínos liečby Herceptinom.
Bezpečnosť pokračovania alebo opätovného začatia liečby Herceptinom u pacientov so srdcovou dysfunkciou sa v prospektívnych štúdiách neskúmala. Ak sa LVEF zníži o ≥ 10 bodov oproti východiskovému stavu a klesne pod 50%, dávkovanie sa má prerušiť a LVEF sa má znova vyhodnotiť približne do 3 týždňov. Ak sa LVEF prejaví ak sa nezlepší alebo ďalej neklesá, alebo sa vyvinie symptomatický CHF, je potrebné vážne zvážiť prerušenie podávania Herceptinu, pokiaľ prínos pre individuálneho pacienta neprevažuje nad rizikami. Títo pacienti by mali byť vyšetrení kardiológom a v priebehu času sledovaní.
Ak počas liečby Herceptinom dôjde k symptomatickému srdcovému zlyhaniu, má byť liečené štandardnou medikamentóznou liečbou pre CHF. Väčšina pacientov, u ktorých sa v pivotných štúdiách vyvinul CHF alebo asymptomatická srdcová dysfunkcia, sa zlepšila štandardnou liečbou inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) alebo blokátorom receptora angiotenzínu (ARB) a beta blokátorom Väčšina pacientov so srdcovými príznakmi a dôkazom klinického prínosu spojeného s liekom Herceptin liečba pokračovala v terapii bez ďalších srdcových klinických príhod.
Metastatický karcinóm prsníka
V kontexte MBC sa Herceptin nemá podávať súbežne s antracyklínmi.
Pacienti s MBC, ktorí predtým dostávali antracyklíny, sú tiež ohrození srdcovou dysfunkciou pri liečbe Herceptinom, aj keď toto riziko je nižšie ako pri súbežnom použití Herceptinu a antracyklínov.
Počiatočné štádium rakoviny prsníka
U pacientov s EBC sa má kardiologické vyšetrenie, vykonané ako na začiatku, opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po ukončení liečby, a to až 24 mesiacov po poslednom podaní Herceptinu. U pacientov liečených chemoterapiou na báze antracyklínov sa odporúča ďalšie monitorovanie, ktoré by sa malo vykonávať každoročne až 5 rokov po poslednom podaní Herceptinu alebo dlhšie, ak sa pozoruje pokračujúci pokles LVEF.
Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI), anginy pectoris vyžadujúcej lekársku liečbu, predchádzajúcim alebo súčasným CHF (trieda NYHA II-IV), kardiomyopatiou LVEF, srdcovou arytmiou vyžadujúcou liečbu, klinicky relevantnou chlopňovou chorobou srdca, zlou hypertenziou kontrolovanou (hypertenzia kontrolovaná) vhodnou štandardnou lekárskou liečbou) a hemodynamicky významný perikardiálny výpotok boli vylúčené z pivotných štúdií s adjuvantnou a neoadjuvantnou EBC liečbou Herceptinom. U týchto pacientov preto nemožno odporučiť liečbu.
Adjuvantná liečba
Herceptin sa nemá podávať súbežne s antracyklínmi v rámci adjuvantnej liečby.
Zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdcových príhod bol pozorovaný u pacientok s včasným karcinómom prsníka, keď bol Herceptin podávaný po chemoterapii na báze antracyklínov v porovnaní s podávaním s režimom docetaxel a non-antracyklínkarboplatina a bol výraznejší, keď bol Herceptin podávaný súbežne s taxánmi než keď sa podávajú postupne do taxánov. Bez ohľadu na použitý režim sa väčšina symptomatických srdcových príhod vyskytla počas prvých 18 mesiacov. V jednej z 3 pivotných štúdií, v ktorých nasleduj medián 5,5 roka (BCIRG006), bolo pozorované trvalé zvýšenie kumulatívnej rýchlosti symptomatických srdcových príhod alebo LVEF u pacientov, ktorí dostávali Herceptin súbežne s taxánom po liečbe antracyklínmi až o 2,37% v porovnaní s približne 1,1% v dvoch porovnaniach ramená (antracyklín plus cyklofosfamid, po ktorých nasledujú taxán a taxán, karboplatina a Herceptin).
Štyri veľké štúdie vykonané v adjuvantnom prostredí identifikovali srdcové rizikové faktory vrátane: vyššieho veku (> 50 rokov), nízkeho LVEF (antihypertenzíva. U pacientov liečených Herceptinom po ukončení adjuvantnej chemoterapie je riziko srdcovej dysfunkcie spojené s vyššia kumulatívna dávka antracyklínov podaná pred začatím liečby Herceptinom a index telesnej hmotnosti (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvantno-adjuvantná liečba
U pacientov s EBC, ktorí sú kandidátmi na neoadjuvantno-adjuvantnú liečbu, sa má Herceptin podávať súbežne s antracyklínmi len u pacientov, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, a len s režimami nízkych dávok antracyklínov, t.j. maximálne kumulatívne dávky doxorubicínu 180 mg / m2 alebo epirubicínu 360 mg / m2.
Ak boli pacienti súbežne liečení úplným cyklom nízkych dávok antracyklínov a Herceptinu v neoadjuvantnom prostredí, nemala by sa po operácii podávať žiadna ďalšia cytotoxická chemoterapia. V iných situáciách sa musí rozhodnúť o potrebe ďalšej cytotoxickej chemoterapie podľa individuálnych faktorov.
Doteraz sú skúsenosti so súbežným podávaním trastuzumabu s režimami nízkych dávok antracyklínov obmedzené na dve štúdie (MO16432 a BO22227).
V kľúčovej štúdii MO16432 bol Herceptin podávaný súbežne s neoadjuvantnou chemoterapiou, obsahujúcou tri cykly doxorubicínu (kumulatívna dávka 180 mg / m2).
V ramene obsahujúcom Herceptin bol výskyt symptomatickej srdcovej dysfunkcie 1,7%.
Pivotná štúdia BO22227 bola navrhnutá tak, aby demonštrovala menejcennosť liečby subkutánnou formou Herceptinu v porovnaní s intravenóznou formou Herceptinu na základe primárnych koncových ukazovateľov PK a účinnosti (Ctrough trastuzumab 8. cyklu pred dávkou a rýchlosť pCR pri definitívnom chirurgickom zákroku, (pozri časť 5.1 SmPC subkutánnej formulácie Herceptinu). V kľúčovej štúdii BO22227 bol Herceptin podávaný súbežne s neoadjuvantnou chemoterapiou obsahujúcou štyri cykly epirubicínu (kumulatívna dávka 300 mg / m2); pri mediáne sledovania 40 mesiacov bol výskyt kongestívneho srdcového zlyhania v intravenóznom ramene Herceptin 0,0%.
Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené.
Reakcie súvisiace s infúziou a precitlivenosť
Boli hlásené závažné nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou Herceptinu vrátane dyspnoe, hypotenzie, sipotu, hypertenzie, bronchospazmu, supraventrikulárnej tachyarytmie, zníženej saturácie kyslíkom, anafylaxie, respiračnej tiesne, žihľavky a angioedému (pozri časť 4.8). Na zníženie rizika takýchto udalostí je možné použiť premedikáciu. Väčšina týchto príhod sa vyskytuje počas alebo do 2,5 hodiny od začiatku prvej infúzie. Ak dôjde k reakcii na infúziu, infúziu Herceptinu sa má zastaviť alebo sa rýchlosť infúzie spomaľuje a pacienta je potrebné monitorovať, až kým nezmiznú všetky pozorované symptómy (pozri časť 4.2. Tieto príznaky je možné liečiť analgetikom / antipyretikom, ako je meperidín alebo paracetamol, alebo antihistaminikom, ako je difenhydramín. U väčšiny pacientov došlo k ústupu symptómov. Symptómov a následne dostali ďalšie infúzie Herceptinu. Závažné reakcie boli úspešne liečené podporná terapia, ako je kyslík, beta agonisty a kortikosteroidy. V zriedkavých prípadoch sú tieto reakcie spojené s klinickým priebehom, ktorý končí smrteľným koncom. Pacienti, u ktorých sa v pokoji vyskytne dýchavičnosť v dôsledku komplikácií pokročilých nádorov a komorbidít, môžu byť vo väčšom riziku vyššie, aby ste zaznamenali smrteľnú reakciu na infúziu. Títo pacienti by preto nemali byť liečení Herceptinom (pozri časť 4.3).
Tiež boli hlásené počiatočné zlepšenia, po ktorých nasledovalo klinické zhoršenie a oneskorené reakcie s rýchlym klinickým zhoršením.Úmrtia nastali v priebehu niekoľkých hodín a až jeden týždeň po infúzii. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u pacientov prejavili reakcie na infúziu a pľúcne symptómy viac ako šesť hodín po začiatku infúzie Herceptinu. Pacienti by mali byť upozornení na možnosť takéhoto s oneskoreným nástupom a treba ich poučiť, aby v prípade, že sa to stane, kontaktovali svojho lekára.
Pľúcne príhody
Po uvedení lieku Herceptin na trh boli hlásené závažné pľúcne príhody (pozri časť 4.8). Tieto príhody boli príležitostne smrteľné. Boli hlásené aj prípady intersticiálneho ochorenia pľúc vrátane pľúcnych infiltrátov, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, zápalu pľúc. zápal, pleurálny výpotok, respiračná tieseň, akútny pľúcny edém a respiračné zlyhanie. Medzi rizikové faktory súvisiace s intersticiálnym ochorením pľúc patrí predchádzajúca alebo súbežná terapia s inými protinádorovými liečebnými postupmi, ako sú taxány, gemcitabín, vinorelbín a rádioterapia, u ktorých je taká asociácia už známa Tieto udalosti sa môžu vyskytnúť v súvislosti s reakciou na infúziu alebo majú oneskorený nástup. Pacienti, u ktorých sa v pokoji vyskytne dýchavičnosť v dôsledku komplikácií pokročilých nádorov a komorbidít, môžu mať vyššie riziko vzniku týchto príhod. nti sa preto nemá liečiť Herceptinom (pozri časť 4.3). V prítomnosti zápalu pľúc je potrebná opatrnosť, najmä u pacientov súbežne liečených taxánmi.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie liekových interakcií. V klinických štúdiách neboli medzi Herceptinom a súbežne podávanými liekmi pozorované žiadne klinicky významné interakcie.
Účinok trastuzumabu na farmakokinetiku iných antineoplastík
Farmakokinetické údaje zo štúdií BO15935 a M77004 u žien s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka naznačujú, že expozícia paklitaxelu a doxorubicínu (a ich hlavným metabolitom 6-α hydroxyl-paklitaxelu, POH a doxorubicinolu, DOL) nebola prítomnosťou trastuzumabu zmenená (IV nasycovacia dávka 8 mg / kg alebo 4 m / kg, po ktorej nasleduje 6 mg / kg q3w alebo 2 mg / kg q1w IV, v uvedenom poradí).
Trastuzumab však môže zvýšiť celkovú expozíciu metabolitu doxorubicínu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinón, D7D). Bioaktivita D7D a klinický účinok zvýšenia tohto metabolitu neboli jasné.
Údaje zo štúdie JP16003, jednoramenné s Herceptinom (i.v. nasycovacia dávka 4 mg / kg a IV 2 mg / kg týždenne) a docetaxelom (60 mg / m podanie Herceptinu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky docetaxelu. JP19959 je podštúdiou štúdie BO18255 (ToGA) vykonanej u japonských pacientov mužského a ženského pohlavia s pokročilým karcinómom žalúdka na štúdium farmakokinetického profilu kapecitabínu a cisplatiny podávaných s Herceptinom alebo bez neho. Výsledky tejto podštúdie naznačujú, že expozícia bioaktívnym metabolitom (napr. 5-FU) kapecitabínu sa nezmenila pri súbežnom použití cisplatiny v monoterapii alebo cisplatiny s Herceptinom. Kapecitabín samotný však vykazoval vyššie koncentrácie a dlhší polčas v kombinácii s Herceptinom. Údaje tiež naznačujú, že farmakokinetika cisplatiny sa nezmenila pri súbežnom použití kapecitabínu alebo kapecitabínu v kombinácii s Herceptinom.
Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g / GO01305 u pacientok s metastatickým alebo lokálne pokročilým neoperovateľným HER2-pozitívnym karcinómom prsníka naznačujú, že trastuzumab nemá vplyv na farmakokinetiku karboplatiny.
Účinky antineoplastov na farmakokinetiku trastuzumabu
Porovnanie simulovaných sérových koncentrácií trastuzumabu po monoterapii Herceptinom (4 mg / kg nasycovacia dávka / 2 mg / kg q1w IV) a sérových koncentrácií pozorovaných u japonských žien s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka (štúdia JP16003) ukázalo, že súbežné podávanie docetaxelu nemalo žiadny účinok o farmakokinetike trastuzumabu.
Porovnanie farmakokinetických údajov z dvoch štúdií fázy II (BO15935 a M77004) a jednej štúdie fázy III (H0648g), v ktorých pacienti dostávali súbežnú liečbu Herceptinom a paklitaxelom, a dvoch štúdií fázy II, v ktorých bol Herceptin podávaný ako monoterapia (W016229 a MO16982), u žien s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka, naznačuje, že individuálne a priemerné minimálne koncentrácie trastuzumabu v sére sa v rámci štúdií a medzi nimi líšia, ale nie je jasné, aký je vplyv súbežného podávania paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnanie farmakokinetických údajov trastuzumabu zo štúdie M77004, v ktorej ženy s HER2-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka dostávali súbežnú liečbu Herceptinom, paklitaxelom a doxorubicínom, a farmakokinetické údaje trastuzumabu v štúdiách, kde bol Herceptin podávaný samotný (H0649g) alebo v kombinácii s antracyklínom plus cyklofosfamid alebo paklitaxel (štúdia H0648g), naznačujú, že doxorubicín a paklitaxel nemajú žiadny vplyv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g / GO01305 naznačujú, že karboplatina nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Súbežné podávanie anastrozolu zrejme neovplyvnilo farmakokinetiku trastuzumabu.
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy v plodnom veku
Ženy vo fertilnom veku treba poučiť o potrebe používať účinnú antikoncepciu počas liečby Herceptinom a 7 mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 5.2).
Tehotenstvo
Reprodukčné štúdie sa uskutočnili na opiciach cynomolgus v dávkach až do 25-násobku týždennej udržiavacej dávky pre ľudí 2 mg / kg intravenóznej formulácie Herceptinu a neodhalili žiadne dôkazy o poškodení plodnosti alebo poškodenia plodu. Počas vývojového obdobia sa nepozoroval placentárny prenos trastuzumabu. raný plod (20.-50. deň gravidity) ) a neskoro (120. až 150. deň gravidity). Nie je známe, či Herceptin môže ovplyvniť reprodukčnú schopnosť. Pretože reprodukčné štúdie na zvieratách nie vždy predpovedajú účinky na "samca, Herceptinu by sa malo v gravidite vyhnúť, pokiaľ potenciálne prínosy pre matku prevažujú nad potenciálnymi rizikami pre plod.
U gravidných žien liečených Herceptinom boli po uvedení lieku na trh hlásené poruchy obličkového vývoja a / alebo funkcie v súvislosti s oligohydramniónom, niektoré súvisiace s fatálnou fetálnou pľúcnou hypopláziou. V prípade tehotenstva by mala byť žena informovaná o možnosti poškodenia plodu. Ak je tehotná žena liečená Herceptinom alebo ak k otehotneniu dôjde počas liečby Herceptinom alebo do 7 mesiacov po poslednej dávke lieku, je žiaduce starostlivé sledovanie multidisciplinárnym tímom.
Čas kŕmenia
Štúdia na opiciach Cynomolgus počas laktácie, v dávkach 25 -krát vyšších ako je týždenná udržiavacia dávka pre ľudí 2 mg / kg intravenózna formulácia Herceptinu, ukázala, že trastuzumab sa vylučuje do mlieka. Prítomnosť trastuzumabu v sére novorodených opíc nebola spojená s akýmikoľvek nepriaznivými účinkami na rast alebo vývoj od narodenia do 1 mesiaca veku. Nie je známe, či sa trastuzumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Pretože ľudský IgG1 sa vylučuje do ľudského materského mlieka a potenciálne riziko poškodenia novorodenca nie je známe, ženy by nemali dojčiť počas liečby Herceptinom a 7 mesiacov po poslednej dávke.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o plodnosti.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Herceptin nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov, u ktorých sa vyvinú symptómy súvisiace s infúziou (pozri časť 4.4), však treba odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým symptómy neustúpia.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
K najzávažnejším a / alebo bežným nežiaducim reakciám, ktoré boli doteraz hlásené pri použití Herceptinu (intravenózny a subkutánny prípravok), patrí: srdcová dysfunkcia, reakcie na infúziu, hematotoxicita (obzvlášť neutropénia), infekcie a pľúcne nežiaduce reakcie.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tejto časti boli použité nasledujúce kategórie frekvencií: veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené pri použití intravenózneho Herceptinu samotného alebo v kombinácii s chemoterapiou v kľúčových klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.
Všetky zahrnuté výrazy sa vzťahujú na najvyššie percento pozorované v kľúčových klinických štúdiách.
Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené pri intravenóznom podávaní Herceptinu samotného alebo v kombinácii s chemoterapiou v kľúčových klinických štúdiách (N = 8386) a v období po uvedení lieku na trh
+ Označuje nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti so smrteľnými následkami.
1 Označuje nežiaduce reakcie hlásené prevažne v súvislosti s reakciami súvisiacimi s infúziou. Pre tieto nie sú k dispozícii žiadne konkrétne percentá.
* Pozorované pri kombinovanej terapii po liečbe antracyklínmi v kombinácii s taxánmi.
Opis špecifických nežiaducich reakcií
Srdcová dysfunkcia
Kongestívne srdcové zlyhanie (NYHA trieda II-IV) je častou nežiaducou reakciou spojenou s používaním Herceptinu a je spojené s fatálnym koncom (pozri časť 4.4). U pacientov liečených Herceptinom boli pozorované znaky a symptómy srdcovej dysfunkcie, ako je dyspnoe, ortopnoe, zvýšený kašeľ, pľúcny edém, cval s3, znížená ejekčná frakcia komôrok (pozri časť 4.4).
V 3 kľúčových klinických štúdiách s Herceptinom ako adjuvans podávaným v kombinácii s chemoterapiou bol výskyt srdcovej dysfunkcie stupňa 3/4 (konkrétne symptomatického kongestívneho srdcového zlyhania) podobný u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu samotnú (napr. U tých, ktorí nedostali Herceptin) a u pacientov dostávali Herceptin postupne po taxáne (0,3-0,4 %). Najvyššie percento bolo pozorované u pacientov, ktorí dostávali Herceptin súbežne s taxánom (2,0 %). Skúsenosti so súbežným podávaním Herceptinu a nízkych dávok antracyklínových režimov v neoadjuvantnom prostredí sú obmedzené (pozri časť 4.4).
Keď bol Herceptin podaný po ukončení adjuvantnej chemoterapie, srdcové zlyhanie triedy NYHA III-IV bolo pozorované u 0,6% pacientov v liečenom ramene jeden rok po mediáne sledovania 12 mesiacov. V štúdii BO16348 po mediáne sledovania 8 rokov bol výskyt závažného CHF (NYHA trieda III a IV) v jednoročnom ramene Herceptin 0,8% a miera dysfunkcie ľavej komory bola mierne symptomatická a asymptomatická bola 4,6% .
Závažná reverzibilita CHF (definovaná ako sekvencia najmenej dvoch po sebe nasledujúcich hodnôt LVEF ≥ 50% po príhode) bola pozorovaná u 71,4% pacientov liečených Herceptinom.Reverzibilita mierne symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory bola preukázaná u 79,5% pacientov. Po ukončení liečby Herceptinom sa vyskytlo približne 17% udalostí spojených so srdcovou dysfunkciou.
V pivotných štúdiách na liečbu metastatického ochorenia pomocou intravenóznej formulácie Herceptin sa incidencia srdcovej dysfunkcie pohybovala medzi 9% a 12%, keď sa liek podával v kombinácii s paklitaxelom, v porovnaní s 1% - 4% v prípade samotného paklitaxelu. V monoterapii bola miera 6% - 9%. Najvyššia miera srdcovej dysfunkcie sa vyskytla u pacientov, ktorí dostávali Herceptin súbežne s antracyklínmi / cyklofosfamidom (27%), a bola významne vyššia ako u samotných antracyklínov / cyklofosfamidu (7% - 10%). V následnej klinickej štúdii s prospektívnym monitorovaním srdcových funkcií bol výskyt symptomatického kongestívneho srdcového zlyhania 2,2% u pacientov liečených Herceptinom a docetaxelom v porovnaní s 0% u pacientov liečených docetaxelom v monoterapii. Časť pacientov (79% ), u ktorých sa v týchto klinických štúdiách vyvinula srdcová dysfunkcia, sa zlepšili po absolvovaní štandardnej lekárskej starostlivosti o kongestívne srdcové zlyhanie.
Reakcie na infúziu, reakcie alergického typu a precitlivenosť
Odhaduje sa, že približne u 40% pacientov liečených Herceptinom sa vyskytne nejaká forma reakcie na infúziu. Väčšina reakcií na infúziu je však miernej až strednej intenzity (skórovací systém NCI-CTC) a zvyčajne sa vyskytujú na začiatku liečby, tj. Počas infúzií , dva a tri, s menšou frekvenciou pri následných infúziách. Medzi tieto reakcie patrí zimnica, horúčka, dyspnoe, hypotenzia, sipot, bronchospazmus, tachykardia, znížená saturácia kyslíkom, respiračné ťažkosti, vyrážka, nauzea, vracanie a bolesť hlavy (pozri časť 4.4). Rýchlosť reakcií spojených s infúziou všetkých stupňov sa v rôznych štúdiách líšila v závislosti od indikácie, spôsobu získavania údajov a podávania trastuzumabu súbežne s chemoterapiou alebo monoterapiou.
Závažné anafylaktické reakcie vyžadujúce okamžité dodatočné intervencie sa môžu obvykle vyskytnúť počas prvej aj druhej infúzie Herceptinu (pozri časť 4.4) a sú spojené s fatálnym koncom.
V ojedinelých prípadoch boli pozorované anafylaktoidné reakcie.
Hematotoxicita
Febrilná neutropénia a leukopénia sú veľmi často pozorovanými udalosťami. Medzi bežne sa vyskytujúce nežiaduce reakcie patria: anémia, trombocytopénia a neutropénia. Frekvencia epizód hypoprotrombinémie nie je známa. Riziko neutropénie sa môže mierne zvýšiť, ak sa trastuzumab podáva s docetaxelom po liečbe antracyklínmi.
Pľúcne príhody
V súvislosti s používaním Herceptinu sa vyskytujú závažné pľúcne nežiaduce reakcie, ktoré sú spojené so smrteľnými následkami. Patria sem, ale nie sú na ne obmedzené, pľúcne infiltráty, syndróm akútnej respiračnej tiesne, zápal pľúc, zápal pľúc, pleurálny výpotok, respiračná tieseň, akútna pľúcna edém a respiračné zlyhanie (pozri časť 4.4).
Podrobnosti o opatreniach na minimalizáciu rizika, ktoré sú v súlade s európskym plánom riadenia rizík, sú uvedené v Osobitných upozorneniach a opatreniach pri používaní (časť 4.4).
Imunogenicita
Pri neoadjuvantno-adjuvantnej liečbe EBC sa u 8,1% (24/296) pacientov liečených intravenóznym Herceptinom vytvorili protilátky proti trastuzumabu (bez ohľadu na prítomnosť protilátok na začiatku). Neutralizačné protilátky proti trastuzumabu boli zistené v post-východiskových vzorkách u 2 z 24 pacientov liečených intravenóznym Herceptinom.
Klinický význam týchto protilátok nie je známy; Farmakokinetika, účinnosť (stanovená patologickou úplnou odpoveďou [pCR]) a bezpečnosť intravenózneho Herceptinu stanovená výskytom reakcií spojených s podávaním (ARR) sa však nezdá byť týmito protilátkami ohrozená.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o imunogenite pre Herceptin pri rakovine žalúdka.
Prechod z liečby vnútrožilovou formuláciou Herceptinu na liečbu subkutánnou formou Herceptinu a naopak
Štúdia MO22982 skúmala prechod z liečby vnútrožilovým prípravkom Herceptin na podkožný prípravok Herceptin s primárnym cieľom zhodnotiť preferenciu pacienta pre vnútrožilové alebo podkožné podanie trastuzumabu. Štúdia analyzovala 2 kohorty (jedna liečená subkutánnou formuláciou v injekčnej liekovke a druhá subkutánnou formuláciou pomocou dodávacieho zariadenia) s použitím 2-ramenného krížového dizajnu, pričom 488 pacientov bolo randomizovaných do dvoch rôznych liečebných sekvencií Herceptinu podávaných každý tri týždne (iv [cykly 1-4] → sc [cykly 5-8] alebo sc [cykly 1-4] → iv [cykly 5-8]). Subjekty bez predchádzajúcej liečby Herceptinom IV (20,3%) alebo predtým exponované IV Herceptin (79,7%). Pre sekvenciu IV → sc (kombinované kohorty formulácií subkutánnych liekoviek a formulácií zariadení na subkutánne podanie) boli miery súvisiace s nežiaducimi udalosťami (všetkých stupňov) popísané pred prechodom (cykly 1-4) a po prechode (cykly 5-8) ako 53,8% vs. 56,4%; pre sekvenciu sc → ev (kombinované kohorty scin injekčná liekovka a s.c. prostredníctvom dodávacieho zariadenia) boli miery nežiaducich udalostí (všetky stupne) pred prechodom a po prechode popísané ako 65,4% vs. 48,7%.
Pred prechodom (cykly 1-4) boli miery nástupu závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich účinkov stupňa 3 a prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam nízke (
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
V klinických štúdiách na ľuďoch neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. V klinických štúdiách neboli podané jednotlivé dávky Herceptinu, použité samostatne, vyššie ako 10 mg / kg. Až do tejto úrovne boli dávky dobre znášané.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC03
Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka IgG1 proti receptoru 2 ľudského epiteliálneho rastového faktora (HER2). Nadmerná expresia HER2 sa pozoruje u 20% až 30% primárnych rakovín prsníka. Štúdie o miere pozitivity HER2 pri rakovine žalúdka (GC) detegovanej imunohistochémiou (IHC) a hybridizáciou in situ fluorescenčná (FISH) alebo hybridizácia in situ chromogénne (CISH) ukázali, že existuje „široká variabilita pozitivity HER2 v rozsahu 6,8% až 34,0% pre IHC a 7,1% až 42,6% pre FISH“. Štúdie ukázali, že pacienti s rakovinou prsníka s nadmernou expresiou HER2 majú kratšie prežitie bez ochorenia ako pacienti s rakovinou bez nadmernej expresie HER2. Extracelulárna doména receptora (ECD, p105) sa môže uvoľniť do krvného obehu a merať vo vzorkách séra.
Mechanizmus akcie
Trastuzumab sa viaže „s vysokou afinitou a špecifickosťou na subdoménu IV, perimembranóznu oblasť extracelulárnej domény HER2. Väzba trastuzumabu na HER2 inhibuje ligandovo nezávislú signalizáciu HER2 a zabraňuje proteolytickému štiepeniu jeho extracelulárnej domény, mechanizmu aktivácie HER2. Trastuzumab preto preukázal oboje in vitro že u zvierat je schopná inhibovať proliferáciu ľudských nádorových buniek, ktoré nadmerne exprimujú HER2. Trastuzumab je navyše silným mediátorom bunkovo sprostredkovanej protilátkovo závislej cytotoxicity (ADCC). In vitro Ukázalo sa, že ADCC sprostredkovaný trastuzumabom je prednostne vyvíjaný na nádorové bunky s nadmernou expresiou HER2 nad nádorovými bunkami, ktoré nadmerne neexprimujú HER2.
Detekcia nadmernej expresie HER2 alebo amplifikácie génu HER2
Detekcia nadmernej expresie HER2 alebo amplifikácie génu HER2 pri rakovine prsníka
Herceptin by sa mal používať iba u pacientov s rakovinou s nadmernou expresiou HER2 alebo amplifikáciou génu HER2, ako bolo stanovené presným a validovaným testom. Nadmerná expresia HER2 sa musí detegovať imunohistochemickým (IHC) vyšetrením fixných nádorových rezov (pozri časť 4.4). Amplifikácia génu HER2 sa musí zistiť hybridizáciou in situ fluorescenciou (FISH) alebo hybridizáciou in situ chromogénne (CISH) fixovaných nádorových rezov. Pacienti, ktorí vykazujú výraznú nadmernú expresiu HER2 s indikáciou skóre IHC 3+ alebo pozitívneho výsledku FISH alebo CISH, sú kandidátmi na liečbu Herceptinom.
Aby sa zaistili presné a reprodukovateľné výsledky, testy sa musia vykonávať v špecializovaných laboratóriách, ktoré sú schopné zaručiť validáciu analytických postupov.
Odporúčaný systém na hodnotenie modelov označovania IHC je uvedený v tabuľke 2:
Tabuľka 2 Odporúčaný systém na skórovanie vzorcov značenia IHC pri rakovine prsníka
Test FISH sa vo všeobecnosti považuje za pozitívny, ak je pomer počtu kópií génu HER2 na nádorovú bunku k počtu kópií chromozómu 17 väčší alebo rovný 2 alebo ak existujú viac ako 4 kópie Gén HER2 pre nádorovú bunku, ak sa chromozóm 17 nepoužije ako referencia.
Test CISH sa vo všeobecnosti považuje za pozitívny, ak vo viac ako 50% rakovinotvorných buniek existuje viac ako 5 kópií génu HER2 na jadro.
Úplné pokyny o vykonávaní a interpretácii testov nájdete v letákoch priložených k validovaným testovacím balíkom FISH a CISH. Môžu tiež platiť oficiálne odporúčania pre testovanie HER2.
Pri akejkoľvek inej metóde, ktorú je možné použiť na vyhodnotenie expresie proteínu alebo génu HER2, by analýzy mali vykonávať iba laboratóriá, ktoré zaisťujú optimálny výkon validovaných metód. Také metódy musia byť jasné, presné a presné, aby demonštrovali nadmernú expresiu HER2, a musia byť schopné rozlíšiť strednú (úroveň 2+) od vysokej (úroveň 3+) nadmernej expresie HER2.
Detekcia nadmernej expresie HER2 alebo amplifikácie génu HER2 pri rakovine žalúdka
Na stanovenie nadmernej expresie HER2 alebo amplifikácie génu HER2 by sa mal použiť iba presný a validovaný test. IHC sa odporúča ako prvý test a v prípadoch, keď je požadované aj vyhodnotenie amplifikácie génu HER2, by sa mala použiť hybridizácia in situ strieborného iónu (SISH) alebo FISH. Odporúča sa však technológia SISH, ktorá umožňuje paralelné hodnotenie histológie a morfológie nádoru. Aby sa zaistila validácia postupov posudzovania a tvorba presných a reprodukovateľných výsledkov, test HER2 sa musí vykonať v laboratóriu s vyškoleným personálom. Úplné pokyny na vykonanie testu a interpretáciu výsledkov nájdete v informačnom liste výrobku, ktorý je súčasťou testov použitých na vyhodnotenie HER2.
V štúdii ToGA (BO18255) boli pacienti, ktorých nádory boli IHC3 + alebo FISH pozitívne, definovaní ako HER2-pozitívni, a preto boli zaradení do štúdie. Na základe výsledkov klinickej štúdie boli pozitívne účinky obmedzené na pacientov s vyššou úrovňou nadmernej expresie proteínu HER2, definovanej ako 3+ s IHC alebo 2+ s IHC a pozitívnym výsledkom FISH.
V metodologickej porovnávacej štúdii (štúdia D008548) bol pozorovaný vysoký stupeň zhody (> 95%) medzi technikami SISH a FISH na stanovenie amplifikácie génu HER2 u pacientov s rakovinou žalúdka.
Nadmerná expresia HER2 sa musí stanoviť imunohistochemickým (IHC) vyšetrením fixovaných nádorových rezov. Amplifikácia génu HER2 sa musí zistiť hybridizáciou in situpomocou SISH alebo FISH na fixovaných nádorových rezoch.
Odporúčaný systém na hodnotenie modelov označovania IHC je uvedený v tabuľke 3:
Tabuľka 3 Odporúčaný systém na hodnotenie vzorcov značenia IHC pri rakovine žalúdka
Testy SISH alebo FISH sa všeobecne považujú za pozitívne, ak je pomer počtu kópií génu HER2 na nádorovú bunku k počtu kópií chromozómu 17 väčší alebo rovný 2.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Metastatický karcinóm prsníka
Herceptin bol použitý v klinických skúšaniach samostatne u pacientov s MBC s nádormi charakterizovanými nadmernou expresiou HER2 a zlyhaním jedného alebo viacerých predchádzajúcich režimov chemoterapie pre metastatické ochorenia (samotný Herceptin).
Herceptin sa tiež používal v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom na liečbu pacientov s metastatickým ochorením predtým neliečených chemoterapiou. Pacienti predliečení adjuvantnou chemoterapiou na báze antracyklínov boli liečení paklitaxelom (175 mg / m2 podávaným ako 3-hodinová infúzia) s Herceptinom alebo bez neho. V kľúčovej štúdii s docetaxelom (100 mg / m Pacienti boli liečení Herceptinom až do progresie ochorenia.
Účinnosť Herceptinu v kombinácii s paklitaxelom u pacientov, ktorí predtým nedostávali adjuvantnú liečbu antracyklínmi, nebola študovaná. Kombinácia Herceptinu a docetaxelu však bola účinná bez ohľadu na to, či pacienti predtým absolvovali adjuvantnú liečbu alebo nie.
Metóda použitá na analýzu nadmernej expresie HER2 a stanovenie oprávnenosti pacientov zúčastniť sa pivotných klinických štúdií s monoterapiou Herceptin a Herceptin plus paklitaxel využívala imunohistochemické farbenie fixovaného materiálu z nádorov prsníka HER2. Pomocou myších monoklonálnych protilátok CB11 a 4D5. Tieto tkanivá boli fixované vo formalíne alebo Bouinov fixátor. Táto metóda testu používaná v klinických štúdiách a vykonávaná v centrálnom laboratóriu používala stupnicu od 0 do 3+. Zahrnutí boli pacienti klasifikovaní podľa farbenia 2+ alebo 3+, zatiaľ čo pacienti s farbením 0 alebo 1+ boli vylúčení. . Viac ako 70% zaradených pacientov malo 3+ „nadmernú expresiu“. Získané údaje naznačujú, že priaznivé účinky boli väčšie u pacientov s vyššími hladinami nadmernej expresie HER2 (3+).
Primárnou testovacou metódou použitou na stanovenie pozitivity HER2 v pivotnej štúdii s docetaxelom, s alebo bez Herceptinu, bola imunohistochémia. Menšina pacientov bola testovaná hybridizáciou. in situ vo fluorescencii (FISH). V tejto štúdii bolo 87% zaradených pacientov charakterizovaných ochorením IHC3 + a 95% ochorením pozitívnym na IHC3 + a / alebo FISH.
Týždenné podávanie pri metastatickom karcinóme prsníka
Výsledky účinnosti z monoterapie a kombinovaných štúdií sú zhrnuté v tabuľke 4:
Tabuľka 4 Výsledky účinnosti zo štúdií monoterapie a kombinovanej terapie
TTP = čas do progresie; "n.a." naznačuje, že to nebolo možné vyhodnotiť alebo že to ešte nebolo dosiahnuté.
1 Štúdia H0649g: subpopulácie pacientov s IHC3 +
2 Štúdia H0648g: Subpopulácie pacientov s IHC3 +
3 Štúdia M77001: Populácia plánovaná na liečbu, výsledky po 24 mesiacoch
Kombinovaná liečba Herceptinom s anastrozolom
Herceptin bol skúmaný v kombinácii s anastrozolom na liečbu prvej línie postmenopauzálnych pacientok s HER2 s pozitívnym hormonálnym receptorom nadmerne exprimujúcim MBC (napr. Estrogénový receptor (ER) a / alebo progesterónový receptor (PR)). Prežívanie bez progresie sa v skupine s Herceptinom v kombinácii s ramenom s anastrozolom zdvojnásobilo v porovnaní s ramenom so samotným anastrozolom (4,8 mesiaca oproti 2,4 mesiacu). Pokiaľ ide o ostatné parametre, zlepšenia pozorované v skupine s kombináciou boli: celková odpoveď (16,5% oproti 6,7%), klinický prínos (42,7% oproti 27,9%), čas do progresie (4, 8 mesiaca oproti 2,4 mesiaca). Medzi týmito dvoma ramenami nebol žiadny rozdiel, pokiaľ ide o čas do odpovede a trvanie odpovede. Medián celkového prežitia bol u pacientov v kombinovanej skupine predĺžený o 4,6 mesiaca. Rozdiel nebol štatisticky významný, avšak viac ako polovica pacientov zaradených do ramena so samotným anastrozolom bola po progresii ochorenia liečená režimom obsahujúcim Herceptin.
Podávanie každé tri týždne pri metastatickom karcinóme prsníka
Údaje o účinnosti z nekomparatívnych štúdií monoterapie a kombinovanej terapie sú zhrnuté v tabuľke 5 nižšie:
Tabuľka 5 Výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií vykonaných v monoterapii a v kombinovanej terapii
TTP = čas do progresie; "n.a." naznačuje, že to nebolo možné vyhodnotiť alebo že to ešte nebolo dosiahnuté.
1. Štúdia WO16229: úvodná dávka 8 mg / kg, po ktorej nasleduje 6 mg / kg každé 3 týždne
2. Štúdia MO16982: nasycovacia dávka 6 mg / kg za týždeň 3 -krát; nasleduje 6 mg / kg každé 3 týždne
3. Štúdia BO15935
4. Štúdia MO16419
Progresívne stránky
Rýchlosť progresie pečene bola významne znížená u pacientov liečených kombináciou Herceptin-paclitaxel v porovnaní so samotným paklitaxelom (21,8% oproti 45,7%; p = 0,004). Viac pacientov liečených Herceptinom a paklitaxelom vykazovalo progresiu centrálneho nervového systému v porovnaní s pacientmi liečenými paklitaxel samotný (12,6% oproti 6,5%; p = 0,377).
Počiatočné štádium rakoviny prsníka (adjuvantné prostredie)
Počiatočný stupeň rakoviny prsníka je definovaný ako invazívny, nemetastatický primárny karcinóm prsníka.
Použitie Herceptinu v kontexte adjuvantnej terapie bolo skúmané v 4 veľkých, multicentrických, randomizovaných štúdiách:
• Štúdia BO16348 bola navrhnutá na porovnanie liečby Herceptinom každé tri týždne počas jedného a dvoch rokov s pozorovaním iba u pacientov s HER2 pozitívnym EBC po chirurgickom zákroku, štandardnej chemoterapii a rádioterapii (ak je k dispozícii). Tiež sa uskutočnilo porovnanie medzi liečbou Herceptinom počas jedného roka a liečbou Herceptinom počas dvoch rokov. Pacientom, ktorí mali dostať Herceptin, bola podaná počiatočná nasycovacia dávka 8 mg / kg, po ktorých nasledovalo 6 mg / kg každé tri týždne počas jedného roka alebo dvoch rokov.
• Štúdie NSAPB B-31 a NCCTG N9831 vrátane súhrnnej analýzy boli navrhnuté na vyhodnotenie klinickej využiteľnosti kombinácie liečby Herceptinom s paklitaxelom po chemoterapii AC; okrem toho štúdia NCCTG N9831 hodnotila aj postupné pridávanie chemoterapie Herceptin verzus AC → P u pacientov s HER2 pozitívnym EBC po chirurgickom zákroku.
• Štúdia BCIRG 006 bola navrhnutá na vyhodnotenie súvislosti liečby Herceptinom s docetaxelom po AC chemoterapii alebo docetaxelom a karboplatinou u pacientov s EBC pozitívnym na EBC po chirurgickom zákroku.
Počiatočný karcinóm prsníka v štúdii HERA bol obmedzený na operovateľný, primárny, invazívny adenokarcinóm prsníka s pozitívnymi axilárnymi lymfatickými uzlinami alebo negatívnymi axilárnymi lymfatickými uzlinami, ak má nádor priemer najmenej 1 cm.
V súhrnnej analýze NSAPB B-31 a NCCTG N9831 bol EBC obmedzený na ženy s operabilným vysokorizikovým rakovinou prsníka, definované ako HER2 pozitívne a axilárne lymfatické uzliny pozitívne alebo HER2 pozitívne a axilárne lymfatické uzliny negatívne s vysokými rizikovými charakteristikami (veľkosť nádoru) > 1 cm a ER negatívny alebo veľkosť nádoru> 2 cm, bez ohľadu na hormonálny stav).
V štúdii BCIRG 006 bol HER2 pozitívny EBC obmedzený na pacientov s pozitívnym uzlom alebo s negatívnym uzlom s vysokým rizikom definovaným ako absentujúce postihnutie lymfatických uzlín (pN0) a najmenej 1 z nasledujúcich: veľkosť nádoru väčšia ako 2 cm, estrogénové receptory a progesterón negatívny, histologický a / alebo jadrový stupeň 2-3 alebo vek
Tabuľka 6 sumarizuje výsledky účinnosti zo štúdie BO16348 po mediáne sledovania 12 mesiacov *a 8 rokov **:
Tabuľka 6 Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348
* 1-ročný DFS koprimárny koncový ukazovateľ oproti pozorovaniu dosiahol predvolený štatistický limit
** Záverečná analýza (vrátane prechodu 52% pacientov z pozorovacieho ramena na Herceptin)
*** Existuje celkový nesúlad vo vzorke kvôli malému počtu pacientov randomizovaných po dátume uzávierky pre 12-mesačnú analýzu následného mediánu.
Výsledky predbežnej analýzy účinnosti prekročili vopred stanovený štatistický limit protokolu na porovnanie lieku Herceptin počas 1 roka s pozorovaním. Po mediáne sledovania 12 mesiacov bol pomer rizika (HR) pre prežitie bez ochorenia (DFS) 0,54 (95% IS 0,44-0,67), čo znamená absolútny prínos, pokiaľ ide o 2-ročnú mieru prežitia bez ochorenia, 7,6 percentuálnych bodov (85, 8% oproti 78,2%) v prospech ramena Herceptin.
Po mediáne sledovania 8 rokov bola vykonaná konečná analýza, ktorá zistila, že liečba Herceptinom počas jedného roka bola spojená s 24% znížením rizika v porovnaní so samotným pozorovaním (HR = 0,76, CI pri 95% 0,67 - 0,86) sa premieta do absolútneho prospechu z hľadiska 8-ročnej miery prežitia bez progresie 6,4 percentuálneho bodu v prospech liečby Herceptinom počas jedného roka.
V tejto konečnej analýze predĺženie liečby Herceptinom o dva roky nepreukázalo žiadny ďalší prínos oproti liečbe počas 1 roka [HR DFS v 2-ročnej vs. 1-ročnej populácii s úmyslom liečiť (ITT) = 0,99 (95% IS: 0,87 - 1,13), p -hodnota = 0,90 a HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -hodnota = 0,78] Miera asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory bola v liečebnom ramene zvýšená na 2 roky (8,1% oproti 4,6% v liečebné rameno počas 1 roka). Viac pacientov malo najmenej jeden nežiaduci účinok 3. alebo 4. stupňa v ramene s 2-ročnou liečbou (20,4%) v porovnaní s ramenom s 1-ročným liečením (16,3%).
V štúdiách NSAPB B-31 a NCCTG N9831 bol Herceptin podávaný v kombinácii s paklitaxelom po chemoterapii AC.
Doxorubicín a cyklofosfamid sa podávali súbežne nasledovne:
• intravenózny push doxorubicín, 60 mg / m2, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch.
• intravenózny cyklofosfamid, 600 mg / m2 počas 30 minút, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
Paclitaxel v kombinácii s Herceptinom bol podávaný nasledovne:
• intravenózny paklitaxel - 80 mg / m2 ako kontinuálna intravenózna infúzia, podávaná raz týždenne počas 12 týždňov,
alebo
• intravenózny paklitaxel - 175 mg / m2 ako kontinuálna intravenózna infúzia, podávaná raz za 3 týždne v 4 cykloch (1. deň každého cyklu).
Výsledky účinnosti zo súhrnnej analýzy NSAPB B-31 a NCCTG 9831 v čase konečnej analýzy DFS * sú zhrnuté v tabuľke 7. Medián trvania následného sledovania bol 1,8 roka u pacientov v AC ramene → P a 2,0 rokov u pacientov v ramene AC → PH.
Tabuľka 7 Súhrn výsledkov účinnosti zo súhrnnej analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase konečnej analýzy DFS *
A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* Pri mediáne trvania následného sledovania 1,8 roka u pacientov v ramene AC → P a 2,0 roka u pacientov v ramene AC → PH.
** Hodnota p pre OS neprekročila vopred určený štatistický limit na porovnanie AC → PH verzus AC → P.
V porovnaní s "koncový bod primárne, DFS, pridanie Herceptinu k paklitaxelovej chemoterapii viedlo k 52% zníženiu rizika recidívy choroby. Pomer rizika sa premieta do absolútneho prospechu, pokiaľ ide o mieru prežitia bez ochorenia po 3 rokoch, 11,8% (87,2% oproti 75,4 %) v prospech ramena AC → PH (Herceptin).
V čase aktualizácie bezpečnosti, po mediáne sledovania 3,5-3,8 roka, „analýza DFS opätovne potvrdila rozsah prospechu uvedeného v konečnej analýze DFS. kríženie Herceptinu v kontrolnom ramene, pridanie Herceptinu k paklitaxelovej chemoterapii viedlo k 52% zníženiu rizika recidívy choroby. Pridanie Herceptinu k paklitaxelovej chemoterapii tiež viedlo k 37% zníženiu recidívy ochorenia. riziko smrti.
Konečná vopred naplánovaná analýza OS z kombinovanej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG 9831 bola vykonaná v čase 707 úmrtí (medián sledovania 8,3 roka v skupine AC → PH). V porovnaní s liečbou pozorovanou pri liečbe AC → P viedla liečba AC → PH k štatisticky významnému zlepšeniu OS (stratifikovaná HR = 0,64; 95% IS [0,55-0,74]; log-rank hodnoty p
Konečné výsledky OS zo súhrnnej analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 sú zhrnuté v tabuľke 8 nižšie.
Tabuľka 8 Záverečná analýza celkového prežitia z kombinovanej analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831
A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
DFS analýza bola tiež vykonaná v konečnej analýze OS, ktorá vyplynula z kombinovanej analýzy NSABP B -31 a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikovaná HR = 0,61; 95% CI [0,54 - 0,69]) vykazovali Prínos DFS podobný tomu, ktorý sa pozoroval v definitívnej primárnej analýze DFS, napriek 24,8% pacientov v ramene AC → P v ramene s liečbou Herceptinom. Miera prežitia bez ochorenia 77,2% (95% IS: 75,4% - 79,1% ) v ramene AC → PH sa odhadovalo na 8 rokov s absolútnym prínosom 11,8% v porovnaní s ramenom AC → P.
V štúdii BCIRG 006 Herceptin bol podávaný v kombinácii s docetaxelom, po chemoterapii AC (AC → DH) alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou (DCarbH).
Docetaxel sa podával nasledovne:
• intravenózny docetaxel - 100 mg / m2 ako 1 hodinová intravenózna infúzia podávaná každé 3 týždne počas 4 cyklov (2. deň prvého cyklu docetaxelu, potom 1. deň každého nasledujúceho cyklu)
alebo
• intravenózny docetaxel - 75 mg / m
nasledovaný:
• karboplatina - pri cieľovej AUC = 6 mg / ml / min podávaná ako intravenózna infúzia trvajúca 30-60 minút opakovaná každé 3 týždne počas celkovo šiestich cyklov
Herceptin sa podával raz týždenne v kombinácii s chemoterapiou a potom každé 3 týždne, celkovo 52 týždňov.
Výsledky účinnosti z BCIRG 006 sú zhrnuté v tabuľkách 9 a 10. Medián trvania sledovania bol 2,9 roka v ramene AC → D a 3,0 roka v každom ramene AC → DH a DCarbH.
Tabuľka 9 Súhrn analýz účinnosti zo štúdie BCIRG 006 AC → D proti AC → DH
AC → D = doxorubicín v kombinácii s cyklofosfamidom, za ktorým nasleduje docetaxel; AC → DH = doxorubicín v kombinácii s cyklofosfamidom, za ktorým nasleduje docetaxel v kombinácii s trastuzumabom; CI = interval spoľahlivosti.
Tabuľka 10 Súhrn analýz účinnosti zo štúdie BCIRG 006 AC → D proti DCarbH
AC → D = doxorubicín v kombinácii s cyklofosfamidom, za ktorým nasleduje docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab; CI = interval spoľahlivosti
V štúdii BCIRG 006 týkajúcej sa „koncový bod primárny, DFS, pomer rizika sa premieta do absolútneho prospechu, pokiaľ ide o 3-ročné prežívanie bez ochorenia, 5,8 percentuálnych bodov (86,7% oproti 80,9%) v prospech ramena AC → DH (Herceptin) a 4,6 percentuálnych bodov (85,5% oproti 80,9%) v prospech ramena DCarbH (Herceptin) pred AC → D.
V štúdii BCIRG 006 malo 213/1075 pacientov v ramene DCarbH (TCH), 221/1074 pacientov v ramene AC DH (AC TH) a 217/1073 v ramene AC → D (AC T) výkonnostný stav podľa Karnofského ≤ 90 (80 alebo 90). V tejto podskupine pacientov nebol pozorovaný žiadny prospech z prežívania bez ochorenia (DFS) (pomer rizika = 1,16; 95% IS [0,73, 1,83] v skupine DCarbH (TCH) oproti skupine AC. D (AC T); pomer rizika 0,97; 95% CI [0,60, 1,55] pre rameno AC DH (AC TH) oproti ramenu AC D).
Okrem toho bola vykonaná analýza post-hoc prieskumné údaje zo spoločnej analýzy (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinickej štúdie BCIRG006, kombinujúcej DFS a symptomatické srdcové príhody, zhrnuté v tabuľke 11:
Tabuľka 11 Analýza post-hoc skúmanie výsledkov zo spoločnej analýzy (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinickej štúdie BCIRG006, kombinujúcej DFS a symptomatické srdcové príhody
A: doxurobicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Sacharidy: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spoľahlivosti
* V čase konečnej analýzy DFS bol medián trvania sledovania 1,8 roka v ramene AC → P a 2,0 roka v ramene AC → PH.
Počiatočné štádium rakoviny prsníka (neoadjuvantno-adjuvantný kontext)
K dnešnému dňu nie sú k dispozícii žiadne výsledky porovnávajúce účinnosť Herceptinu podávaného s chemoterapiou v adjuvantnom prostredí s neoadjuvantným / adjuvantným nastavením.
V kontexte neoadjuvantno-adjuvantnej liečby bola štúdia MO16432, multicentrická, randomizovaná klinická štúdia, navrhnutá tak, aby vyhodnotila klinickú účinnosť súbežného podávania Herceptinu s neoadjuvantnou chemoterapiou obsahujúcou antracyklín aj taxán, po ktorej nasledoval Herceptin ako adjuvans. celkovo na 1 rok liečby.Do štúdie boli zaradení pacienti s novodiagnostikovaným lokálne pokročilým (štádium III) alebo zápalovým EBC. Pacienti s nádormi HER2 + boli randomizovaní na neoadjuvantnú chemoterapiu súbežne s neoadjuvantno-adjuvantným Herceptinom alebo neoadjuvantnou chemoterapiou samotnou.
V štúdii MO16432 bol Herceptin (nasycovacia dávka 8 mg / kg, po ktorej nasledovalo udržiavacie 6 mg / kg každé 3 týždne) podávaný súbežne s 10 cyklami neoadjuvantnej chemoterapie nasledovne:
• doxorubicín 60 mg / m2 a paklitaxel 150 mg / m2, podávaný každé 3 týždne v 3 cykloch,
nasledovaný
• Paclitaxel 175 mg / m2 podávaný každé 3 týždne počas 4 cyklov,
nasledovaný
• CMF v 1. a 8. deň každé 4 týždne počas 3 cyklov,
nasleduje po operácii
• ďalšie kurzy adjuvantného lieku Herceptin (po ukončení 1 roka terapie).
Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432 sú zhrnuté v tabuľke 12. Medián trvania následného sledovania v ramene Herceptin bol 3,8 roka.
Tabuľka 12 Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432
* definovaná ako absencia invazívneho karcinómu v prsných a axilárnych lymfatických uzlinách
Bol odhadnutý absolútny prínos 13 percentuálnych bodov v prospech ramena Herceptin z hľadiska 3-ročnej miery prežitia bez udalostí (65% oproti 52%).
Metastatický karcinóm žalúdka
Herceptin bol skúmaný v randomizovanej, otvorenej, III. Fáze štúdie ToGA (BO18255) v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii samotnej.
Chemoterapia sa podávala nasledovne:
• kapecitabín - 1 000 mg / m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní každé 3 týždne v 6 cykloch (večer 1. deň až ráno 15. dňa každého cyklu)
alebo
• Intravenózny 5 -fluóruracil - 800 mg / m2 / deň ako kontinuálna intravenózna infúzia počas 5 dní, podávaná každé 3 týždne v 6 cykloch (1. až 5. deň každého cyklu)
Každý z týchto dvoch liekov bol podaný s:
• cisplatina - 80 mg / m2 každé 3 týždne počas 6 cyklov, podávaných 1. deň každého cyklu.
Výsledky účinnosti zo štúdie BO18225 sú zhrnuté v tabuľke 13:
Tabuľka 13 Výsledky účinnosti zo štúdie BO18225
FP + H: fluórpyrimidín / cisplatina + Herceptin
FP: fluórpyrimidín / cisplatina
pomer šancí
Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí neboli predtým liečení na lokálne pokročilý alebo relapsujúci a / alebo metastatický neoperovateľný HER2 pozitívny adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia, ktorí neboli kandidátmi na kuratívnu liečbu. L "koncový bod primárne bolo celkové prežitie, definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu úmrtia z akejkoľvek príčiny. V čase analýzy zomrelo 349 randomizovaných pacientov: 182 pacientov (62,8%) v kontrolnom ramene a 167 pacientov (56,8%) v liečebnom ramene súvisiacich so základným nádorom.
Post-hoc analýza podskupiny naznačuje, že pozitívne účinky liečby sú obmedzené na nádory s vyššími hladinami proteínu HER2 (IHC 2 + / FISH + alebo IHC 3+). Medián celkového prežitia v podskupine s vysokými hladinami nadmernej expresie HER2 bol 11,8 mesiaca oproti 16 mesiacov, HR 0,65 (95% IS 0,51-0,83) a prežívanie bez progresie bolo 5,5 mesiaca oproti 7,6 mesiaca, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) v ramene FP oproti ramenu FP + H. HR pre celkové prežitie bolo 0,75 (95% CI 0,51-1,11) v skupine IHC2 + / FISH + a 0,58 (95% CI 0,41-0,81) v skupine IHC3 + / FISH +.
V exploratívnej podskupinovej analýze vykonanej v štúdii ToGA (BO18255) nebol žiadny zjavný celkový prínos prežitia z pridania Herceptinu u pacientov s východiskovým stavom ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0, 51-1,79)], nemerateľný [ HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] a lokálne pokročilé [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)] choroba.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky zrušila povinnosť predložiť výsledky štúdií s Herceptinom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s rakovinou žalúdka a prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika trastuzumabu bola hodnotená analýzou populačného farmakokinetického modelu s použitím súhrnných údajov od 1 582 subjektov s HER2-pozitívnym MBC, EBC alebo pokročilým karcinómom žalúdka (AGC) alebo iným karcinómom. A zdravých dobrovoľníkov v 18 štúdiách fázy I, II a III v ktorom bol Herceptin podávaný IV. Na opis profilu koncentrácie / času bol použitý dvojkompartmentový model s paralelnou lineárnou a nelineárnou elimináciou z centrálneho kompartmentu. V dôsledku nelineárnej eliminácie sa celkový klírens zvyšoval s klesajúcou koncentráciou. Preto nie je možné odvodiť konštantnú hodnotu polčasu trastuzumabu. t1 / 2 klesá s klesajúcimi koncentráciami v rozmedzí dávok (pozri tabuľku 16). Pacienti s MBC a EBC mali podobné hodnoty farmakokinetických parametrov [napr. klírens (CL), objem kupé na centrálnu (Vc) a expozíciu v rovnovážnom stave predpovedanú populáciou (Cmin, Cmax a AUC)]. Lineárny klírens bol 0,136 l / deň pre MBC, 0,112 l / deň pre EBC a 0,176 l / deň pre AGC. Hodnoty parametrov nelineárnej eliminácie boli 8,81 mg / deň pre maximálnu rýchlosť eliminácie (Vmax) a 8,92 mcg / ml. pre Michaelis-Mentenovu konštantu (Km) pre pacientov s MBC, EBC a AGC. Objem centrálneho kompartmentu bol 2,62 l pre pacientov s MBC a EBC a 3,63 l pre pacientov s AGC. Okrem primárnej nádorovej formy je konečný populačný farmakokinetický model identifikoval telesnú hmotnosť, sérovú aspartátaminotransferázu a albumín ako štatisticky premenlivé významné účinky ovplyvňujúce expozíciu trastuzumabu. Rozsah účinku týchto kovariantov na expozíciu trastuzumabu však naznačoval nepravdepodobný klinicky významný vplyv na koncentrácie trastuzumabu.
Hodnoty expozície predpovedané z populačnej farmakokinetiky (medián s 5. - 95. percentilom) a hodnoty farmakokinetických parametrov pri klinicky relevantných koncentráciách (Cmax a Cmin) pre pacientov s MBC, EBC a AGC liečených schválenými dávkovacími režimami q1w (týždenné dávkovanie) a q3w (dávkovanie každé tri týždne) sú uvedené v tabuľke 14 (cyklus 1), tabuľke 15 (rovnovážny stav) a tabuľke 16 (farmakokinetické parametre).
Tabuľka 14 Farmakokinetické hodnoty predpokladanej expozície populácie v cykle 1 (medián 5 - 95. percentil) pre režimy Herceptin IV u pacientov s MBC, EBC a AGC
Tabuľka 15 Populačné predpokladané hodnoty farmakokinetickej expozície v rovnovážnom stave (5. - 95. percentil) pre režimy Herceptin IV u pacientov s MBC, EBC a AGC
* Cmin, ss - Cmin v ustálenom stave
** Cmax, ss = Cmax v ustálenom stave
*** čas v 90% ustáleného stavu
Tabuľka 16 Populácie predpovedané hodnoty farmakokinetických parametrov v rovnovážnom stave pre IV režimy Herceptinu u pacientov s MBC, EBC a AGC
Vymývanie trastuzumabu
Obdobie vyplachovania trastuzumabu sa hodnotilo po intravenóznom podaní q1w alebo q3w pomocou populačného farmakokinetického modelu. Výsledky týchto simulácií naznačujú, že najmenej 95% pacientov dosiahne koncentrácie
Cirkulujúci rozpustný antigén
Prieskumné analýzy kovariantov s informáciami iba pre jednu podskupinu pacientov naznačujú, že subjekty s vyššími hladinami rozpustného antigénu HER2-ECD (SHED) mali rýchlejší (nižší km) nelineárny klírens (p SGOT / AST; vplyv rozpustného antigénu na klírens možno pripísať Úrovne SGOT / AST.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o hladine cirkulujúcej extracelulárnej domény receptora HER2 (rozpustný antigén) v sére pacientov s rakovinou žalúdka.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách trvajúcich až 6 mesiacov neboli žiadne dôkazy o toxicite súvisiacej s jednorazovou alebo opakovanou dávkou, ani o reprodukčnej toxicite v štúdiách teratológie, ženskej plodnosti alebo toxicity v poslednom období gravidity / placentárnej pasáže. Herceptin nie je genotoxický. štúdia trehalózy, jednej z hlavných pomocných látok formulácie, neodhalila žiadnu toxicitu.
Neboli vykonané dlhodobé štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu Herceptinu ani na stanovenie jeho účinkov na mužskú plodnosť.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
L-histidín hydrochlorid
L-histidín
dihydrát a-trehalózy
polysorbát 20
06.2 Nekompatibilita
Tento liek sa nesmie miešať ani riediť s inými liekmi, ako sú uvedené v časti 6.6.
Neriediť roztokmi glukózy, pretože spôsobujú agregáciu proteínu.
06.3 Obdobie platnosti
4 roky
Po rekonštitúcii vodou na injekciu zostáva rekonštituovaný roztok fyzikálne a chemicky stabilný 48 hodín pri 2 ° C až 8 ° C. Zvyšky rekonštituovaného roztoku sa musia zlikvidovať.
Infúzne roztoky Herceptinu v polyvinylchloridových, polyetylénových alebo polypropylénových vreciach obsahujúcich 9 mg / ml (0,9%) injekčný roztok chloridu sodného zostávajú fyzikálne a chemicky stabilné 24 hodín pri teplotách nepresahujúcich 30 ° C.
Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný roztok a infúzny roztok Herceptinu majú použiť okamžite. Liek sa nesmie uchovávať po rekonštitúcii a zriedení, pokiaľ sa tak nestalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Ak sa liek nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania počas používania je zodpovedný používateľ.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C)
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení, pozri časti 6.3 a 6.6.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Injekčná liekovka Herceptin:
Jedna 15 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I so zataveným butylovým kaučukom laminovaným fluórovou fóliou obsahuje 150 mg trastuzumabu.
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Dodržiavajte vhodné aseptické techniky. Každá injekčná liekovka Herceptinu sa rozpustí v 7,2 ml sterilnej vody na injekciu (nie je súčasťou dodávky). Na rekonštitúciu sa vyhnite použitiu iných rozpúšťadiel. To poskytne 7,4 ml jednorazového roztoku obsahujúceho približne 21 mg / ml trastuzumabu s pH približne 6,0. Objemový prebytok 4% zaručuje aspiráciu z injekčnej liekovky s naprogramovaným dávka 150 mg.
Počas postupu rekonštitúcie je potrebné s Herceptinom zaobchádzať opatrne. Nadmerné penenie spôsobené počas rekonštitúcie alebo trepania rekonštituovaného roztoku môže spôsobiť problémy s množstvom Herceptinu, ktoré je možné vytiahnuť z injekčnej liekovky.
Rekonštituovaný roztok nesmie byť zmrazený.
Pokyny na rekonštitúciu:
1) Sterilnou injekčnou striekačkou pomaly vstreknite 7,2 ml vody na injekciu do injekčnej liekovky obsahujúcej lyofilizovaný Herceptin a smerujte prúd smerom k lyofilizovanej látke.
2) Pomaly otáčajte injekčnou liekovkou, aby sa uľahčila rekonštitúcia. NEPOTREBUJTE!
Mierne penenie počas rekonštitúcie nie je neobvyklé. Nechajte injekčnú liekovku stáť vo zvislej polohe približne 5 minút. Po rekonštitúcii Herceptin predpokladá vzhľad číreho, bezfarebného až svetložltého roztoku bez viditeľných častíc.
Stanovte požadovaný objem roztoku:
• na základe nasycovacej dávky 4 mg trastuzumabu / kg telesnej hmotnosti alebo následnej týždennej dávky 2 mg trastuzumabu / kg telesnej hmotnosti:
• na základe nasycovacej dávky 8 mg trastuzumabu / kg telesnej hmotnosti alebo následnej dávky 6 mg trastuzumabu / kg telesnej hmotnosti každé 3 týždne:
Odoberte požadované množstvo roztoku z injekčnej liekovky a pridajte ho do infúzneho vaku obsahujúceho 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Nepoužívajte roztoky obsahujúce glukózu (pozri časť 6.2). Vrecko treba opatrne prevrátiť, aby sa roztok premiešal, aby sa zabránilo peneniu. Keď je infúzia pripravená, má sa podať okamžite. Ak sa zriedi aseptickými metódami, môže sa uchovávať 24 hodín (uchovávať pri teplote do 30 ° C).
Roztoky na parenterálne podanie sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc alebo zmenu farby.
Herceptin je len na jednorazové použitie, pretože výrobok neobsahuje žiadne konzervačné látky. Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi Herceptinom a polyvinylchloridovými, polyetylénovými alebo polypropylénovými vreckami.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Sokolia cesta
Shire Park
Záhradné mesto Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/00/145/001
034949014
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28. augusta 2000
Dátum posledného obnovenia: 28. augusta 2010
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
September 2015
